Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы: «Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости - современное состояние проблемы» 10
Глава II. Материалы и методы исследования 64
Глава III. Национальный регистр больных соматотропной недостаточностью в Российской Федерации 71
3.1. Создание Национального регистра больных с соматотропной недостаточностью 71
3.2. Распространенность соматотропной недостаточности в Российской Федерации 72
Глава IV. Врожденная недостаточность гормона роста у детей 80
4.1. Изолированный дефицит ГР и множественный дефицит гормонов аденогипофиза 80
4.2. Дефицит ГР с наличием или отсутствием изменений со стороны гипоталамо-гипофизарной области у детей 84
Глава V Приобретенная недостаточность гормона роста у детей 100
5.1. Клинико-гормональная характеристика пациентов после удаленной краниофарингиомы 100
5.2 Влияние заместительной терапии р-ГР на ростовые параметры у пациентов после удаленной краниофарингиомы 101
5.3. Дефицит ГР при других случаях приобретенной недостаточности ГР 104
Глава VI. Факторы, определяющие эффективность лечения ГР детей с соматотропной недостаточностью 110
6.1. Влияние различных доз р-ГР на эффективность лечения детей с соматотропной недостаточностью 110
6.2. Влияние пубертата на эффективность лечения детей с соматотропной недостаточностью 113
6.3. Влияние возраста начала заместительной терапии р-ГР на чч-показатели конечного роста детей с соматотропной недостаточностью 117
Глава VII. Терапия р-ГР у пациентов с другими формами низкорослости 121
7.1. Синдром Шерешевского-Тернера 121
7.2. Низкорослость, обусловленная длительным применением « глюкокортикоидов (ревматические заболевания) 125
Глава VIII. Инсулино подобный фактор роста - 1 и его связывающий белок - 3 у детей с различными вариантами низкорослости 130
Глава IX. Состояние костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью 137
9.1. Влияние дефицита ГР и заместительной терапии р-ГР на минеральную массу и минеральную плотность костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью 137
9.2. Влияние терапии р-ГР на содержание биохимических маркеров костного метаболизма и фосфорно-кальциевый обмен у детей с соматотропной недостаточностью 144
Глава X. Состояние жирового обмена у детей с различными вариантами низкорослости 154
10.1. Индекс массы тела у детей с соматотропной недостаточностью и его динамика на фоне заместительной терапии р-ГР 154
10.2. Содержание жировой и тощей массы в организме у детей с соматотропной недостаточностью и его динамика на фоне заместительной терапии р-ГР 157
10.3. Исследование липидов в сыворотке крови у детей с различными вариантами низкорослости и их динамика на фоне заместительной терапии р-ГР 163
Глава XI. Исследование сердечно-сосудистой системы у детей с соматотропной недостаточностью 171
11.1. Электрокардиографическое исследование у детей с соматотропной недостаточностью 171
11.2. Эхокардиографическое исследование у детей с соматотропной недостаточностью 173
Обсуждение результатов 184
Выводы 225
Практические рекомендации 228
Список литературы 229
Список сокращений 281
- Обзор литературы: «Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости - современное состояние проблемы»
- Дефицит ГР с наличием или отсутствием изменений со стороны гипоталамо-гипофизарной области у детей
- Влияние дефицита ГР и заместительной терапии р-ГР на минеральную массу и минеральную плотность костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью
- Эхокардиографическое исследование у детей с соматотропной недостаточностью
Обзор литературы: «Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости - современное состояние проблемы»
ГР представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из остатков 191 аминокислоты, соединенных двумя дисульфидными мостиками (361, 118). Он секретируется соматотрофами передней доли гипофиза под контролем сложной нейроэндокринной системы, которая включает центральную нервную систему, гипоталамус, аденогипофиз и периферические ткани (61, 184, 389, 422). Выделение ГР носит пульсирующий характер на фоне постоянной низкой базальной секреции. Секреторные выбросы ГР находятся под двойным гипоталамическим контролем. Синтез и секрецию ГР стимулирует рилизинг гормон ГР (ГР-РГ), а ингибирует соматостатин. Эти пептиды регулируются в свою очередь многочисленными нейротрансмиттерами. Гормональный контроль секреции ГР осуществляется посредством половых гормонов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов.
