Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы С. 12
1.1 Современные представления об эпидемиологии и патогенезе синдрома обструктивного апноэ сна при ожирении
1.2 Клиническая картина СОАС и ассоциированные с ним состояния
1.2.1 СОАС и ожирение С.16
1.2.2 СОАС и нарушения углеводного обмена С. 19
1.2.3 СОАС и заболевания сердечно-сосудистой системы С.22
1.2.4 СОАС и основной обмен С.33
1.3 Диагностика СОАС С.35
1.4 Лечение СОАС С.36
Глава II. Пациенты и методы исследований С.38
2.1 Дизайн исследования С.38
2.2 Описание методов исследования С.39
2.2.1 Кардиореспираторное мониторирование сна с пульсоксиметрией
2.2.2 Оценка электрической функции сердца С.40
2.2.3 Оценка суточного профиля артериального давления С.40
2.2.4 Оценка кардиогемодинамики, морфофункциональных параметров и структурно-геометрического ремоделирования
сердца
2.2.5 Оценка фактического питания С.41
2.2.6 Определения состава тела С.41
2.2.7 Исследование энерготрат основного обмена С.41
2.2.8 Лабораторные методы исследования. С.43
2.3 Оптимизация диетических рационов для пациентов с СОАС и ожирением
2.4 Статистические методы обработки данных С.50
Глава III. Результаты собственных исследований. С.52
3.1. Частота выявления СОАС у пациентов с ожирением различной степени тяжести
3.2 Клиническая картина СОАС у пациентов с ожирением
3.3 Особенности пищевого и нутриметаболомного статуса у пациентов с СОАС и ожирением
3.4 Эффективность комплексной терапии у пациентов с СОАС и ожирением
Глава IV. Обсуждение результатов С.90
Заключение
Выводы
Практические рекомендации С. 112
Список литературы
- Клиническая картина СОАС и ассоциированные с ним состояния
- СОАС и основной обмен
- Оценка электрической функции сердца
- Клиническая картина СОАС у пациентов с ожирением
Клиническая картина СОАС и ассоциированные с ним состояния
На настоящий момент не вызывает сомнений, что СОАС сопровождается нарушениями углеводного обмена - развитием сахарного диабета и так называемых «преддиабетических состояний» - инсулинорезистентности, гипергликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ). Например, по данным Bulcunetal., те или иные нарушения углеводного обмена встречались у 15,7% пациентов без апноэ, у 29,6% пациентов с апноэ легкой степени тяжести, у 50% пациентов с апноэ средней степени и у 61,8% пациентов с тяжелым апноэ. Также имелась достоверная связь между развитием инсулинорезистентности и ИАГ, ИМТ и индексом дневной сонливости по Эпвортскому опроснику [35].
По данным Fredheim, у двух из трех пациентов с ожирением и НТГ диагностируется СОАС, в то время как только у одного из трех человек с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе регистрируются нарушения дыхания во сне [54].
По разным данным среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа от 58% до 86% страдают также СОАС (в среднем 71%). В свою очередь, среди пациентов с СОАС от 15 до 30% имеют сахарный диабет 2 типа [23, 48, 53, 54, 83, 90, 111-113]. Несмотря на это, данные, свидетельствующие о непосредственной роли СОАС в развитии сахарного диабета, противоречивы. В крупном когортном висконсинском исследовании сна (Wisconsin Sleep Cohort Study) не было получено убедительных данных, подтверждающих, что СОАС является независимым фактором риска развития сахарного диабета, несмотря на то, что диабет чаще встречается у пациентов с СОАС, чем в общей популяции [111]. Тем не менее, в другом исследовании было показано, что наличие у пациента СОАС на 43% повышает риск развития у него сахарного диабета [30]. Fredheim показал, что сахарный диабет 2 типа и преддиабетические состояния достоверно ассоциированы с СОАС у пациентов с ИМТ40 кг/м [54]. В исследовании Aronsohn et al. получено, что по сравнению с группой контроля без СОАС средний уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) был на 1,49% выше у пациентов с легкой степенью СОАС, на 1,93% выше у пациентов со средней степенью СОАС и на 3,69% выше у пациентов с тяжелым апноэ [23].
