Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в историческом аспекте 10
1.2. Определение заболевания. Эпидемиология 12
1.3. Этиопатогенез ГЭРБ 15
1.4. Клиническая картина 24
1.5. Диагностика 28
1.6. Фармакоэкономические аспекты современного подхода к лечению ГЭРБ 33
1.7. Современные представления о лечении ГЭРБ 35
ГЛАВА2. Материалыиметодыисследования 51
2.1. Дизайн исследования 51
2.2. Общая характеристика обследованных больных 53
23. Методы исследования 54
2.4. Инструментальные методы диагностики 59
2.5; Статистические методы 73
2.6. Фармакоэкономический анализ 73
ГЛАВА 3. Результаты исследования 76
3.1. Анализ клинической картины ГЭРБ 76
3.2. Анализ 24-часовой рН-метрии у пациентов ГЭРБ 80
3.3. Анализ клинико-эндоскопических признаков ГЭР в соответствии с интенсивностью кислотообразования 85
3.4. Анализ моторики желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью по данным периферической
компьютерной электрогастроэнтерографии 88
Глава 4. Результаты лечения больных 100
4.1. Анализ динамики клинических проявлений на фоне лечения 100
4.2. Анализ динамики суточного мониторирования рН пищевода и желудка 107
4.3. Анализ динамики эндоскопического исследования ПО
4.4. Анализ динамики показателей периферической компьютерной электрогастроэнтерографии 112
4.5. Анализ «затраты-эффективность» 114
ГЛАВА 5. Заключение 118
Выводы: 129
Практические рекомендации 131
Список литературы: 132
- Определение заболевания. Эпидемиология
- Общая характеристика обследованных больных
- Анализ 24-часовой рН-метрии у пациентов ГЭРБ
- Анализ динамики эндоскопического исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы. Интерес к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется в первую очередь ее распространенностью и увеличением числа больных ГЭРБ. На VI Объединенной гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) было выдвинуто положение «XX век – век язвенной болезни, XXI-век ГЭРБ».
По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости рефлюкс-эзофагита в популяции составляет 3-4%. Его выявляют у 6-12% пациентов, которым проводится эндоскопическое исследование (Nandurkar F.I., Talley N.J., 2000). Распространенность ГЭРБ среди взрослого населения стран Западной Европы, Северной Америки и России в целом достигает 20-23,6%, а по некоторым данным и более [Лазебник Л.Б. и соавт., 2007; 2009; Минушкин О.Н., Масловский Л.В., 2006; Ставраки Е.С. и соавт., 2006], причем у 45-80% таких больных обнаруживается эзофагит. (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000; Курилович С.А., Решетников В.О., 2000).
ГЭРБ – хроническое рецидивирующее заболевание, возникающее в результате регулярного заброса агрессивного (желудочного и/или дуоденального) содержимого в пищевод, с развитием характерных клинических симптомов, приводящее к повреждению его слизистой оболочки с образованием эрозий или язв (эндоскопически позитивная форма (ЭРБ), или без видимых признаков поражения пищевода - неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) (Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2002). Основным механизмом в патогенезе ГЭРБ является нарушение баланса между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки органа в сторону первых. К факторам агрессии относят: соляную кислоту, пепсин, лизолецитин, желчные кислоты. Характерные симптомы заболевания – изжога, отрыжка, срыгивание, болезненное или затрудненное прохождение пищи по пищеводу, кислый или соленый привкус во рту, икота, рвота, боли в эпигастрии – значительно ухудшают качество жизни пациентов, снижают их эффективную работоспособность (Шептулин А.А., 2003). Внепищеводные проявления рефлюксной болезни – боли в грудной клетке, кашель, приступы удушья, осиплость, аритмии сердца. Внепищеводные проявления заболевания часто наблюдаются при НЭРБ (Маев И.В., 2002) и закреплены в Монреальском определении и классификации гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Vakil N. et al., 2006).
Базовыми средствами лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), к которым относится ГЭРБ, включенными в современные стандарты диагностики и терапии патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, являются антисекреторные препараты. Сегодня имеется большое количество лекарственных средств, корригирующих патологический кислотно-пептический фактор: антациды, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы (ИПП).