Вырабатываемый в гипофизе ГР связывается со специфическими рецепторами в печени и в других органах-мишенях. Активированные рецептором синтез и секреция инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) увеличиваются. Этот посредник действия ГР связывается со специфическими рецепторами в органах-мишенях.
Циркулирующий ИФР-1 продуцируется в основном печенью но помимо этого, большинство тканей экспрессирует м-РНК ИФР-1. Синтез ИФР-1 происходит в легких , почках, сердце, мышцах, головном мозге, яичках и т.д. и он (ИФР-1) обладает потенциальным паракринным и аутокринным действием на эти ткани (181).
Чтобы отличить аутокринно/паракринный механизм действия ИФР, продуцируемого местно, от эндокринного действия печеночного ИФР-1 в кровотоке, использованы экспериментальные модели, в которых отсутствовала секреция ГР. Традиционная модель с дефицитом ГР - это гипофизэктомированное животное, или трансгенные мыши с дефицитом ГР. Данная модель отчетливо показала, что местная экспрессия ИФР-1, может оказывать выраженные аутокринные/паракрннные эффекты (182). В то же время существуют ткани, такие как матка, где, по-видимому, синтез регулируется эстрогенами (424) и экспрессия ИФР-І не зависит от ГР.
Гипоталамо-соматотропный ритм секреции ГР остается функционально активным до 25 лет, наиболее высокая его секреция наблюдается в период полового и физического созревания, в дальнейшем, секреция ГР снижается. Примерно 50% (6 или 7 спонтанных пиков) суточного выброса ГР приходится на начало ночи, сразу же за наступлением глубокой фазы сна (393). У грызунов кривая секреции ГР является важным показателем скорости роста. Значение типа кривой секреции ГР у человека менее ясно, но, возможно, как и у грызунов, он (ГР) определяет скорость роста и влияет на формирование тела.
Имеется несколько нейроэндокринных механизмов, которые могут объяснить затухание секреции ГР с возрастом. Такими механизмами являются повышенный соматостатинэргический тонус гипоталамуса, пониженное выделение ГР-РГ.
ГР циркулирует в основном в несвязанной форме, лишь 25% соединены с высокоаффинным, связывающим гормон роста белком (ГРСБ), структурно сходным с экстрацеллюлярным (внеклеточным) доменом рецептора ГР (357). Механизм действия ГР и ИФР-1 на клеточном уровне
Связывание ГР с рецептором ведет к деминерализации рецептора и активации каскада реакций (рисунок 1).
ГР стимулирует фосфорилирование тирозина в различных клеточных полипептидах, включая рецептор ГР, на начальном этапе внутриклеточных изменений (107). Процессы фосфорилирования катализируют JAK2, связанная с рецептором ГР киназа из семейства тирозинкиназ Janus. Более того, ГР также активирует митоген-активируемые протеинкиназы (MAP), факторы транскрипции STAT (signal transducers and activators of transcription) и, как показано недавно, стимулирует фосфорилирование тирозина в IRS-1 (субстрат рецептора инсулина), IRS-2 и She в нескольких тканях-мишенях (617).
ГР стимулирует экспресию ИФР-1 гена, увеличивая концентрацию м-РНК ИФР-1 в различных тканях. При связывании ИФР-1 со своим рецептором активируются несколько основных белков-субстратов в том числе IRS-1, белки She и Crk, v-crk (521). В свою очередь IRS-1 связывается доменом р85 (З-субъединицы Р13-киназы (426). Недавно установлено, что Р13-киназа фермент, который участвует в индуцированном ИФР-1 предотвращении апоптоза в клетках РС12 (456). Помимо активации IRS-1, She и Crk, возможно, при активации рецептора ИФР-1 образуются другие вторые посредники, в том числе фосфолипаза С. Стимуляция ИФР-1 приводит к быстрому накоплению инозитолфосфатов и соответствующему повышению концентрации кальция в клетках Активация фосфолипазы С и быстрый подъем внутриклеточного уровня инозитолфосфатов обнаружены Guse А. с соавт, а также Foncea R. с соавт. (217, 253) Другие факторы, которые активируется ИФР-І в клетках, включают c-raf, ERK-1 и ERK-2 (217).
