Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в мире за последнее десятилетие свидетельствует о том, что имевшие ранее место прогнозы о ликвидации туберкулеза как распространенного заболевания не оправдались Темпы снижения заболеваемости туберкулезом в последние годы резко замедлились, и в настоящее время во всем мире отмечается тенденция к повышению заболеваемости туберкулезом и смертности от него (Хоменко А.Г и соавт, 1999, Берестова А В., 1999; Вартанян Ф.Е и соавт., 2002; Ерохин В В. и соавт, 2005, Jensen Р A et al, 2005; Faustmi A. et al, 2006)
Проблема лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза, особенно множественной лекарственной устойчивости, приобрела в последнее время глобальное значение (Стрелис А.Н. и соавт,, 1999, Ерохин В В и соавт 2006, Зюзя Ю Р. и соавт, 2007; Iseman MD , 1998, Domingo G., 2000, Bonnet M. et al, 2005) Мультирезистентный туберкулез - один из самых важных показателей неэффективной борьбы с туберкулезом и основная причина его пандемии (Фармер П Е и соавт, 1999; Литвинов В.И и соавт, 2000, Madaras Т А., 2000; Ormerod L Р, 2005, Infuso A et al, 2005) Выше изложенное объясняет возросший интерес к изучению особенностей возбудителя, патогенеза, клинических проявлений и лечения лекарственно устойчивого туберкулеза
Изучению эндокринных механизмов в патогенезе различных заболеваний уделяется большое внимание вследствие универсальной физиологической роли гормонов в организме, и появлением в последние годы ряда новых данных об участии эндокринной системы в регуляции иммунитета (Зайратьянц О.В , 1990; Хмельницкий О К с соавт, 1991; Акмаев И.Г, 1996; Земсков AM и соавт, 1998, Цибель Б Н и соавт., 1998; Пальцев М.А и соавт., 2003; Crabtree J Е., 1994, Baus Е et al., 1996, Shaji A V et al., 1998, Rey A D et al, 2007)
Известно, что иммунная и эндокринная система образуют единый механизм поддержания гомеостаза, а иммунодефицитные состояния и аутоиммунные заболевания сопровождаются патологией эндокринных желез, особенно шито-видной железы, коры надпочечников и гонад (Хетагурова З Ф, 1983, Корнева Е.А. и соавт., 1988; Хмельницкий О.К и соавт., 1991, Grossman А, 1998; Rook G.A. et al, 1998; Howard A.D. et al., 1999).
Наличие при туберкулезе выраженных нарушений иммунного статуса (Кноринг Б Е, 1995; Мишин В.Ю, 1998, Кирбик Б С и соавт., 2003; Уразова О И и соавт, 2007, Andrare-Arzabe R et al., 1991, Abel В et al., 2002, Delogu G. et al, 2006), являющегося объектом гормональной регуляции (Балыбин Е.С, 1995; Балаболкин М И, 1998; Егорова И.Л, 2000, Madden К S- et al, 1995; Palermo-Neto J et al, 2001, Kelestimur F., 2004, Rey A D et al., 2007) свидетельствует о вероятной роли эндокринных механизмов в происхождении указанных нарушений Специфические рецепторы к гормонам имеются во всех иммунокомпетент-ных клетках, что обусловливает возможность влияния любой составляющей сдвигов в эндокринном гомеостазе на функциональную активность иммунной системы
Исследованию эндокринной системы при туберкулезе посвящено множество клинических работ (Уварова О А., 1963, Гурьева И Г, 1974, Смурова Т Ф, 1974; Егорова И Л, 2000; Matsuda М et al., 1982, Onishi К, 1983, Kumar A et al, 1997, Brown D H et al., 1998) Однако вопрос о ее роли и значении при развитии и течении специфического инфекционного заболевании не может считаться окончательно решенным В то же время, если учесть, что гормональный дисбаланс инициирует нарушения иммунологического гомеостаза различной степени выраженности и значимости, становится очевидным его влияние на особенности клиники и исход туберкулезного процесса (Априкян В С и соавт., 1998, Земсков Ф М и соавт., 1998, Weber К Т, 1994, Baker R W et al, 2000, Kelestimur F, 2004, ReyAD.etal,2007).