Классическим методом терапии кислотозависимой патологии, является химическая нейтрализация HCl в просвете желудка антацидными препаратами. Несмотря на столь продолжительную историю применения ощелачивающих средств и наличие в настоящее время в арсенале врачей лечебных препаратов позволяющих эффективно контролировать продукцию соляной кислоты (ИПП), применение антацидов не теряет своей актуальности. Напротив, в последние годы, происходит переоценка роли антацидных средств как второстепенных препаратов при лечении КЗЗ, расширяются показания для назначения антацидов, увеличивается их практическая потребность, выпускаются многокомпонентные антациды нового поколения, соответствующие современным требованиям. Действие современных антацидных средств складывается из: нейтрализации свободной соляной кислоты в желудке; противодействия дуоденогастральному рефлюксу; нормализации гастродуоденальной эвакуации; высокой адсорбирующей способности для пепсина, желчных кислот, лизолецитина и различных токсинов; отсутствие феномена обратного пика секреции HCl, как, например, у всасываемых антацидов, содержащих карбонат кальция или натрия; отсутствие или минимальные явления метеоризма.
Следует отметить, что в настоящее время в арсенале врачей появились комбинированные невсасывающиеся антациды последнего поколения, оказывающие и некоторые дополнительные свойства, позволяющие расширить область их применения: усиление сорбирующего свойства; наличие цитопротективного действия; стимуляция регенерации слизистой оболочки.
Сегодня монотерапия ГЭРБ данными препаратами, как основной метод лечения, практически не применяется, однако в качестве средств адъювантной терапии в сочетании с ИПП антациды переживают «ренессанс», как в России, так и в странах Западной Европы. Вместе с тем, работ анализирующих эффективность антацидных средств в составе комплексной терапии различных форм ГЭРБ, в клиническом, экономическом и других аспектах практически нет, что делает актуальным настоящее исследование.
Цель исследования
Разработка схемы лечения ГЭРБ с использованием комбинированной терапии, включающей невсасывающийся комбинированный антацид, препарат с повышенным сорбирующим и цитопротективным свойствами, ингибитор протоновой помпы и прокинетик и оценка фармакоэкономики комбинированной терапии, как аспекта рациональной фармакотерапии.
Задачи исследования
1. Изучить кислотообразующую функцию желудка при помощи 24-часовой рН-метрии и выявить гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР).
2. Изучить изменения слизистой пищевода с учетом желудочного кислотообразования.
3. Выявить связь между эндоскопической картиной верхних отделов желудочно-кишечного тракта и степенью выраженности дуодено-гастрального рефлюкса (ДГР).
4. Изучить взаимосвязь моторной деятельности желудка и двенадцатиперстной кишки, степени выраженности эндоскопической картины и клинических проявлений.
5. Провести анализ эффективности комплексной терапии ГЭРБ с включением в ее состав ингибитора протонной помпы, невсасывающегося комбинированного антацида и прокинетика у пациентов с ГЭРБ.
6. Оценить частоту рецидивов на фоне использования комплексной терапии с участием комбинированного антацида.
7. Оценить фармакоэкономические аспекты комплексной терапии ГЭРБ.
Научная новизна
Впервые с помощью клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования проведено комплексное изучение эффектиности комбинированной терапии ГЭРБ с участием современного комбинированного антацида.
На основании проведенной работы для коррекции ГЭРБ разработана схема с включением ингибитора протонной помпы, комбинированного антацида и прокинетика. Кроме этого, произведена оценка фармакоэкономики применения современных антацидов, в том числе в составе комплексного лечения.
Практическая значимость
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о необходимости проведения комплексного обследования пациентов ГЭРБ (с учетом частой ассоциации с патологией других органов и систем, в первую очередь гастродуоденальной и гепатобилианых зон, в условиях наличия ДГР). Высокая частота регистрации стертой симптоматики и латентного течения у больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом в условиях ассоциации с ДГР, определяют необходимость чаще использовать эндоскопическое исследование верхнего отдела желудочно-кишечного тракта с биопсией для своевременного назначения комбинированной корригирующей терапии с включением прокинетика и препраратов с сорбирующими и цитопротективными свойствами (антацидов).