Нарушения углеводного обмена тесно связаны с развитием инсулино-резистентности - изменением биологического ответа тканей на инсулин. Известно, что лишний вес и избыток висцерального жира сами по себе являются факторами риска развития инсулинорезистентности. Тем не менее, показано, что СОАС также может быть независимым фактором развития нарушений чувствительности тканей к инсулину.
Механизм развития инсулинорезистентности при СОАС сложен. Одной из патогенетических составляющих является окислительный стресс вследствие возникновения интермиттирующей гипоксии. Другим связующим звеном между интермиттирующей гипоксией и развитием инсулинорезистентности является активация вегетативной нервной системы. Постоянные микропробуждения коры головного мозга во время сна приводят к активации симпатической нервной системы (СНС). В экспериментах на животных было показано, что длительная интермиттирующая гипоксия приводит к повышению уровня катехоламинов в крови и повышению уровня артериального давления у мышей [47]. В исследовании на здоровых добровольцах острая интермиттирующая гипоксия привела к симпато-вагальному дисбалансу с пребладанием симпатической активности [81]. Катехоламины, вырабатывающиеся при активации СНС, в свою очередь стимулируют гликогенолиз, глюконеогенез и секрецию глюкагона, а их повышенный уровень потенциально увеличивает уровень кортизола. Кроме того, активация СНС стимулирует липолиз, вследствие чего увеличивается циркуляция свободных жирных кислот. Все это приводит к нарушению толерантности к глюкозе, гиперинсу-линизму, инсулинорезистентности [71, 121].
Имеются также и другие механизмы, влияющие на развитие инсулинорезистентности при СОАС. В эксперименте на животных было показано, что интермиттирующая гипоксия повышает инсулинорезистентность у мышей без ожирения даже в условиях «выключения» вегетативной нервной системы - то есть независимо от активации СНС [63]. Одной из возможных причин возникновения инсулинорезистентности авторы исследования видят повышение уровня глюкокортикоидов - контринсулярных гормонов. В других работах предполагается возможная роль лептина в механизме развития инсулинорезистентности- повышение уровня лептина у животных в эксперименте оказывало защитный эффект на развитие инсулинорезистентности [102] .
Еще одним потенциальным путем нарушения метаболизма глюкозы у пациентов с СОАС может являться повышенная дневная сонливость. В исследовании Barcelo et al., было получено, что дневная сонливость ассоциирована с повышенной инсулинорезистентностью, независимо от наличия у пациентов ожирения [27]. Эти данные подтверждаются и другим исследованием, в котором было установлено, что дневная сонливость является независимым фактором развития гипергликемии, гиперинсулинизма и инсулинорезистентности [94].
Нарушения углеводного обмена при СОАС также связаны с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Отмечено, что у пациентов с апноэ повышен уровень циркулирующих ИЛ-2, ИЛ-4,ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, гамма-интерферона, ФНО альфа, при этом уровень противоспалительного ответа остается недостаточным [133]. Возможно, это связано с тем, что у пациентов с СОАС повышено количество висцерального жира, который является активным цитокин-продуцирующим органом [40, 54].
В пользу связи СОАС и инсулинорезистентности также свидетельствуют исследования, демонстрирующие, что устранение расстройств дыхания во время сна сопровождается повышением чувствительности к инсулину и приводит к улучшению показателей обмена глюкозы. Например, по данным Lametal. неделя СРАР-терапии достоверно уменьшила инсулинорези-стентность у пациентов с апноэ [74]. А по данным исследования Wein-stockTGetal. показано, что после 8 недель СРАР-терапии было отмечено снижение инсулинорезистентности у пациентов с ожирением и СОАС тяжелой степени, в то время как для пациентов с ожирением и СОАС средней степени такой закономерности доказано не было [136].