ИФР и их связывающие белки - ИФРСБ
ИФР, главным образом ИФР-1, определяют тканевые эффекты ГР (461). Биологические эффекты ИФР-1 включают в себя in vivo стимуляцию роста длинных трубчатых костей, скелетных мышц, увеличение гломерулярной фильтрации и клиренса креатинина, стимуляцию эритропоэза. ИФР стимулируют пролиферацию и дифференциацию хондробластов, миобластов, остеобластов, нейробластов, предадипоцитов, кроветворных клеток (309, 310).
У здоровых людей менее 5% ИФР-1 находится в свободном состоянии, а остальной ИФР-1 обратимо связан с семейством из шести высокоаффинных связывающих белков (ИФРСБ 1—6), которые влияют на период полувыведения (Тш) и доступность рецепторов, тормозя или усиливая эффекты ИФР-1 (50, 51, 54). В течение долгого времени было мало известно об этих белках, за исключением того, что ИФР циркулируют в виде двух комплексов, большая часть которых имеет молекулярную массу около 150 кДа, и остальная — около 50 кДа (270, 272, 689, 690, 692).
Первоначально полагали, что роль связывающих белков ограничивается формированием комплекса, который не связывается с рецепторами ИФР-1, и, таким образом, биологически неактивен. Предполагалось, что наличие высоких концентраций ИФР в плазме крови в виде неактивных комплексов препятствует развитию симптоматической гипогликемии, поскольку ИФР обладает инсулиноподобной активностью и в свободном состоянии могли бы перекрестно связываться с инсулиновыми рецепторами.
Однако в последующем было установлено, что все связывающие белки появились от одного общего гена, а затем приобрели существенные различия, позволяющие им выполнять ряд физиологических функций (561). Связывающие белки вырабатываются в большинстве тканей в различных количествах; большинство клеток в культуре продуцирует, по крайней мере, один вид ИФРСБ. Печень, по-видимому, является основным источником продукции четырех ИФРСБ in vivo (ИФРСБ-1 до -4), которые циркулируют в достаточных концентрациях. ИФРСБ-5 и -6 вырабатываются рядом тканей, хотя данные об их относительном содержании в различных жидкостях организма малочисленны (94, 315, 388, 430, 562, 563).
Вероятно, ИФРСБ имеют ряд функций (представлены в Таблице № 1), некоторые из которых подтверждены предварительными экспериментальными данными.
Дефицит ГР с наличием или отсутствием изменений со стороны гипоталамо-гипофизарной области у детей
MP-томографическое (МРТ) исследование селлярной области было проведено у 233 больных с соматотропной недостаточностью. У 51 больного (21,9 %) (36 мальчиков и 15 девочек), со стороны гипоталамо-гипофизарной области не было выявлено никаких нарушений.
У 182 больных с соматотропной недостаточностью в ходе проведения МРТ головного мозга были выявлены врожденные аномалии развития ЦНС: гипоплазия гипофиза - у 35 пациентов, синдром "пустого турецкого седла" - у 46 больных, атипичное расположение нейрогипофиза в сочетании с гипоплазией аденогипофиза и аплазией (гипоплазией) гипоталамо-гипофизарной ножки - у 101 детей (рисунок 5).
Клинико-гормоналъная характеристика пациентов с идиопатическим дефицитом гормона роста и отсутствием изменений гипоталамо-гипофизарной области по данным МРТ
В исследовании приняли участие 51 пациент (34 мальчика и 17 девочек) в возрасте 11,5±2,35 лет, от 6,5 до 18,5 лет.
Клинико-гормональная характеристика обследуемой группы представлена в таблице №11.
При проведении анализа возможных этиологических факторов, которые могли привести к развитию у детей соматотропной недостаточности, представлялось целесообразным проследить на большом числе наблюдений особенности течения беременности и родов у матерей, родивших больных детей.
Анализ анамнестических сведений показал, что у детей с ИДГР имелись признаки патологии развития или последствия родовой травмы: низкая оценка по шкале Апгар на 5-й минуте жизни встречалась у 2,5% детей, роды в ножном и ягодичном предлежании - у 25% детей. Показатели веса при рождении соответствовали в среднем -0,6 ± 1,1 SDS, показатели роста -0,35±1,0 SDS. Средний рост родителей составлял -1,1±1,2 SDS.