Предложена схема комбинированного лечения рефлюкс-эзофагита с включением ИПП, антацида с усиленными сорбирующими свойствами и прокинетика у больных ГЭРБ и доказана ее клиническая и экономическая эффективность.
Дана клинико-функциональная оценка эффективности купирования клинических проявлений во время рецидива, в раннем пострецидивном периоде, проведен анализ течения болезни и частоты рецидивов на фоне применения комбинированной терапии ГЭРБ с включением антацида и прокинетика.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Всем пациентам с ГЭРБ необходимо проведение комплексного обследования, включающего эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта и 24-часовую рН-метрию, для верификации ГЭРБ определения дальнейшей тактики ведения больного и выбора терапии.
2. При всех формах ГЭРБ наиболее эффективным способом лечения является комплексная патогенетическая терапия, включающая ИПП, комбинированный антацид и прокинетик.
3. Наиболее предпочтительным в лечении ГЭРБ является использование антацидов с повышенными сорбирующими и цитопротективными свойствами.
4. Использование расчетов фармакоэкономических аспектов терапии ГЭРБ, оценки «затраты-эффективность», позволяет подобрать наиболее рациональный вид комплексной патогенетической терапии.
Внедрение в практику
Разработанные схемы лечения ГЭРБ рекомендованы и используются в терапевтических отделениях МСЧ №33. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ, методические рекомендации и используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов ФПДО МГМСУ.
Апробация работы
Материалы исследования были доложены в виде докладов на IX Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2009); на XXIX итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2007); XII и XIV Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007, 2009). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации г. Москвы и кафедры терапии, гериатрии и апитерапии ФПДО ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации г. Москвы
Печатные работы
По теме исследования опубликованы 10 печатных работ, в том числе 5 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый Высшей аттестационной комиссией РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографии, содержащей 107 отечественных и 87 зарубежных источника. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 32 рисунками.
Определение заболевания. Эпидемиология
В норме преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера способствует (ПРНПС) освобождению желудка от избытка проглоченной во время еды воздуха. У здоровых людей существует два основных фактора контроля за частотой ПРНПС: сознание и поза. Спонтанная релаксация полностью подавлена во время сна и рефлюкс наблюдается только при пробуждении. Подавление спонтанного рефлюкса наблюдается также при положении лежа на спине. У большинства больных ГЭРБ выявляются более или менее продолжительные эпизоды внезапного расслабления НПС, которые наступают как бы самопроизвольно, вне зависимости от акта глотания. Во время таких эпизодов, длительность которых обычно превышает 10 с, давление в пищеводе становится чуть ниже давления в желудке и происходит заброс кислого желудочного содержимого в пищевод. При этом внутрипищеводный рН снижается меньше 4,0 (в норме около 8,0).
Повышение внутрибрюшного давления также способствует возникновению гастроэзофагеального рефлюкса. Это наблюдается, например, в результате значительного увеличения объема желудочного содержимого после приема большого количества пищи (особенно в положение лежа в постели). Повышение внутрижелудочного давления может быть вызвано нарушением моторики желудка или желудочной гиперсекрецией у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазмом и пилородуоденальным стенозом [Маев И.В., Самсонов А.А.,2009; Buckles D.C., Sarosiek І.Д004]. Повышению внутрибрюшного давления способствует метеоризм, запоры, беременность или ношение пациентом тугих поясов, бандажей, асцит, мучительный кашель, подъем тяжестей и др [Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Buckles D.C., Sarosiek I.,2004].
НПС представляет собой мышечное кольцо, расположенное в месте перехода пищевода в желудок. В норме исходный базальный тонус НПС в покое обеспечивает давление в области сфинктера 10-30 мм рт. ст. и является фактором антирефлюксной зашиты. Причины, ведущие к снижению тонуса НПС многообразны. Стойкое снижение тонуса наблюдаются при грыжах пищеводного отдела диафрагмы, после операционных вмешательств на пищеводном отверстии диафрагмы, после ваготомии, резекции желудка, при длительном приеме некоторых лекарственных средств: нитраты, 0-адреноблокаторы, антихолинергические препараты, блокаторы медленных кальциевых каналов, теофиллина и др., а также присклеродермии, ожирении, экзогенных интоксикациях (курение, злоупотребление алкоголем).