Таким образом, данные экспериментальных исследований демонстрируют, что механизмами, вовлеченными в развитие инсулинорезистентности и других нарушений углеводного обмена у пациентов с СОАС являются: ин-термиттирующая гипоксия и сопутствующий оксидативный стресс, повышенная симпатическая активность, дневная сонливость, усиленная выработка провоспалительных цитокинов.
Нарушения дыхания во сне увеличивают риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, большинство из которых патогенетически связаны с развитием атеросклероза - артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, нарушения ритма и проводимости, хроническая сердечная недостаточность. Более 15 лет назад крупное исследование SleepHeartHealth, включившее более 6600 участников, показало четкую взаимосвязь между СОАС и развитием большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркта миокарда и инсульта [106]. Большое исследование Marinetal., включавшее более 1500 мужчин, наблюдение за которыми продолжалось в течение 10 лет, показало, что тяжелый СОАС при отсутствии лечения достоверно увеличивает риск развития фатальных (смерть от инфаркта миокарда, инсульта) и нефатальных (инфаркт, инсульт, операция коронарного шунтирования или баллонной ангиопластики) сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами без СОАС, в исследовании также было продемонстрировано, что СР АР-терапия достоверно снижает риск этих событий [85].
СОАС и основной обмен
Работа проводилась на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт питания» (директор - акад. РАН, проф. Тутельян В.А.): в отделении сердечнососудистой патологии (зав. - к.м.н. Богданов А.Р.).
Исследование проводилось в два этапа: 1 этап - изучение частоты выявления СОАС у пациентов с ожирением различной ст., исследование клинического и нутрициологического статуса больных различной ст. ожирения с СОАС с использованием методов функциональной диагностики и многоуровневого методического подхода системы «Нутритест-ИП». 1 этап - изучение эффективности комплексной терапии больных с СОАС и ожирением. На первом этапе изучалась частота выявления СОАС у пациентов с ожирением различной ст. С этой целью проводилось скрининговое анкетирование, включающее в себя оценку жалоб и качества жизни пациента, эпворт-ский опросник для оценки дневной сонливости, и расширенное ночное кар-диореспираторное мониторирование сна с пульсоксиметрией с использованием оборудования Weinmann Somnocheck effort (Германия). По итогам обследования была определена группа пациентов с ожирением, достоверно имеющих симптомы СОАС.
На данном этапе проводилась оценка клинического и метаболического статуса больных,включающая клинический осмотр врача с анализом жалоб, данных анамнеза и физикального осмотра, функциональные методов диагностики, включающие суточное мониторирование артериального давления (СМАД), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ ЭКГ), эхокардио-графию с допплерографией (ЭХО КГ), оценку фактического питания в домашних условиях методом частотного анализа, определение состава тела ме 39
тодом биоимпедансометрии, определение биохимических маркеров белкового, липидного, углеводного обмена в плазме крови; оценку гормонального статуса, включая инсулин, гликозилированный гемоглобин, тиреотропный гормон; измерение энерготрат основного обмена и расчет показателей окисления мак-ронутриентов в состоянии основного обмена.
На втором этапе проводилась оценка эффективности комплексной терапии у пациентов с СОАС и ожирением, для чего нами было обследовано 90 больных с ожирением III ст. и СОАС, из которых 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету, 30 пациентов получали стандартную ан-тиатерогенную диету и специализированный пищевой продукт (СПП) для эн-терального питания в дополнение к основному рациону, 30 - респираторную вентиляционную поддержку наряду со стандартной антиатерогенной диетой или стандартной антиатерогенной диетой и СПП для энтерального питания.
Оценка эффективности диетотерапии проводилась на 21 сутки и через 2 месяца после выписки.
