Введение к работе
1 Актуальность проблемы.
Сахарный лпабсі (С'Д) - одно in наиболее распространенных заболеваний в промышленно-развитых странах, где частота ею возникновения составляет 4-5 %. Сахарный диабег давно стал медико-социальной проблемой, так как приводит к ранней инвалидизации и смертности пациентов молодого возраста. Прогноз данного заболевания во многом определяется временем появления, скоростью прогрессирования и тяжестью поздних сосудистых осложнений (микро - и макроангиопатий).
Наибольшую угрозу для жизни пациентов представляет диабетическая нефропа-тия (ДН), которая развивается у 30 - 50 % больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1 типа) уже через 10-15 лет от дебюта заболевания. ДН быстро прогрессирует, и уже в течение 5 - 10 лет приводит к развитию хронической почечной недостаточности (уремии) (Krolewski A.S., 1985, Deckert Т. 1985). Каждый второй больной, страдающий СД 1 типа, погибает от уремии в возрасте до 40 лет (Friedman Е.А, 1990).'
Для поддержания жизни больных СД необходимы дорогостоящие и далеко не всегда доступные методы лечения, такие как хронический гемодиализ, перитонеальный диализ и трансплантация почки. Однако, даже перечисленные методы лечения в большинстве случаев позволяет лишь отсрочить неизбежный летальный исход.
Учитывая данное обстоятельство, разработка принципов ранней диагностики, профилактики и лечения диабетического поражения почек является одним из самых приоритетных в современной диабетологии. Эти принципы могут базироваться только на детальном знании патогенеза ДН.
Механизмы развития и прогрессирования ДН до настоящего времени окончательно не установлены. Несомненно, на ранних этапах развития патологии почек при сахарном диабете важную роль играет гипергликемия. Однако, по мере прогрессирования ДН, прямая корреляция между функциональными и структурными изменениями в почках с одной стороны и уровнем компенсации углеводного обмена с другой, теряется. Создается впечатление, что патологический процесс в почках приобретает независимое от вызвавших его метаболических причин течение.
В настоящее время наиболее доказанной считается гемодинамическая теория развития ДН, обоснованная В. Brenner и Т. Hostetter в 1982 г. Согласно данной теории, основными инициирующими факторами в развитии ДН являются гиперперфузия (повышение почечного кровотока) и внутриклубочковая гипертензия (высокий градиент
2 іиіуїриклубочковокї гидростатическою давления). Одним in клинических маркеров ьиугриклубочкшюй гипертешин является высокая СКФ - пшерфилырация (> 140 мл/мнн/1,73 м2).
Основной причиной, вызывающей устойчивую инутрнкл)бочковую гипсрісн-зию при сахарном диабете, считают развитие дисбаланса в регуляции тонуса афферентной и эфферентной артериол клубочков (Parving Н.Н., 1984). Установлено, что при сахарном диабете приносящая артериола клубочков расширяется, теряя способность к сужению просвета. В то же время тонус выносящей артериолы повышается, т.е. она сужается и становится более чувствительной к воздействию сосудосуживающих веществ. Подобное несоответствие тонуса приносящих и выносящих сосудов клубочков приводит к резкому повышению внутриклубочкового давления и развитию гиперфильтрации, а затем и ДН. Факт нарушения тонуса афферентной и эфферентной артериол при СД 1 типа доказан. Однако вопрос, какие факторы провоцируют эти изменения внутрипочечной гемодинамики, остается до конца не изученным.
Более изученной является сосудов - тромбоксан-простациклиновая система регуляции тонуса. PGI2 также синтезируется клетками эндотелия, ТХА2 продуцируется тромбоцитами.
Идентификация в 1987/1989 годах мощных вазоактивных факторов - сосудорасширяющего [окиси азота (N0)] и сосудосуживающего [эндотелина-1 (Ет,)], продуцируемых эндотелиальными клетками сосудов, открыло новую эру экспериментальных и клинических исследований в изучении влияния последних на развитие различных патологических процессов.
Почки представляют собой орган, являющийся одновременно источником (местом синтеза) и самой уязвимой мишенью для воздействия этих факторов.
Поэтому нам представилось целесообразным исследовать совместную роль этих систем (NO/Зті и ТХ A2/PGI2) в развитии и прогрессировании ДН.
Целью настоящего исследования явилось: изучение возможной роли вазоактивных факторов эндотелия сосудов и тромбоцитов в возникновении и прогрессировании диабетической нефропатии у больных СД 1 типа.
В этой связи обозначены следующие задачи исследования: Оценить влияние компенсации углеводного обмена на возможность сосудистого эндотелия и тромбоцитов продуцировать N0, Эть Pgl2 и ТхА2 соответственно.
Изучить изменение активности конституциональной NO-синтетазы на различных стадиях диабетической нефропатии у больных СД 1 типа.
Изучить взаимосвязь уровня Этувхыворотке крови с возникновением и про-грессированием диабетической нефропатии.
Оценить продукцию PGI2 и ТХ А2 у больных на различных стадиях диабетической нефропатии.
Изучить роль NO, Эть PGI2 и ТХ А2 в развитии артериальной гипертензии у больных СД 1 типа.
Научная новизна. В работе впервые на клиническом материале проведен анализ возможного участия эндотелиальных факторов N0, Эть PGI2 и тромбоцитарного ТХА2 в патогенезе диабетической нефропатии на фоне субкомпенсации сахарного диабета. Доказана роль дисбаланса этих вазоактивных факторов в нарушении как внутрипо-чечной, так и системной гемодинамики, что может играть непосредственную роль в про-грессировании поражения почек при сахарном диабете 1 типа.
Практическая значимость. Проведенное исследование позволило установить роль N0 и ЭТ| в формировании внутриклубочковой гипертензии, повышении системного артериального давления и прогрессировании ДН. Полученные данные обосновывают проведение дальнейших перспективных научных исследований по синтезу и клиническому применению новых классов вазоактивных сосудистых препаратов, регулирующих активность эндотелиальных факторов.
Представленная работа дополнительно показала необходимость стойкой компенсации сахарного диабета в целях профилактики поздних сосудистых осложнений.
Внедрение. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация. Работа обсуждена и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры и клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова и отделения диа-бетологии Эндокринологического Научного Центра РАМН.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, собственных наблюдений, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 15 работ отечественных авторов и 256 зарубежных авторов.
