Введение к работе
Актуальность проблемы
Хронический микст-гепатит является наиболее тяжелой формой вирусного поражения печени, отличаясь неблагоприятным прогнозом и прогрессирующим течением с частым исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. Из более чем 350 млн больных хроническим гепатитом В в мире, у 5-20%, 5% и 1% одновременно обнаруживаются маркеры HCV-инфекции, HDV-инфекции и всех трех вирусов, соответственно [Chu 2008, Gaeta 2003, Rizzetto 2009].
Несмотря на введение массовой вакцинации и достигнутые успехи в профилактике HBV-инфекции, количество больных гепатитом В – более 5 млн человек в России [Мухин 2009], и коинфицированных вирусами гепатита С и/или дельта, остается значительным, что обусловлено, вероятно, достаточно широким распространением в/в наркомании.
Остаются недостаточно изученными патогенетические механизмы развития поражения печени при хроническом вирусном микст-гепатите, а также широко обсуждаемый в последнее время феномен межвирусной интерференции [Schaper 2010]. Наличие двух или более вирусов гепатита, реплицирующихся в условиях одного гепатоцита, приводит к сложному процессу взаимодействия между ними. Дальнейшее изучение этого феномена позволило бы определить закономерности в доминировании того или иного вируса гепатита, что в перспективе может позволить, в определенной степени, прогнозировать течение заболевания и планировать оптимальную тактику противовирусной терапии.
Наблюдения последнего десятилетия, в первую очередь в Европе, позволили отметить изменение “характера” хронического микст-гепатита, в том числе за счет некоторого уменьшения новых случаев острого гепатита [Buti 2011, Niro 2010, Romeo 2009]. Последнее, согласно опубликованным данным [Cross 2008, Raimondo 2007, Абдурахманов 2009] может приводить к снижению настороженности врачей и, следовательно, поздней диагностике хронического вирусного микст-гепатита.
Известно, что при хроническом вирусном гепатите В и С, наряду с поражением печени, может наблюдаться ряд внепеченочных проявлений, которые могут, в части случаев, определять клиническую картину и прогноз заболевания [Абдурахманов 2003, Мухин 2004]. В условиях микст-гепатита, когда у одного и того же больного могут отмечаться внепеченочные проявления, свойственные как HBV-, так и HCV-инфекции, это может создавать значительные диагностические трудности, а также усложнить терапевтическую тактику.
Имеющиеся данные о естественном течении, прогнозе и риске развития цирроза печени и его осложнений при различных формах вирусного микст-гепатита недостаточны, что особенно актуально в условиях сохраняющейся умеренной, а в отдельных регионах высокой, распространенности вирусного микст-гепатита в России [Семенов 2007, Ильченко 2009, Абдурахманов 2009]. Остаются нерешенными проблемы оценки прогноза течения вирусных микст-гепатитов, что особенно важно в отсутствие эффективных методов лечения.
Несмотря на открытие HDV более 30 лет назад [Rizzetto 1977], до сих пор отсутствуют эффективные методы противовирусной терапии и международные рекомендации по лечению хронического вирусного микст-гепатита. Уникальный механизм репликации вируса, отсутствие собственных полимераз и высокий патогенный потенциал делают его трудной мишенью для ПВТ, ИФН-, применяемый при HDV-инфекции, позволяет добиться авиремии лишь примерно у больных. Требует дальнейшего изучения ряд аспектов противовирусной терапии HBV/HCV-микст гепатита, включая потенциальную перекрестную реактивацию конкурирующего вируса и вспышку острого гепатита [Chuang 2005, Coppola 2012].
Таким образом, можно отметить, что на фоне более тяжелого течения и прогноза, которые демонстрируют больные с хроническим вирусным микст-гепатитом, наблюдается недостаток исследований в области патогенеза, естественного течения и эффективных методов лечения этой сложной группы. Необходимо дальнейшее изучение особенностей эпидемиологии, клинической картины и течения различных вариантов хронического HBV-, HCV-, HDV-микст гепатита с целью разработки подходов к более ранней диагностике и оценке прогноза больных. Все вышеизложенное обусловливает актуальность проблемы хронического вирусного микст-гепатита и явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Сравнительная клиническая характеристика поражений печени, обусловленных различными вариантами хронической HBV-, HCV-, HDV-микст инфекции, изучение различных вариантов течения, факторов прогрессирования и прогноза заболевания для улучшения диагностики, оценки и прогноза заболевания и оптимизации терапевтической тактики.
Задачи исследования
1. На основе данных специализированного гепатологического отделения оценить распространенность различных вариантов хронического HBV-, HCV-, HDV-микст гепатитов в популяции больных хроническим гепатитом В за период с 2002 г. по 2011 г.;
2. Дать сравнительную клиническую характеристику поражениям печени, обусловленным различными вариантами HBV-, HCV-, HDV-микст гепатита;
3. Выделить особенности клинической картины различных вариантов HBV-, HCV-, HDV-микст гепатита, спектр и своеобразие внепеченочных проявлений;
4. Оценить факторы (пол, возраст, механизм инфицирования, характер доминирующего вируса, длительность заболевания и др.), которые могут влиять на тяжесть течения HBV-, HCV-, HDV-микст гепатита и развитие осложнений;
5. Оценка прогноза и выживаемости, изучение основных причин смертности при различных вариантах хронического вирусного микст-гепатита.