С целью диагностики СОАС пациентам группы риска проводилось расширенное кардиореспираторное мониторирование сна с пульсоксиметрией с использованием оборудования Weinmann Somnocheck effort (Германия). Исследование включало в себя мониторирование насыщения крови кислородом методом пальцевой пульсоксиметрии, определение частоты сердечных сокращений методом пальцевой пульсоксиметрии, регистрацию дыхательного оро-назального потока, регистрацию храпа, определение положения пациента, регистрацию движений грудной клетки и брюшной стенки. У пациентов с ожирением и подтвержденным диагнозом СОАС степень тяжести определяли в зависимости от индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ), соответствующего количеству эпизодов нарушения дыхания за час ночного сна. К СОАС легкой ст. были от-
несены пациенты с ИАГ от 10 до 15, к СО АС средней ст. тяжести - с ИАГ от 15 до 30, к СОАС тяжелой ст. с ИАГ более 30.
Для суточной оценки электрической функции сердца проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (СМЭКГ) с использованием аппа-ратаSchiller МT-200 (Швейцария). Изучались максимальная, минимальная и средняя ЧСС за сутки, частота возникновения эпизодов бради- и/или тахикардии, количество желудочковых (ЖЭС) и наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС), частота возникновения нарушений проводимости, частота смещения сегмента ST по ишемическому типу.
СМАД проводилось с использованием аппаратов SchillerBR-102 plus (Швейцария). Изучались максимальные, минимальные и средние значения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные, ночные часы и в целом за сутки, индексы времени и частоты дляСАД и ДАД, степень ночного снижения САД и ДАД.
Для оценки состояния кардиогемодинамики, морфофункциональных параметров и структурно-геометрического ремоделирования сердца проводилась трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате Vivid 7 (Дженерал Электрик, США) датчиком 7,5 МГц с использованием М и В режимов в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографистов (Shiller, 1991) и Европейской исследовательской группой по диастолической сердечной недостаточности (1998).
Оценка электрической функции сердца
В зависимости от степени ожирения все больные были разделены на три группы: I ст. ожирения (ИМТ 30,0 - 34,9 кг/м2), n=52, II степень ожирения (ИМТ 35,0 - 39,9 кг/м2), n=96, III степень ожирения (ИМТ 40,0 - 49,9 кг/м2), n=274.
По итогам анкетирования и кардиореспираторного мониторирования сна было выявлено 143 пациента с подтвержденным СОАС, из них 7 пациентов имели I ст. ожирения (средний ИМТ 32,9±0,2кг/м2) , 38 пациента - II ст. ожирения (средний ИМТ 37,4±0,7кг/м2) и 98 пациентов - III ст. ожирения (средний ИМТ 50,1±3,3кг/м2).
При анализе данных кардиореспираторного мониторирования сна у пациентов обследованных групп нами было установлено, что распространенность СОАС среди пациентов с I ст. ожирения составила 13,4% (легкая ст. СОАС – 1,9%, средняя ст.– 3,8%, тяжелая ст. - 7,7%). Среди пациентов с ожирением II ст. частота встречаемости С ОАС была достаточно высока (39,6% или 38 из 96 пациентов), при этом преимущественно диагностировали СОАС средней ст. тяжести. У пациентов с III ст. ожирения апноэ выявили у 98 из 274 (35,7%) пациентов преимущественно тяжелой ст. (табл.2). В группе пациентов с ожирением II ст. имела место более высокая частота встречаемости СОАС, чем в группе с III ст. ожирения (39,6% и 35,7%, соответственно), однако эта разница не была достоверной (р 0,05).
В зависимости от степени тяжести выявленных нарушений дыхания во сне 143 пациента с СОАС были разделены на три группы: 1.СОАС легкой степени тяжести (n=15), 2.СОАС средней степени тяжести (n=34) и З.СОАС тяжелой степени (п=94).