Все пациенты исследуемой группы имели дефицит ГР со средним пиком выброса ГР на фоне ГР-стимулирующих тестов от 0,2 до 9,1 нг/мл (4,8±1,3 нг/мл).
Среди обследуемых детей с ИДГР у 32 больных (62,7%) отмечалась множественная недостаточность гормонов аденогипофиза, у 19 детей (37,3%) — изолированный дефицит ГР. Среди пациентов с множественным дефицитом гормонов гипофиза, помимо недостаточности ГР, у 30 пациентов выявлен вторичный гипотиреоз, у 3 больных — вторичный гипокортицизм. Из общего количества больных с вторичным гипотиреозом только 13 больных (25,5 %) на момент начала терапии р-ГР получали адекватную заместительную терапию L-тироксином.
Влияние заместительной терапии р-ГР на ростовые параметры у детей с ИДГР
Длительность терапии р-ГР составила 12 месяцев у 51 больного, 24 месяца - у 49 больных и 36 месяцев - у 41 больных. В период лечения р-ГР 30 пациентов получали также заместительную терапию L-тироксином, 6 пациентов - глюкокортикоидами.
До начала лечения р-ГР рост больных увеличивался в среднем на 3,63±1,13 см/ год. За первый год терапии среднее увеличение роста составило 9,5±1,97 см, за второй - 8,21±1,38 см, за третий -7,5±1,05 см. Общая прибавка в росте за 3 года составила 25,21±6,7 см.
Увеличение SDS роста у детей с ИДГР во время лечения р-ГР представлено на рисунке № 6 и таблице № 12.
Всего за три года SDS роста увеличился на 2,05, а его увеличение было достоверным через 12 мес (р=0,002), 24 мес (р 0,001), и 36 мес (р 0,001) лечения. Увеличение SDS скорости роста по сравнению с исходным было достоверным через 12 мес (р 0,003),24 мес (р 0,001) и 36 мес (р 0,001) лечения р-ГР.
Изучение анамнеза данной группы пациентов показало, что токсикоз беременности встречался у 9 матерей, родивших детей с соматотропной недостаточностью, низкая оценка по шкале Апгар при рождении на 5 мин жизни отмечалось у 1 пациента. Роды в ягодичном предлежании встречались у 1 больного. Вес при рождении у данной группы пациентов соответствовал в среднем -0,6± 1,1 SDS, рост при рождении в среднем составил -0,48± 0,7. Показатели среднего роста родителей соответствовали в среднем -0,4±0,1. Средний SDS роста перед началом лечения р-ГР составил -3,74± 1,17, показатели его варьировали от -6,0 до -1,81. Костный возраст отставал от паспортного в среднем на 3,5 ± 1,1 года.
Все пациенты исследуемой группы имели дефицит ГР со средним пиком выброса ГР на фоне ГР-стимулирующих тестов 3,9±1,9 нг/мл (от 0,8 до 8,1 нг/мл).
Гипоплазия гипофиза встречалась у 23 детей с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза (65,7 %) и у 12 пациентов с изолированным дефицитом ГР (34,3 %). Все пациенты с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза имели вторичный гипотиреоз, у 2 детей диагностирован вторичный гипокортицизм.
Влияние заместительной терапии р-ГР на ростовые параметры у детей с гипоплазией гипофиза
Длительность терапии р-ГР составила 12 мес у 35 больных, 24 мес - у 31 больного и 36 месяцев - у 28 больных. Помимо этого, 23 ребенка получали сопутствующее лечение L-тироксином, 2 - глюкокортикоидами.
До начала лечения р-ГР рост больных увеличивался в среднем на 3,4±0,8 см в год (от 2,8 до 4,0 см в год) Эффективность терапии р-ГР у детей с гипоплазией гипофиза представлена в таблице № 14.
За первый год терапии среднее увеличение роста составило 10,1±1,56 см, за второй - 8,2±1,5 см, за третий -6,4±1,1 см. Общая прибавка в росте за 3 года терапии р-ГР составила 24,8±7,1 см.
На рисунке 7 продемонстрировано достоверное увеличение SDS роста через 12 мес. (р=0,001), 24 мес. (р 0,001) и 36 мес (р 0,001) терапии. Аналогично увеличился и SDS скорости роста через 12 мес (р=0,001), 24 мес (р=0,001) и 36 мес (р=0,001) лечения.