Научная новизна
На большой группе больных различными вариантами HBV-, HCV-, HDV-микст-гепатита изучены особенности эпидемиологии и межвирусного взаимодействия. Охарактеризованы особенности клинико-лабораторной картины заболевания в зависимости от варианта хронического вирусного микст-гепатита, особое внимание уделено изучению внепеченочных проявлений. Проведен анализ естественного течения и исходов хронического вирусного микст-гепатита, определены факторы прогрессирования и предикторы развития цирроза печени, декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности. Дана оценка эффективности и безопасности противовирусной терапии у больных хроническим вирусным микст-гепатитом.
Практическая значимость
Проведенное исследование показало, что сочетанная инфекция HCV и/или HDV отмечается у значительного числа HBsAg (+) больных. Обследование с целью исключения микст-инфекции HCV и/или HDV должно проводиться у всех впервые диагностированных HBsAg (+) больных, а также у больных (в первую очередь молодых мужчин с анамнезом в/в наркомании) с обострением хронического гепатита В.
Выделение вариантов хронического вирусного микст-гепатита в зависимости от характера доминирования того или иного вируса позволяет выбрать оптимальную тактику противовирусной терапии.
Особое внимание следует уделить исключению внепеченочных поражений у больных хроническим вирусным микст-гепатитом, ввиду их высокой частоты. Эффективная противовирусная терапия позволяет, в ряде случаев, купировать выраженность внепеченочных проявлений и контролировать течение заболевания.
Охарактеризованы предикторы риска развития цирроза печени, декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности, что может быть использовано для оценки прогноза и течения хронического вирусного микст-гепатита. Наиболее высокий риск развития цирроза печени и его осложнений следует ожидать у больных с HDV-инфекцией. Тройной инфекции HBV/HCV/HDV, особенно у молодых мужчин с анамнезом в/в наркомании, свойственна высокая активность печеночного процесса с быстрым развитием цирроза печени и декомпенсации.
Анализ результатов противовирусной терапии хронического вирусного микст-гепатита и выявление предикторов ее успеха может оптимизировать терапевтическую тактику.
Положения, выносимые на защиту
1. Сывороточные маркеры микст-инфекции HCV и/или HDV встречаются у 31,9% HBsAg (+) больных. Преобладание молодых мужчин с в/в наркоманией в анамнезе является характерной чертой тройной инфекции HBV/HCV/HDV.
2. При хроническом вирусном микст-гепатите доминирует РНК-вирус: при сочетанной инфекции HBV/HCV – HCV, при HBV/HDV- или HBV/HCV/HDV-инфекции – HDV.
3. Хронический вирусный микст-гепатит характеризуется высокой активностью печеночного процесса и риском развития цирроза печени. Формирование цирроза печени отмечено у 52,5% больных в среднем за 17,1±7,5 лет с момента инфицирования. HDV-инфекция демонстрирует высокую “циррозогенность” – в группах D и BCD выраженный фиброз развился за 14 и 15,5 лет с момента инфицирования, соответственно.
4. Хроническому вирусному микст-гепатиту свойственна высокая частота внепеченочных проявлений, которые отмечены у 30,4% больных.
5. У больных хроническим вирусным микст-гепатитом развитие декомпенсации, а не ГЦК, определяет прогноз и является основной причиной смертности. Наибольший риск развития декомпенсации и печеночно-связанной смертности демонстрируют больные с HDV-инфекцией (группы D и BCD).
6. Противовирусная терапия ИФН- эффективна лишь у 22,2% больных с HDV-инфекцией. Применение ИФН- для лечения активной HCV-инфекции при HBV/HCV-микст гепатите позволяет добиться высокой частоты успеха (в 87,5% случаев), сопоставимой с лечением моноинфекции HCV.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России и кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова. Материалы работы доложены и обсуждены на на XVII и XVIII Российском Конгрессе “Гепатология сегодня” (Российское общество по изучению печени, Москва, март 2012, март 2013), 47-м Международном конгрессе гепатологов (ILC EASL, Барселона, апрель, 2012), 20-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW, Амстердам, октябрь, 2012).
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Автором была лично выполнен сбор архивного материала, формирование базы данных, аналитическая и статистическая обработка полученных данных.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных хроническим сочетанным вирусным гепатитом сотрудниками кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (зав. – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин), кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова (зав. – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин); внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам МПФ Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 3 англоязычные публикации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 154 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых представлены материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 23 рисунками и 44 таблицами. Список литературы содержит 163 источника, из них 32 отечественных.
База проведения
Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (заведующий кафедрой и директор клиники – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин).
