Дисфункция трансплантата печени, связанная с инфекциями HBV и HCV Сюткин, Владимир Евгеньевич

Введение к работе

Актуальность проблемы

Терминальные стадии ХЗП в исходе вирусных гепатитов B и С обусловливают большинство ОТП в мире и в России. Инфекции HBV и HCV в условиях иммуносупрессии часто приводят к развитию ДТ, вызывают быстрое прогрессирование гепатита с формированием цирроза, что приводит к уменьшению продолжительности жизни трансплантата и реципиента. Исследования, посвященные изучению течения этих инфекций после ОТП, проведены в основном в немногочисленных группах больных и часто носят ретроспективный характер. Остаются малоизученными вопросы, связанные с течением инфекции HBV de novo, и ее ролью в развитии ДТ.

Эффективная профилактика инфекции HBV после ОТП обусловлена наличием анти-HBs в достаточном для защиты количестве. Теоретически наличие анти-HBs может быть обеспечено двумя путями: введением специфического иммуноглобулина (HBIG) или вакцинацией больных. Применение HBIG до настоящего времени являлось стандартом профилактики возвратной инфекции HBV. В течение первого года после ОТП реципиенты получают 50.000 - 100.000 МЕ HBIG. Учитывая высокую стоимость препарата, исследователями из различных стран изучаются возможности оптимизации профилактики инфекции HBV после ОТП. Существующие схемы вакцинации против HBV больных с терминальными стадиями ХЗП и реципиентов печени не достаточно эффективны.

Другой возможностью предотвратить развитие ДТ, связанной с репликацией HBV после ОТП, является назначение АН. Старейший препарат этого класса — ламивудин — относительно безопасен при длительном применении, но его использование ограничивается быстрым развитием лекарственной резистентности с непредсказуемым течением инфекции HBV, вызванной мутантным штаммом. Современные АН более дорогостоящие и мало изучены при длительном применении после ОТП.

Инфекция HCV после ОТП в большинстве случаев быстро приводит к развитию ДТ. Единственным путем контроля над репликацией HCV является комбинированная ПВТ препаратами интерферона и рибавирина. Возможность проведения ПВТ гепатита С трансплантата печени с использованием редуцированных доз ПЕГ- ИФН и рибавирина была показана российскими исследователями на небольшой группе больных (n=10), получавших лечение до 2009 г., однако ее эффективность ограничивалась плохой приверженностью пациентов к терапии и частым развитием цитопений, требовавших снижения доз препаратов и перерывов в лечении (А.В. Козлова, 2011). В последние годы изменилась терапевтическая парадигма в лечении гепатита С у иммунокомпетентных пациентов: фактором, определяющим продолжительность ПВТ, стала являться ранняя кинетика HCV. Для повышения приверженности к лечению применяются высокие дозы эритропоэтина и филграстим. В 2009 г. открыто влияние полиморфизма гена ИЛ 28В на эффективность ПВТ. Возможности применения факторов роста, фармакогенетика и ранняя кинетика HCV на фоне ПВТ у больных, перенесших ОТП, остаются недостаточно изученными.

Таким образом, разработка новых способов увеличения эффективности профилактики и лечения инфекций HBV и HCV после трансплантации печени является актуальной.

Цель исследования: изучить влияние инфекций вирусами гепатита В и С на клиническое течение посттрансплантационного периода и разработать методы их профилактики и лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения спектра сывороточных маркеров HBV, происходящие после ОТП. Уточнить их диагностическую значимость в развитии de novo инфекции HBV.

2. Изучить частоту и сроки развития инфекции HBV de novo у больных, перенесших ОТП в связи с заболеваниями печени, этиологически не связанными с HBV, а также возвратной инфекции HBV при проведении профилактики HBIG и в ее отсутствие.

3. Сравнитьэффективностьвнутривенногоивнутримышечного путей введения и различных доз препаратов HBIG для профилактики возвратной инфекции HBV.

4. Сравнить клинические проявления и вирусологическое течение возвратной и de novo инфекций HBV, уточнить их роль в развитии дисфункции трансплантата печени.

5. Оценить эффективность аналогов нуклеозидов в лечении гепатита B после ОТП. Разработать оптимальную стратегию предотвращения дисфункции трансплантата, вызванной инфекцией HBV de novo.

6. Оценить эффективность вакцинации против HBV в пред- и посттрансплантационном периодах. Разработать подходы к ее увеличению.

7. Охарактеризовать течение инфекции HCV после ОТП с клинических и гистологических позиций. Обосновать необходимость проведения противовирусной терапии в этой группе больных.