Влияние дефицита ГР и заместительной терапии р-ГР на минеральную массу и минеральную плотность костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью
Обследовано 36 детей с соматотропной недостаточностью в возрасте от 4,1 до 17,9 лет с выраженной задержкой роста и костного возраста. Средний возраст детей составлял 13,2±1,2 года. SDS роста к хронологическому возрасту у этих детей колебался от -6,86 до -2,1 (в среднем -3,86±1,66). Костный возраст отставал от паспортного на 4,8±2,25 лет (от 2,4 до 8,3 лет).
Все пациенты в течение 24 мес получали лечение р-ГР в дозе 0,033 мг/кг/сут ежедневно, подкожно, вечером. Во время лечения р-ГР SDS роста нарастал постоянно и через год терапии составлял в среднем -2,42±1,91, а через 2 года лечения -2,1±1,78 (р 0,05). Костный возраст у большинства пациентов за два года лечения р-ГР изменился адекватно прошедшему календарному времени. В среднем он увеличился на 2,1±0,8 лет, только у троих пациентов отмечено увеличение костного возраста на 3 года.
Проведенное исследование выявило значительные изменения содержания минеральной массы кости на фоне лечения р-ГР.
Следует отметить, что содержание костных минералов в первые полгода лечения р-ГР не увеличилось. Более того, их абсолютное содержание снизилось на 4,9% - с 405,8±168,6 г до 388±147,5 г. Но через 12 месяцев этот показатель существенно возрос и превысил исходную величину на 7% - 434,5±161,1 г (р 0,01). Спустя 24 месяца содержание минералов составило 612,7±202,1 г.
Изменился и удельный вес костных минералов в организме: с исходного 1,45±0,69% до 1,71±0,76% через 2 года лечения (таблица № 32).
Для оценки влияния заместительной терапии р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью на показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) был проведен анализ данных проекционной МПКТ (п-МПКТ), определенной методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) и вычисленной по хронологическому и костному возрасту. Для выявления ее зависимости от размера костей была вычислена объемная МПКТ (о-МПКТ).
Результаты двухэнергетической ренгеновской абсорбциометрии, проведенные в соответствии с хронологическим возрастом ребенка, показали, что у 89% детей с соматотропной недостаточностью выявляется снижение минеральной плотности и минеральной массы костной ткани.
Однако оценить реальную минеральную плотность костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью на фоне значительного отставания «костного» возраста сложно, поскольку размеры костей у них значительно меньше нормальных возрастных показателей. Измеренная с помощью двухэнергетической ренгеновской абсорбциометрии проекционная минеральная плотность (п-МПКТ) дает плоскостные показатели, не отражающие реальную минеральную плотность кости.
Истинную плотность костной ткани можно определить с помощью компьютерной томографии, позволяющей получать объемные изображения кортикальной и губчатой кости, либо путем математического моделирования, при котором позвонок рассматривается как цилиндр. Вычисления проводят основываясь на данных, полученных при проведении двухэнергетической ренгеновской абсорбциометрии.
Результаты проведенного исследования показали, что степень снижения минеральной плотности кости у детей с соматотропной недостаточностью значительно варьирует в зависимости от метода его расчета. Z-критерий п-МПКТ, рассчитанный по хронологическому возрасту, равнялся в среднем -2,87 (остеопороз был выявлен у 56% детей, остеопения у 33%). При пересчете показателей п-МПКТ на костный возраст Z-критерий был достоверно выше, достигая -1,43 (р 0,01), при этом остеопороз диагностировался у 36% детей, остеопения - у 47%. Z-критерий объемной минеральной плотности кости (о-МПКТ) составил -0,9, что значительно выше Z-критерия п-МПКТ (р 0,01), но ниже нормальных значений. При этом остеопения диагностирована у 67% детей, остеопороза выявлено не было (рисунок 23).
