Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Сахарный диабет (СД) является актуальной медико-социальной проблемой для большинства стран мира. Частота возникновения этого заболевания значительно превысила ожидаемые параметры и на данный момент заболеваемость СД характеризуется Международной Диабетической Федерацией как эпидемия. По данным экспертной оценки количество больных СД на 2007 год может составлять 246 (около 6% населения в возрасте 20-79 лет), а к 2025 году увеличится до 380 миллионов (Diabetes Atlas IDF, 2006). Около 90-95% составляют пациенты с СД 2 типа. Еще больше пациентов (380 миллионов) имеют ранние нарушения углеводного обмена: нарушенную гликемию натощак (НГН) и нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ). При этом эксперты говорят о том, что количество невыявленного СД может превышать зарегистрированный уровень в 2-3 раза.
СД 2 типа представляет собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. Во многом этим объясняется отсутствие общепринятых теорий этиологии и патогенеза данного заболевания. Несомненным является, что при СД 2 типа одновременно имеется два основных дефекта: инсулинорезистентность и нарушение функции -клеток. Это нашло свое отражение и в последней этиологической классификации нарушений гликемии, где указывается, что тип 2 может быть с преобладанием дефектов секреции инсулина или преобладанием инсулинорезистентности (Report of WHO Consultation, 1999). Таким образом, отмечается выраженная гетерогенность СД 2 типа. У большинства больных СД 2 типа ухудшение тканевой чувствительности к инсулину представляет собой первичный (наследуемый) дефект. Если -клетки не способны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, развивается гипергликемия. Такая последовательность событий характерна как для больных с метаболическим синдромом, так и для больных с нормальной массой тела (Reaven G., 1988). Но у некоторых больных СД 2 типа первичный дефект может возникать на уровне -клеток и манифестировать в виде нарушения секреции инсулина. Инсулинорезистентность у таких больных развивается сочетано с или вслед за нарушением секреции инсулина. Больные такого типа встречаются гораздо реже и в основном представлены лицами с нормальной массой тела. Но какой бы дефект (т.е. снижение секреции инсулина или инсулинорезистентность) не инициировал развитие СД 2 типа, он затем ведет к возникновению второго дефекта. Важно то, что для возникновения значительного нарушения углеводного обмена должны быть представлены оба механизма.
Сегодня инсулинорезистентность определяется как нарушение биологического ответа на экзогенный или эндогенный инсулин. Эти изменения проявляются при изучении как метаболических (обмена углеводов, жиров и белков), так и митотических процессов (нарушение роста, дифференцировки клеток, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов). Несмотря на тесную связь инсулинорезистентности и метаболизма глюкозы, снижение чувствительности к инсулину сказывается на любом биологическом действии инсулина: обмене жиров и белков, метаболизма в эндотелии сосудов и экспрессии генов.
Инсулинорезистентность является центральным механизмом эволюции СД 2 типа, как и генерализованного метаболического синдрома в целом. Она тесно связана с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как гипертония и дислипидемия, вносящими существенный вклад в развитие ишемической болезни сердца, поэтому для уменьшения риска развития осложнений необходимо не только достижение компенсации углеводного обмена, но и комплексная коррекция остальных метаболических нарушений. Во многом выбор метода лечения может определяться степенью нарушения инсулинсекреторной функции поджелудочной железы (R.A. De Fronzo, 1992; D. Porte, 1990). С другой стороны, с развитием новых методов количественной оценки чувствительности к инсулину, внимание исследователей привлекает нарушение действия инсулина на уровне тканей (G.M. Reaven, 1995; E. Ferrannini, 1994; B. Martin, 1992). На современном этапе наибольшее внимание уделяется следующим методам количественной оценки действия инсулина: гиперинсулинемический эугликемический клэмп и структурные математические модели на основе внутривенного (минимальная модель, FSIGTT) и перорального (OSIG) глюкозотолерантного теста или определения глюкозы и инсулина натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе HOMA, QUICKI).
Таким образом, является актуальным внедрение новых подходов в оценке инсулинорезистенности как для прогнозировании риска развития СД, так и для поиска терапевтических методов, направленных на снижение инсулинорезистентности периферических тканей. Немаловажным моментом является оценка влияния на чувствительность к инсулину не только сахароснижающих (в том числе инсулинотерапии), но и других препаратов, применяемых у больных СД 2 типа.
Обычно на первом этапе лечения СД 2 типа используется немедикаментозная терапия, которая включает в себя диетотерапию и увеличение физической активности. Многочисленными исследованиями уже давно доказано, что у большинства больных снижение массы тела позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, уменьшить инсулинорезистентность, а также получить положительный эффект в отношении часто сопутствующих артериальной гипертонии и дислипидемии. Физические упражнения рассматриваются как важный метод в структуре комплексной терапии СД 2 типа. Кроме ускорения снижения веса, физическая активность сама по себе улучшает чувствительность к инсулину и, как следствие этого - показатели состояния углеводного обмена (W.C. Knowler et al., 2002).