Множественная лекарственная резистентность МВТ является одним из ведущих негативных факторов, определяющих низкую эффективность лечения остропрогрессирующих форм Поэтому с особой остротой встает вопрос о применении иммунокорректоров широкого спектра действия в комплексном лечении больных лекарственно резистентным туберкулезом. Одним из таких имму-номодуляторов является лейкинферон (ЛФ) для инъекций ЛФ широко используется при различных аллергических, инфекционных и онкологических заболеваниях На фоне гемокоррекции ЛФ оказывает стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунитет с преимущественной активацией Т-хелперов первого типа При этом хорошо компенсируются нейтро-, лимфо- и тромбоцитопения (Кузнецов В П. и соавт, 1996, Шаркова Тй, 1997) Одновременно восстанавливается индуцированная продукция интерферонов, которая при туберкулезе легких существенно снижена (Тяк Е П, 1990). Включение ЛФ в схему этио-трошюго лечения ускоряло процессы заживления туберкулезных очагов, корригировало пролиферацию и активность иммунокомпетентных клеток (Шаркова Т И и соавт, 1987, Кузнецов В.П. и соавт., 2000; Ерохин В В. и соавт, 2004) Вместе с тем не изучалось влияние этого иммуномодулятора на морфофункцио-нальное состояние эндокринных желез и иммунокомпетентных органов при включении его в комплексную терапию лекарственно резистентного туберкулеза Это не позволяет в полной мере оценить возможность и разработать показания к применению ЛФ у больных, выделяющих лекарственно устойчивые МВТ
Изменение течения туберкулезного процесса в современных условиях характеризуется значительным утяжелением структуры заболевания (рост частоты диссеминированной, фиброзно-кавернозной форм, учащение случаев казеозной пневмонии у впервые выявленных больных), тенденцией к выраженному фибро-зообразованию как в зоне туберкулезного воспаления, так и в окружающей ткани, увеличением числа больных, выделяющих МВТ, резистентные к противотуберкулезным препаратам (Чуканов В.И. и соавт., 2004; Ерохин В.В и соавт, 2004; Блюм Н М и соавт, 2005; Theegarten D. et al, 2006)
Учитывая увеличение количества лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя туберкулеза, рост за последние годы частоты тяжелых деструктивных форм заболевания, относительно низкую эффективность лечения, представляется важным провести системное исследование морфофункционального состояния эндокринных и иммунных органов на аутопсийном и экспериментальном материале с учетом лекарственной устойчивости МВТ
Цель исследования: провести системное структурно-функциональное исследование эндокринных желез и органов иммуногенеза при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий на аутопсийном и экспериментальном материале
Задачи исследования:
Провести анализ смертности от туберкулеза с патоморфологической характеристикой прогрессирующего деструктивного туберкулеза легких с учетом лекарственной устойчивости микобактерий
Выявить на аутопсийном материале структурные изменения, развивающиеся в эндокринных железах и иммунокомпетентных органах, с учетом лекарственной устойчивости возбудителя
Изучить гистологические, цитологические, микробиологические особенности течения экспериментального туберкулеза у крыс самцов, зараженных чувствительным к противотуберкулезным препаратам штаммом H37R.V и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.
Выявить структурные изменения в эндокринных и иммунокомпетентных органах экспериментальных животных, зараженных чувствительным к противотуберкулезным препаратам штаммом H37Rv и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью
На аутопсийном материале провести комплексное исследование морфологических изменений в иммунных и эндокринных органах при туберкулезе, вызванном лекарственно-резистентными микобактериями, с проведением корреляционного анализа
Изучить влияние иммуномодулятора - лейкинферона в сочетании с противотуберкулезными препаратами на течение экспериментального туберкулеза, морфофункциональное состояние эндокринных и иммунокомпетентных органов экспериментальных животных, зараженных лекарственно-устойчивыми микобактериями.
Научная новизна:
1 Впервые на аутопсийном материале дана сравнительная патоморфоло-
гическая характеристика прогрессирующего деструктивного туберкулеза легких
с учетом лекарственной устойчивости микобактерий
Впервые на аутопсийном и экспериментальном материале дано морфологическое подтверждение концепции роли иммунно-эндокринных нарушений в патогенезе лекарственно-резистентного туберкулеза
Впервые применен системный морфологический подход к количественной оценке структурных изменений в эндокринных и иммунокомпетентных органах у больных, умерших от туберкулеза легких, выделявших лекарственно-устойчивые микобактерий
Впервые выявлены корреляционные связи между морфометрическими показателями эндокринных желез и органов иммуногенеза у больных, умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза, выделявших лекарственно чувствительные и резистентные к противотуберкулезным препаратам микобактерий.
Впервые проведено сравнительное морфологическое исследование экспериментального туберкулеза у крыс самцов, зараженных лабораторным виру-
лентным штаммом H37Rv и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.