До лечения р-ГР определялось значительное снижение минеральной массы костной ткани, которое составляло в среднем -3,0±1,9 SDS. Через 6 мес терапии он практически не изменился и составил -3,1±1,2, затем стал нарастать, достигнув -1,8±1,9 через 24 мес лечения (р 0,001) (рисунок 24).Возрастание минерального содержания кости (АМСК) во время лечения достоверно коррелировало с улучшением показателей роста (Д SDS роста) через 1 год (г=0,46, р 0,02) и через 2 года лечения (т=0,45, р 0,05). Показатели Д МСК определялись как разница между SDS МСК через год лечения ГР и SDS МСК до лечения, а Д SDS роста - как разница между SDS роста через год (через 2 года) лечения ГР и SDS роста до начала терапии.
В таблице № 33 представлены результаты лечения р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью.
У обследуемых нами пациентов до начала терапии показатели SDS п-МПКТ L2-L4 составили в среднем -2,87±1,2, SDS МПКТ всего тела -1,66±0,9, что значительно ниже нормальных (р 0,001). У 8 и 4 пациентов соответственно SDS п-МПКТ L2-L4 и SDS МПКТ всего тела были ниже -2. Выявлена достоверная положительная корреляция SDS п-МПКТ L2-L4 с хронологическим (г=0,4, р 0,001), костным возрастом (г=0,41, р 0,002) и ростом (г=0,45, р 0,01).
SDS п-МПКТ L2-L4 через 6 месяцев терапии р-ГР уменьшился и составлял -3,06 ± 1,1. Затем он стал нарастать, и через 24 месяца лечения достиг -1,9±1,0. Таким образом, п-МПКТ L2-L4 через 2 года лечения увеличилась в среднем на 7% (р 0,01) (рисунок 25).
При пересчете показателей SDS МПКТ с учетом костного возраста больных (SDSKB) среднее значение SDSKB п-МПКТ L2-L4 до начала лечения оказалось достоверно выше (-1,43±1,1) показателей SDS п-МПКТ L2-L4, рассчитанной по хронологическому возрасту (-2,87±1,2, р 0,001). У 12 детей, костный возраст которых был ниже 4 лет, SDS костного возраста (SDSKB) подсчитать не удалось, так как не существует нормативов для минеральной плотности костей в этом возрасте.
Средний SDS МПКТ всего тела в первые 6 месяцев терапии р-ГР снизился до -2,38±1,2 (р 0,001). Через 12 мес отметилась тенденция к его повышению (-1,59 ±1,1, р 0,02), и только через 24 мес. он превысил исходные показатели (-1,07±1,1, р 0,001) так и не достигнув нормальных значений.
Анализ показателей SDS п-МПКТ с учетом костного возраста выявил значительное нарастание через год терапии р-ГР (на 0,53±0,16; р 0,01), и с года до двух (на 0,49±0,32; р 0,01). Средние значения SDSKB п-МПКТ всего тела снизились после 1 года лечения (-0,96±0,90; р 0,01) и нарастали во время второго года терапии (-0,47±0,80; р 0,05).
Исходно SDS о-МПКТ L2-L4 составлял -0,90±1,1; у 3 пациентов его значения были ниже -2. Корреляции данного показателя с хронологическим, костным возрастом и ростом не выявлено.
Через 6 мес. лечения р-ГР SDS о-МПКТ оставался практически неизменным (-1,0±1,2), а его достоверное повышение отмечено только после 2-х лет лечения (-0,38±0,9, р 0,001). SDSKB о-МПКТ L2-L4 не изменялся в течение первого года лечения р-ГР, а затем нарастал (0,32±0,41, р 0,02).
Увеличение показателей роста в течение всего периода лечения не влияло на возрастание МПКТ (A SDS п-МПКТ L2-L4, A SDS МПКТ всего тела и A SDS о-МПКТ).
Среди обследованных пациентов была выделена подгруппа больных (п=5), в возрасте от 16,3 до 18,1 лет, которые обследовались через 12 месяцев после завершения заместительной терапии р-ГР по причине закрытия зон роста.
У 4 девочек был диагностирован изолированный дефицит ГР и IV стадия полового развития по Таннеру. Один мальчик с множественным дефицитом гормонов гипофиза имел к моменту начала обследования и лечения III стадию пубертата по Таннеру (индуцированный пубертат).
В течение последующих 12 месяцев эта подгруппа больных получала лечение р-ГР в метаболической дозе 0,01 ЕД/кг ежедневно, подкожно, вечером. В таблице № 34 представлены данные по изменению МПКТ в течение указанного периода терапии.