Если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена, то следующим этапом следует назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). К сожалению, зачастую приходится назначать ПССП при сохраняющейся декомпенсации СД на фоне явного несоблюдения диеты. Подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение желаемой степени компенсации заболевания у больных СД 2 типа представляет определенные сложности. Это обусловлено значительной гетерогенностью СД 2 типа, которая затрудняет поиск патогенетического лечения в каждом конкретном случае. В настоящий момент существуют много видов ПССП для лечения СД 2 типа, обладающих различными механизмами действия. В целом эти механизмы направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Дополнительный механизм действия – замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике и за счет этого уменьшение постпрандиального подъема гликемии. Также могут применяться препараты для лечения ожирения (аноректики и ингибиторы желудочно-кишечных липаз), которые за счет снижения веса уменьшают инсулинорезистентность.
Принятый в 2006 г. консенсус Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендует, что на первом этапе лечения СД 2 типа, кроме изменения образа жизни, в большинстве случаев требуется назначение метформина. Если не достигнуты цели гликемического контроля, на 2 этапе могут быть добавлены другие препараты (препараты сульфонилмочевины или тиазолидиндионы или инсулин). Прамлинтид, эксенатид, меглитиниды, ингибиторы a-глюкозидаз не были включены в этот алгоритм по причине их относительно меньшего сахароснижающего действия и большей стоимости. На 3 этапе возможно сочетание даже трех ПССП, однако начало и интенсификация инсулинотерапии предпочтительны. Влияние инсулинотерапии при СД 2 типа на инсулинорезистентность может проявиться в ухудшении чувствительности к инсулину (например, за счет увеличения массы тела и гиперинсулинемии) или улучшении за счет снижения влияния «глюкозотоксичности» (Yki-Jrvinen H., 1995). Комбинации инсулинотерапии с пероральными сахароснижающими препаратами таких групп, как бигуаниды и тиазолидиндионы, в некоторых исследованиях приводят к благоприятным эффектам: минимизация увеличения массы тела на фоне инсулинотерапии (Relimpio F., 1998) и снижение суточной потребности в инсулине при улучшении метаболического контроля (Schwartz S., 1998, Buse J.B., 1998). Очевидно, что усиление инсулинорезистентности на фоне какого-либо вмешательства является нежелательным фактором. Следовательно, изучение изменений чувствительности к инсулину, динамики метаболических показателей и влияния улучшения гликемического контроля на эти параметры на фоне инсулинотерапии является актуальной задачей.
Показано влияние на чувствительность к инсулину и генетических особенностей. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. Несмотря на большое количество исследований, свидетельствующих о наличии генетической предрасположенности к инсулинорезистентности и СД 2 типа, природа этих генетических факторов во многом остается невыясненной. Это может быть связано с тем, что развитие заболевания у разных людей обусловлено комбинацией вариантов разных генов, каждый из которых сам по себе имеет небольшой эффект, что затрудняет выявление этих вариантов. Большинство случаев составляют полигенные формы наследования СД 2 типа. Тем не менее, за последнее время получены данные о влиянии полиморфизмов генов -формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом PPARG, субъединицы KIR6.2 АТФ-зависимого калиевого канала KCNJ11, транскрипционного фактора TCF7L2, субстратов инсулинового рецептора-1 и 2 (IRS-1,2), ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) и гена 3-адренорецептора (3-AR), которые по данным различных исследований могут оказывать воздействие на уровень инсулинорезистентности у здоровых лиц и в общей популяции больных СД 2 типа (Scacchi R, 1999, Baroni M.G., 2001, Paolisso G., 2001, Benecke H., 2000).
Целью настоящей работы явилось комплексное изучение состояния инсулинорезистентности у больных СД 2 типа и возможные пути ее коррекции на различных этапах развития заболевания.
В задачи исследования входило:
1. Сравнение различных методов оценки инсулинорезистентности: клэмп-метод и математические модели.
2. Изучение чувствительности к инсулину на различных этапах эволюции заболевания: от стадии нарушенной регуляции глюкозы до СД 2 типа на инсулинотерапии.
3. Изучение модулирующего влияния полиморфизма генов субстратов инсулинового рецептора IRS-1 972 и 513, IRS-2 1057, ангиотензин-конвертирующего фермента ACE, 3-адренергического рецептора 3-AR 64, транскрипционного фактора TCF7L2, Pro12Ala полиморфизма -формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом PPARG, Glu23Lys полиморфизма субъединицы KIR6.2 АТФ-зависимого калиевого канала KCNJ11, полиморфизмов гена лептина LEP и С(-514)Т полиморфизма гена печеночной липазы LIPC на клинические проявления и уровень инсулинорезистентности.
4. Оценка влияния периферической чувствительности к инсулину на особенности клинического течения заболевания, показатели углеводного и жирового обмена у больных СД 2 типа.
5. Определение взаимосвязи между секрецией инсулина и чувствительностью периферических тканей к инсулину у больных СД 2 типа на различных этапах развития заболевания.
6. Изучение влияния различных патогенетических факторов на развитие инсулинорезистентности: глюкозо- и липотоксичности, уровня гормонов и цитокинов (грелин, резистин, адипонектин, лептин, фактор некроза опухолей-альфа, висфатин, С-реактивный белок).