8. Оценить частоту биохимического и вирусологического ответов в зависимости от назначенного и фактически полученного лечения гепатита С после ОТП.

9. Изучить эффективность и безопасность длительного использования филграстима и высоких доз эпоэтина бета при проведении противовирусной терапии после ОТП.

10. Уточнить особенности ранней кинетики HCV при лечении гепатита C трансплантата и изучить влияние полиморфизма ИЛ 28В (rs12979860 и rs8099917) на ее показатели.

Научная новизна

Впервые научно обоснована роль терминального цирроза печени как состояния, которое независимо от его этиологии, а также пола, возраста, массы тела пациента обусловливает низкую эффективность вакцинации против HBV. Впервые в мировой практике показана возможность повышения эффективности вакцинации против HBV больных после ОТП за счет добавления адъюванта — молграмостима.

Впервые в сравнительном аспекте изучены вирусологические характеристики возвратной и de novo инфекций HBV. Продемонстрированы различия в их течении (острое циклическое — при инфекции HBV de novo и первично хроническое — при возвратной инфекции) и прогнозе. Показано, как эти различия влияют на выбор стратегии их профилактики и лечения. Впервые научно обоснована наиболее эффективная стратегия предотвращения развития инфекции HBV de novo — упреждающая терапия.

Впервые в отечественной науке показана сопоставимая вирусологическая (содержание анти-HBs в крови) и клиническая (частота возвратной инфекции HBV) эффективность внутримышечного и внутривенного путей введения HBIG. Продемонстрирована возможность адекватной замены высоких доз импортного препарата (Неогепатект) на более низкие дозы препарата HBIG российского производства (Антигеп), что позволяет уменьшить стоимость профилактики в 4 - 6 раз.

Охарактеризовано течение возвратной инфекции HCV в первый год после ОТП и в последующем развитии. Выявлены факторы, влияющие на активность гепатита C после ОТП. Изучена эффективность ПВТ в зависимости от назначенного и фактически полученного лечения. Впервые продемонстрирована эффективность (повышение приверженности к терапии, снижение частоты отмены и коррекции доз противовирусных препаратов) и безопасность длительного (на протяжении года и более) применения филграстима и высоких (30.000 Ед/неделю) доз эпоэтина бета у реципиентов

печени, получающих ПВТ по поводу гепатита C трансплантата.

Впервые в отечественной литературе подробно описаны изменения ранней кинетики HCV после ОТП под влиянием противовирусной терапии. Показано медленное снижение виремии у больных, инфицированных HCV 1 генотипа, обусловливающее низкую эффективность терапии стандартной длительности.

Впервые изучено влияние полиморфизма гена ИЛ 28В на раннюю кинетику HCV у реципиентов печени, получающих ПВТ. Показана связь между наличием аллелей G (rs8099917) и Т (rs12979860) и медленным вирусологическим ответом. Обосновано увеличение продолжительности ПВТ у больных хроническим гепатитом C трансплантата с медленным вирусологическим ответом до 72 недель.

Практическая значимость работы

Уточнена последовательность появления сывороточных маркеров HBV при развитии инфекции трансплантата de novo. Обоснована тактика ведения таких пациентов, направленная на предотвращение развития дисфункции трансплантата — упреждающая терапия.

Оптимизирована схема пассивной иммунизации для профилактики возвратной инфекции HBV: уменьшены ее инвазивность и стоимость.

Разработана схема вакцинации против гепатита В больных с терминальными стадиями цирроза печени и реципиентов печени с использованием адъюванта — молграмостима.

Предложена новая схема планирования предстоящей длительности противовирусной терапии после ОТП, основанная на изучении полиморфизма гена ИЛ 28В до начала, и показателях ранней кинетики HCV — после начала лечения.

Продемонстрирована безопасность многомесячного использования филграстима и эпоэтина бета в высоких дозах, что позволило значительно увеличить приверженность к противовирусной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Существует два принципиально различных варианта инфекции HBV после трансплантации печени — возвратная и de novo.

2. Возвратная инфекция HBV обычно имеет хроническое течение, профилактика ее направлена на предотвращение заражения трансплантата, а лечение — на замедление прогрессирования фиброза печени.

3. Для профилактики возвратной инфекции HBV внутримышечное введение российского иммуноглобулина (Антигеп) в посттрансплантационном периоде сопоставимо по эффективности с импортным аналогом, однако значительно менее затратно с экономической точки зрения.

4. В отсутствие профилактики у значительной части реципиентов печени, перенесших трансплантацию по не связанным с HBV причинам, развивается инфекция HBV de novo.