6 В эксперименте на модели туберкулеза легких у крыс-самцов, зараженных клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью, впервые дана патоморфологическая оценка изменений в эндокринных и иммунных органах при лечении иммуномодулятором - лейкинферо-ном в сочетании с противотуберкулезными препаратами
Научно-практическая значимость работы:
Полученные морфологические данные расширяют существующие представления об иммунно-эндокринных нарушениях при специфическом воспалении и их значении в течение туберкулезного процесса, вызванного микобакте-риями с множественной лекарственной устойчивостью, и могут быть положены в основу разработки новых подходов к прогнозированию клинического течения лекарственно устойчивого туберкулеза Разработан комплекс морфометрических параметров для оценки состояния эндокринных и иммунных органов у больных, умерших от легочного туберкулеза Модель экспериментальною туберкулеза легких на крысах, позволяющая длительное время (3,5 месяца) изучать влияние туберкулезного процесса на морфофункциональное состояние эндокринных и иммунных органов, может быть использована в научных исследованиях по изысканию и разработке новых, более эффективных методов диагностики и лечения туберкулеза Положительные экспериментальные результаты применения лей-кинферона, теоретически обосновывают целесообразность использования имму-номодуляторов для коррекции иммунно-эндокринных нарушений в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза у больных, выделяющих микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью
Изучение морфометрических параметров эндокринных и иммунных органов у погибших от туберкулеза больных и у животных в эксперименте позволило выделить при системном статистическом анализе наиболее информативные структурные изменения, которые используются в научной и практической работе патологоанатомических отделений лечебных учреждений Дальнего Востока как критерии диагностики и эффективности лечения. Основные положения диссертации и разработанные методики применяются в научно-исследовательской работе и преподавании на кафедрах патологической анатомии Дальневосточного и Владивостокского государственных медицинских университетов, Амурской и Читинской государственных медицинских академиях
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Преобладающей формой легочного туберкулеза, приводящего к летальному исходу, является фиброзно-кавернозная, а причиной летального исхода прогрессирование туберкулеза преимущественно в виде казеозной пневмонии Наличие у умерших от туберкулеза больных полирезистентности и множественной лекарственной устойчивости микобактерий ассоциировано с распространенностью и активностью процесса в легочной ткани
2 У умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких в эндокринных и иммунокомпетентных органах выявлены глубокие структурно-функциональные нарушения, имеющие наибольшее выражение в группах больных, выделявших микобактерий с полирезистентностью и множест-
венной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.
Проведенный корреляционный анализ показал, что у умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза, выделяющих микобакте-рии, обладающие полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью, имеет место, выраженное нарушение системной межорганной интеграции, выражающееся в снижении корреляционной зависимости между морфо-метрическими показателями эндокринных желез и органов иммуногенеза
Экспериментальный туберкулез у животных, зараженных клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью, по отношению к штамму H37Rv, характеризуется большим объемом поражения лёгочной ткани с появлением альтеративно-экссудативных реакций, более массивным ростом колоний на плотных питательных средах и обильным образованием внутриклеточных колоний микобактерий в макрофагах
Положительное влияние применения лейкинферона в комплексе с противотуберкулезными препаратами на течение экспериментального туберкулеза, восстановление морфофункциональных нарушений в эндокринных и иммунных органах, предполагает целесообразность его использования в комплексном лечении остро прогрессирующих форм туберкулеза у больных, выделяющих микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью
Апробация материалов диссертации:
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании отдела патанатомии и биохимии ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН (Москва, 2002), Центральной научной проблемной комиссии ГОУ ВПО Амурской ГМА Росздрава (Благовещенск, 2003 -2007), X Российско-Японском международном симпозиуме (Якутск, 2003), VII Всероссийском съезде фтизиатров (Москва, 2003), XI Японско-Российском международном симпозиуме (Ниигата, 2004), II Российско-китайском фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2005), I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Орел, 2005), XII Российско-Японском международном симпозиуме (Красноярск, 2005), XVI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006), II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006), IV Российско-китайском медицинском форуме (Благовещенск, 2007), II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (Москва, 2007), VIII Всероссийском съезде фтизиатров (Москва, 2007)
Публикации.
По материалам диссертации опубликована 31 печатная работа Из них 7 в международных изданиях, 11 во Всероссийских, 9 журнальных статей, 7 из них в журналах рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских диссертаций
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 288 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 217 работ отечественных и 192 иностранных авторов Работа иллюстрирована 168 рисунками, 28 таблицами