7. Определение влияния композиционного состава тела на чувствительность к инсулину.
8. Исследование влияния различной сахароснижающей и сопутствующей терапии на уровень инсулинорезистентности.
Научная новизна работы. В представленной работе впервые проведена комплексная оценка инсулинорезистентности (по чувствительности периферических тканей с использованием клэмп-метода) у больных СД 2 типа на различных этапах эволюции этого заболевания, включая НГН и НТГ, на фоне различных видов лечения, в том числе инсулинотерапии.
Впервые проведено изучение различных методов оценки инсулинорезистентности на большой популяции пациентов с нарушениями углеводного обмена, которое показало, что математические модели, основанные на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, могут быть использованы для динамики чувствительности к инсулину, не всегда отражая ее абсолютный уровень.
Получены оригинальные данные о влияние полиморфизма генов IRS-1, IRS-2, ACE, 3-AR, TCF7L2, PPARG, KCNJ11 на развитие нарушения чувствительности к инсулину, СД 2 типа и компоненты метаболического синдрома у данной категории больных. У больных СД 2 типа выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма генов субстрата инсулинового рецептора IRS-1 в кодоне 972, IRS-2 в кодоне 1057, 3-адренорецептора в кодоне 64, rs12255372 гена TCF7L2, Pro12Ala гена PPARG по сравнению с общей популяцией. Носительство гомозиготных полиморфных генотипов генов ангиотензин-конвертирующего фермента (I/I), IRS-1 в кодоне 972 (R/R), а также полиморфизма гена 3-AR в кодоне 64 характеризуется снижением уровня чувствительности к инсулину на 30-50%. Можно предположить, что на инсулинорезистентность оказывают влияние также полиморфизмы Pro12Ala гена PPARG и С(-514)Т гена LIPC.
При изучении влияния гормонов и цитокинов на показатели инсулинорезистентности выявлено достоверное отличие в уровнях адипонектина и резистина между здоровыми лицами и пациентами с различными нарушениями углеводного обмена. Отмечено также различие в уровне резистина и проинсулина в группах больных СД 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.
Установлено, что изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа может носить вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, липотоксичностью, увеличением массы тела, проводимой сахароснижающей терапией.
Проведенное исследование впервые показало, что инсулинопотребность у больных СД 2 типа определяется в большей степени выраженным снижением чувствительности к инсулину, чем нарушением секреторной функции. Это подтверждено тем, что назначение инсулинотерапии значительно улучшает чувствительность к инсулину и снижает атерогенность плазмы, несмотря на увеличение массы тела пациентов.
С помощью изучения композиционного состава тела, было показано, что инсулинотерапия не вызывает увеличения относительного объема общей жировой массы.
Практическая значимость. Проведенное исследование показало, что использование в клинической практике с диагностической целью математических моделей оценки инсулинорезистентности, основанных на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, имеет ряд ограничений и не всегда допустимо для решения вопроса о назначении сахароснижающей терапии, но может быть применено для динамического наблюдения.
Поскольку было показано, что изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа может носить вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, необходимо интенсифицировать сахароснижающую терапию, в том числе переводить на инсулинотерапию, не дожидаясь выраженного ухудшения чувствительности к инсулину.
Показано, что при проведении инсулинотерапии незначительное увеличение массы тела не оказывает негативного воздействия на уровень инсулинорезистентности и показатели липидного обмена.
Все препараты, используемые для лечения сопутствующих заболеваний у больных СД 2 типа, должны проходить исследование на их влияние на показатели инсулинорезистентности.
Полученные результаты расширяют представление о патогенезе СД 2 типа как заболевания, ключевым фактором в развитии которого является нарушение периферической чувствительности, и могут служить основой для дальнейших исследований в этой области.
Реализация работы и ее апробация. Результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов:
-
На II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991).
-
На III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996).
-
На научно-практической конференции "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" (Москва, 1997).
-
На Московской городской конференции эндокринологов "Развитие системы обучения больных в эндокринологии: школы для больных сахарным диабетом, ожирением, остеопорозом, менопаузой" (Москва, 1998).
-
На I Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998).
-
На научно-практическом симпозиуме «Новые стратегии лечения сахарного диабета 2 типа в третьем тысячелетии» (Москва, 2000).
-
На IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2001).
-
На 4-й Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии" (Пермь, 2002).
-
На втором Российском диабетологическом конгрессе "Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения" (Москва, 2002).
-
На третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004).
-
30th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Dusseldorf, 1994).
-
33rd Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Vienna, 1997).
-
17th International Diabetes Federation congress (Mexico, 2000).
-
VIIIth international symposium on insulin receptors and insulin action, (Geneve, 2001).
-
38th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Budapest, 2002).
-
18th International Diabetes Federation congress (Paris, 2003).
-
40th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Munich, 2004).
-
На Межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 30.01.2007.
По теме диссертации опубликовано 48 печатных работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и включает оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 274 названия (35 работ отечественных авторов и 239 работ зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 22 рисунками.