5. Инфекция HBV трансплантата de novo обычно протекает циклически, основной целью профилактики и лечения является предотвращение развития тяжелых форм дисфункции трансплантата.

6. Оптимальной стратегией предотвращения развития дисфункции трансплантата у реципиентов с инфекцией HBV de novo является упреждающая терапия.

7. Эффективность вакцинации против HBV больных, находящихся в Листе ожидания, и после трансплантации печени низкая. Применение адъюванта (молграмостима) улучшает ее результаты.

8. После трансплантации печени уровень виремии HCV в несколько десятков раз превышает дооперационный.

9. Эффективность существующих схем противовирусной терапии гепатита С трансплантата низкая. Персонализация терапии может привести к увеличению частоты стойкого ответа.

10. Ранняя кинетика HCV на фоне противовирусной терапии у реципиентов печени более медленная, чем у иммунокомпетентных пациентов, что обосновывает необходимость более

продолжительного лечения.

11. Учет фармакогенетических показателей до начала противовирусной терапии позволяет прогнозировать раннюю кинетику HCV.

12. Основным осложнением противовирусной терапии после трансплантации печени являются цитопении. Длительное использование высоких доз эпоэтина бета и филграстима позволяет поддерживать терапевтические дозы противовирусных препаратов, и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений.

Внедрение результатов исследования в практику

Наиболее значимые результаты исследования используются в работе отделений трансплантации печени и лечения острых эндотоксикозов НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Составлены методические рекомендации .№8 «Трансплантация почки у больных с HBV- и HCV- инфекцией» М., 2011, 17 с.

Материалы диссертационной работы используются в лекционном и учебном процессе кафедры трансплантологии и искусственных органов ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета Федерального агентства по Здравоохранению и социальному развитию.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 32 работы, в том числе, 18 статей в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для соискателей ученой степени доктора медицинских наук.

Апробация работы

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на 1-ой (2009) и 2-ой (2010) конференциях межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов»; на 8-ой Московской ассамблее «Здоровье столицы» (2009); на V Всероссийском съезде трансплантологов (2010); на 15-ой (2010) Российской конференции «Гепатология

сегодня»; на 16-ом (2010), 17-ом (2011) конгрессах Международного общества трансплантологов печени, на XXIII конгрессе Общества трансплантологов (2010), на 1-ой Всемирной конференции «Противоречия в ведении вирусных гепатитов» (2011), на специальной конференции Европейского общества по изучению заболеваний печени «Трансплантация печени» (2011), на XVIII международном конгрессе «Актуальные вопросы хирургической гепатологии» (2011).

Апробация диссертации состоялась 13 декабря 2011 г. на объединенной научной конференции отделений трансплантации печени, лечения острых эндотоксикозов, трансплантации почки и поджелудочной железы, иммунотипирования клеток и тканей, отделения острых хирургических заболеваний печени и поджелудочной железы, лечения острых отравлений, лаборатории клинической иммунологии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, а также кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н И. Пирогова.

Объем и структура диссертации

Похожие диссертации на Дисфункция трансплантата печени, связанная с инфекциями HBV и HCV

Клинико-морфологическое исследование цирроза печени при микст-инфекции HCV+HBV [Электронный ресурс]Виноградова Елена Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ ХРОНИЧЕСКОГО HBV-, HCV-, HDV-МИКСТ ГЕПАТИТАЕсмембетов, Кахарман Избасарович

Гормональные, клинико-иммунологические аспекты сахарного диабета II типа при HBV- и HCV-инфицированииХамнуева Лариса Юрьевна

Клинико-патоморфологическое исследование цирроза печени при HCV-инфекции и этаноловом воздействииБабошкина Юлия Владимировна

Ультраструктурное и иммуногистохимическое исследование биоптатов печени при хронической HCV-инфекции [Электронный ресурс]Шведова Елена Владиславовна

Морфогенез гепатита С: альтерация и регенерация гепатоцитов в условиях персистирующей инфекции (патоморфологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое исследование биоптатов печени)Мезенцева Галина Анатольевна

Значение количественного определения HBsAg для диагностики и мониторинга неактивного носительства хронической HBV- инфекцииГарагуля Евгения Валерьевна

Профилактика и лечение возвратных вирусных инфекций после ортотопической аллотрансплантации печени у больных циррозом печени HBV- и HCV-этиологииКозлова, Алевтина Владимировна

Клинико-эпидемиологическое значение HBV и HCV инфекции в развитии и течении сахарного диабета 2-го типаАндреева Лариса Сергеевна

Особенности гломерулонефрита у пациентов с HBV- и HCV-инфекцией [Электронный ресурс]Онищенко Анна Анатольевна