Эхокардиографическое исследование у детей с соматотропной недостаточностью
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проведено у 38 пациентов (25 мальчиков, 13 девочек) с соматотропной недостаточностью. Средний возраст обследованных составил 12,1 ± 3,3 лет.
В качестве основных морфометрических характеристик сердца рассматривались диаметры левого предсердия (ЛП) и правого предсердия (ПП), диаметр восходящего отдела аорты и аортального клапана, конечно-диастолический размер правого (КДР ПЖ) и левого желудочков (КДР ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и свободной задней стенки левого желудочка (ЗС), а также масса миокарда (ММ) и индекс массы миокарда (ИММ). В качестве основной характеристики насосной функции сердца рассматривалась фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
Для сравнения основных эхокардиографических показателей (размеры ЛП, ЛЖ и ПЖ, толщина МЖП и ЗС левого желудочка) у детей с соматотропной недостаточностью и у здоровых детей использованы нормативные данные.
Ни у одного из обследованных не были выявлены врожденные аномалии строения сердца. Динамика основных эхокардиографических показателей на фоне терапии р-ГР представлена в таблице № 44
Ни у одного из обследованных не были выявлены врожденные аномалии строения сердца. Анализ основных эхокардиографических показателей показал, что морфометрические параметры сердца у детей с соматотропной недостаточностью (диаметры левого и правого предсердий, восходящего отдела аорты, аортального клапана, конечный диастолический размер правого и левого желудочков, толщина задней стенки и масса миокарда левого желудочка, фракция выброса левого желудочка, индекс массы миокарда левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки) были снижены относительно хронологического возраста.
На фоне лечения р-ГР отмечено статистически достоверное увеличение всех исследуемых показателей через 12 месяцев терапии р-ГР. Увеличение диаметра как правого, так и левого предсердия (р 0,05 и р 0,01 соответственно) (рисунки 41 и 42).
Следует отметить, что у детей с соматотропной недостаточностью во все сроки наблюдения размер левого предсердия в большинстве случаев не выходил за пределы нормальных значений этого показателя (т.е. находился в пределах 5-95 перцентилеи распределения размера левого предсердия у здоровых детей соответствующего роста).
У детей с соматотропной недостаточностью через 12 месяцев терапии р-ГР отмечалось значимое увеличение диаметра восходящего отдела аорты (р=0,04) и диаметра аортального клапана (р=0,03), увеличение конечного диастолического размера правого (р 0,01) и левого желудочка (р 0,01) (рисунок 43), увеличение толщины задней стенки левого желудочка (р=0,01) (рисунок 44) и массы миокарда левого желудочка (р 0,01) (рисунок 45), увеличение фракции выброса левого желудочка (р 0,01) (рисунок 46) и снижение индекса массы миокарда левого желудочка (р=0,02).
На протяжении всего периода лечения р-ГР отмечалась положительная корреляция между увеличением линейного роста и: массой миокарда (г=0,62, р 0,05), конечно-диастолическим размером правого и левого желудочков (г=0,51, р 0,05 и г=0,47, р 0,05 соответственно), диаметром левого предсердия (г=0,53, р 0,05) и диаметром правого предсердия (г=0,43, р 0,05).
Результаты проведенного исследования показывают, что исходно ни у одного из детей с соматотропнои недостаточностью не было каких-либо нарушений ритма и проводимости, а динамика всех изученных показателей ЭКГ (уменьшение частоты сердечных сокращений, увеличение продолжительности интервалов PQ и QT) на фоне терапии р-ГР была аналогична наблюдаемым возрастным изменениям у здоровых детей и подростков. Иными словами, значения ЧСС, PQ, QRS и QT в изученной выборке не выходили за пределы нормальных значений для детей соответствующего биологического возраста (10). Таким образом, дефицит ГР не сопровождается какими-либо нарушениями сердечного ритма и проводимости, а на фоне терапии р-ГР имеет место нормальная динамика основных электрофизиологогических показателей сердечной деятельности.