В связи с низкой частотой встречаемости СОАС при ожирении I ст. в сравнительный анализ показателей клинического статуса пациентов при различной степени ожирения были включены пациенты с ожирением II и III ст. Среди сопутствующих диагнозов у пациентов II степени ожирения ишемиче-ская болезнь сердца отмечалась в 13%, артериальная гипертензия - 64,5%, нарушения ритма сердца - 24% случаев. Среди сопутствующих диагнозов у пациентов III степени ожирения ишемическая болезнь сердца отмечалась в 13,5%, артериальная гипертензия- 73%, нарушения ритма сердца - 26% случаев.
Результаты кардиореспираторного мониторирования сна в исследуемых группах представлены в табл.7. Как видно из представленных данных, по мере увеличения степени тяжести СОАС снижаются показатели насыщения крови кислородом. Так, при тяжелой ст. СО АС сатурация при бодрствовании была достоверно ниже, чем при легкой ст. ( 95,1±0,4% и 97,5±0,5%, соотв., р=0,01). Минимальная сатурация достоверно снижалась при прогрессировании степени дыхательных нарушений во время сна и составляла 78,8±2,0% при легкой ст. СОАС, 70,6±2,3% - при средней ст. СОАС и 63,2±1,6% - при тяжелом СОАС (р 0,01). Показатели средней сатурации при СОАС тяжелой ст. были достоверно ниже, чем при легкой и средней ст. (р 0,01).
Нами также проводилась оценка клинической картины СОАС у пациентов различной ст. ожирения. По данным кардиореспираторного монитори-рования сна у пациентов Пст. ожирения с СОАС показатели сатурации при бодрствовании, средние и минимальные значения сатурации крови были достоверно ниже, чем в группе без СОАС (табл.8). Аналогичные данные получены и для пациентов III ст. ожирения.
Как видно из представленных данных, максимальная суточная ЧСС при СОАС средней и тяжелой ст. достоверно превышала значения максимального суточного ЧСС в группе СОАС легкой ст., а минимальные значения ЧСС были достоверно ниже у пациентов с СОАС средней и тяжелой ст., чем с легкой ст. (р 0,05).
Пациенты с III ст. ожирения и СОАС имели достоверно более высокие средние значения ЧСС за сутки (77,2±1,5 уд/мин), чем при ожирении III ст. без СОАС (73,7±1,0 уд/мин); в этой группе максимальные значения ЧСС были достоверно выше в группе СОАС, чем в группе без СОАС (132,6±2,9 и 123,2±2,3 уд/мин, р 0,05), а минимальные значения ЧСС - достоверно ниже (40,5±1,6 и 49,1±0,8 уд/мин, р 0,05) (табл.10).
Клиническая картина СОАС у пациентов с ожирением
На основании комплексного обследования нами было установлено, что клиническая картина СОАС у больных с ожирением характеризуется значительным снижением показателей насыщения крови кислородом в ночные часы. Показатели средней сатурации при СОАС тяжелой ст. были достоверно ниже, чем при легкой и средней ст. Минимальная сатурация достоверно снижалась при прогрессировании степени дыхательных нарушений во время сна и составляла 78,8±2,0% при легкой ст. СОАС, 70,6±2,3% - при средней ст. СОАС и 63,2±1,6% - при тяжелом СОАС (р 0,01).
Нарушения дыхания во сне увеличивают риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, нами было показано, что развитие СОАС ассоциируется с возникновением R-R пауз в ночные часы (у 23,8% пациентов с тяжелой формой СОАС), что подтверждается мировыми литературными данными. Доказано, что эпизоды апноэ могут сопровождаться эпизодами асистолий, продолжительностью до десятков секунд, за счет синоатриальной блокады и атриовентрикулярной блокады высоких степеней [118]. Риск возникновения и продолжительность паузы у пациентов с СОАС зависит от степени гипоксемии, длительности эпизода апноэ, одной из причин брадиарит-мий является повышенная активность блуждающего нерва у этих пациентов [52].