Анализ основных эхокардиографических параметров, характеризующих структуру сердца (диаметр левого предсердия, конечный диастолический размер правого и левого желудочков, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка), показал, что исходно у большинства детей с соматотропнои недостаточностью указанные показатели были значительно снижены относительно хронологического возраста пациентов, но находились в пределах нормальных значений для здоровых детей соответствующего роста и веса.
Это вполне согласуется с данными других авторов, которые также не обнаружили существенных различий между детьми с соматотропнои недостаточностью до лечения и контрольными группами здоровых детей, сопоставимых по основным антропометрическим характеристикам (585).
В то же время известно, что ГР оказывает существенное влияние на сердечную структуру и функцию, и как его недостаточность, так и избыток приводят к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (508, 675).
Известно, что длительно существующий дефицит ГР сопровождается изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Проводилось, по крайне мере, 5 клинических исследований по сравнению структурных особенностей и функции сердца взрослых больных с дефицитом ГР и соответствующих по полу и возрасту здоровых людей (24, 155, 408, 621, 635). Полученные результаты свидетельствуют о нормальной или пониженной массе или толщине стенок левого желудочка, нормальной или сниженной систолической или диастолической функции левого желудочка и нормальной или уменьшенном сердечном выбросе. Следовательно, дефицит ГР ассоциируется с доклиническими нарушениями функции сердца, которые, по крайней мере, частично могут быть причиной снижения толерантности к физическим нагрузкам, наблюдаемым у этих больных (312).
На фоне терапии р-ГР у взрослых больных с соматотропной недостаточностью отмечается увеличение как массы миокарда, так и его сократимости, а высокие концентрации ГР, как показывают результаты экспериментальных исследований (133) и клинические наблюдения у больных акромегалией (247), приводят к развитию гипертрофии миокарда.
В последние годы были опубликованы данные 6 плацебо-контролируемых исследований влияния заместительной терапии р-ГР у взрослых больных с дефицитом ГР, в которых изучали структуру и функциональные характеристики сердца на фоне длительной заместительной терапии ГР с помощью эхокардиографии и ядерной ангиографии (216, 253, 260). Результаты этих работ согласуются друг с другом и свидетельствуют о том, что на фоне лечения ГР увеличивается и, возможно, нормализуется сердечный выброс, систолическая и диастолическая функции левого желудочка, а также его масса или толщина стенки (247). Сходные данные были представлены и Sartorio и соавт. (544), согласно которым сократимость и индекс массы левого желудочка увеличивались уже после 6 месяцев заместительной терапии р-ГР. Указанные изменения сопровождались повышением переносимости физической нагрузки.
В другом двойном слепом перекрестном исследовании было убедительно показано, что даже кратковременная заместительная терапия ГР у взрослых больных с его дефицитом безусловно приводит к нормализации функций сердечно-сосудистой системы (311).
В проведенном исследовании продемонстрировано увеличение основных показателей, характеризующих структуру и функцию сердца, пропорционально увеличению роста и веса. При этом доля детей как с малой (менее 5 перцентили), так и с большой (более 95 перцентили) толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка оказалась небольшой и одинаковой при всех контрольных исследованиях. Если бы ГР провоцировал гипертрофию кардиомиоцитов, то доля детей с большой толщиной стенок сердца должна была бы неуклонно увеличиваться. Сходные результаты были получены и другими авторами, показавшими, что длительное применение р-ГР в пубертатном возрасте, в т.ч. в высоких дозах (152), не приводит к гипертрофии и гиперконтрактильности миокарда (545, 546, 567).
Интересно отметить, что как по результатам данного исследования, так и по данным других авторов, размеры камер сердца у детей с соматотропной недостаточностью и у здоровых детей не различаются как до лечения, так и на фоне терапии р-ГР (141). Вероятно, увеличение камер сердца (в отличие от толщины его стенок) не зависит напрямую от ГР, а определяется иными механизмами.
В заключение следует подчеркнуть, что заместительная терапия р-ГР у детей и подростков с соматотропной недостаточностью оказывает благоприятное влияния на структуру и функцию сердца. Продолжение терапии р-ГР в более старшем возрасте может быть оправдано с точки зрения поддержания адекватной сократительной функции сердца. В любом случае необходим регулярный эхокардиографический контроль для исключения гипертрофии миокарда, представляющей собой самостоятельный неблагоприятный прогностический фактор.