Клиническая картина СОАС у пациентов с ожирением характеризовалась также нарушениями суточного профиля АД, в частности повышением диастолического АД в ночные и дневные часы. Механизмами, ответственными за поддержание стойкого высокого давления у пациентов с СОАС является повышенная симпатическая активность, гиперальдестеронизм, эндо-телиальная дисфункция, атеросклероз, сосудистое ремоделирование [10, 12, 25, 33, 92, 93]. Хроническая интермиттирующая гипоксия и гиперкапния связана с постоянной стимуляцией хеморецепторов синокаротидной и аортальной зон, что приводит к активации симпатической нервной системы. Повышенная симпатическая активность приводит к периферической вазоко-нстрикции, что способствует резкому подъему АД в период восстановления дыхания после апноэ, и приводит к активации РААС. Другой причиной вазо-констрикции, ведущей к формированию АГ при СОАС, является повышенная выработка эндотелина-1 вследствие гипоксии [10, 33].
На фоне развития СОАС у пациентов обследованных нами групп было выявлено развитие ремоделирования миокарда левого и правого желудочков с нарушением диастолической функции левого желудочка, что также подтверждается литературными данными [70, 96]. Так, показано, что тяжелое апноэ является независимым фактором риска развития диастолической дисфункции ЛЖ, независимо от геометрии ЛЖ, жесткости артериальной стенки, наличия ожирения и сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска [131].
При оценке пищевого статуса пациентов с ожирением и СОАС было показано, что фактическое питание больных в домашних условиях характеризуется повышенной калорийностью, избыточным потреблением жира и углеводов, а также недостаточным потреблением пищевых волокон. По данным биоимпедансометрии у обследованных больных имело место увеличение жировой массы, скелетно-мышечной массы, массы общей жидкости организма. Нами было получено значительное отклонение от нормальных значений ряда лабораторных показателей у пациентов с СОАС: повышение уровня инсулина при III ст. ожирения (30,5±2,7 мкМЕ/мл), триглицеридов крови (2,0±0,17 ммоль/л при II ст. ожирения и 2,2±0,14 ммоль/л при III ст. ожирения), мочевой кислоты (433,7±17,5 мкмоль/л и 447,9±10,3 мкмоль/л, соотв.).
Развитие инсулинорезистентности у пациентов с ожирением и СОАС связано, в первую очередь, с развитием окислительного стресса вследствие интермиттирующей гипоксии. Кроме того, механизмами, ответственными за нарушение чувствительности тканей к инсулину при СОАС, являются активация вегетативной нервной системы с развитием симато-вагального дисбаланса [47, 71, 81, 121], повышение уровня глюкокортикоидов [63], повышен 94 ная дневная сонливость [27, 94], избыточная продукция провоспалительных цитокинов [40, 54, 133].
У пациентов с СОАС и ожирением II и III ст. уровень мочевой кислоты был достоверно выше, чем в соответствующих группах без СОАС. Достоверное повышение уровня мочевой кислоты при СОАС может быть следствием того, что мочевая кислота является фактором антиоксидантной защиты организма [Халфина, 2011] и ее увеличение возникает в ответ на выраженный ок-силительный стресс при СОАС. Другим возможным объяснением повышения уровня мочевой кислоты может служить развитие эндотелиальной дисфункции у пациентов с СОАС и ожирением, что приводит к прогрессирующему нарушению фильтрационной функции почек.
По данным непрямой калориметрии, нутриметаболомный статус больных ожирением и СОАС характеризуется повышением уровня энерготрат основного обмена (2159,7±51,0 ккал/сут при II ст. и 2430,6±50,6 ккал/сут при III ст. ожирения). Повышение уровня основного обмена у пациентов с повторяющимися эпизодами апноэ, вероятнее всего, связано с интенсивной дыхательной работой и постоянными микропробуждениями головного мозга, возрастанием симпатической активности и повышением уровня кортизола у этих больных [13, 71, 129]. Также у пациентов с СОАС и ожирением отмечается повышение скорости окисления жиров и снижение скорости окисления углеводов, что, вероятно, является следствием нарушения чувствительности тканей к инсулину у пациентов с СОАС.