В последнее время важную роль отводят внешнему давлению, которое оказывают ножки диафрагмы на ту часть НПС, которая располагается в брюшной части диафрагмы. Внешнее механическое давление со стороны диафрагмы существенно увеличивает давление в области НПС и может служить дополнительной антирефлюксной защитой, например, при увеличении внутрибрюшного давления; У большинства, больных ГЭРБ этот механизм нарушен. Снижение механической поддержки сфинктера со стороны диафрагмы особенно часто выявляется у больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы. При наличии грыжи мышечная часть диафрагмы как бы отодвигается от сфинктера, что приводит к снижению исходного базального тонуса сфинктера [Newson E.G. et al., 1997].
Вторым фактором патогенеза ГЭРБ является угнетение пищеводного клиренса. Пищеводный клиренс - это время, необходимое для очищения пищевода от кислоты, попавший туда в результате гастроэзофагеального рефлюкса. Удлинение пищеводного клиренса ведет к увеличению экспозиции соляной кислоты, пепсина и других агрессивных факторов со слизистой пищевода, что увеличивает риск развития эзофагита. Пищеводный клиренс определяется двумя основными защитными механизмами: — нормальной перистальтикой пищевода, с помощью которой происходит освобождение пищевода от попавшей туда соляной кислоты; — нормальным функционированием слюнных желез, поскольку попадание слюны изо рта в пищевод способствует разбавлению содержимого пищевода и нейтрализации соляной кислоты. Нарушение функционирования этих двух механизмов защиты слизистой приводит к значительному удлинению времени пищеводного клиренса. Задержка пищевых масс в пищеводе возникает, прежде всего, вследствие ослабления его перистальтики. В этих случаях более 30% мышечных сокращений пищевода имеют сниженную силу. Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы также приводит к задержке пищевых масс за счет обратного заброса в пищевод желудочного содержимого.
Попадание слюны изо рта в пищевод улучшает пищеводный клиренс и способствует восстановлению нормальной кислотности в пищеводе, как за счет простого разведения его содержимого, так и за счет действия бикарбонатов, содержащихся в слюне. Для нейтрализации Ь мл НС1 необходимо около 7 мл слюны. В норме такое количество слюны выделятся примерно за 15 мин. Пониженное слюноотделение замедляет пищеводный клиренс, а вещества, усиливающие слюноотделение, наоборот, его ускоряют [Kahrilas P.J., 1996; Tytgat GNJ, Janssens J., 1996].
Пищеводный клиренс у 50% больных ГЭРБ оказывается значительно снижен. Замедление опорожнения желудка отмечается у больных ГЭРБ примерно в 1,5 раза чаще по сравнению со здоровыми людьми [Трухманов А.С., Маев И.В. ,2004; Amindra S.A., 2001].
Общая характеристика обследованных больных
На базе терапевтических и поликлиническом отделениях МСЧ №33, г. Москвы (главный врач Пожитков А.Ф.), из пациентов находящихся на обследовании, стационарном и амбулаторном лечении, за период с 2008 по-2010 гг., согласно поставленным целям и задачам, проведено открытое сравнительное исследование, в котором приняли участие 126 больных.
Данное исследование проходило в два этапа: на первом этапе, составляющем 14 дней, пациент находился на стационарном наблюдении и лечении, на втором этапе, который составил 56 дней от момента включения, наблюдение проводилось амбулаторно.
В план обследования пациентов были включены клинические методы исследования (жалобы, сбор анамнеза, данные объективного физикального обследования), а также следующие лабораторные и инструментальные данные: - общий клинический анализ крови; - биохимический анализ крови с определением основных биохимических показателей (общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, ACT, ГГТП, амилазы, глюкозы, общего белка, креатинина); - общий анализ мочи; - ЭКГ; - УЗИ брюшной полости; - ЭГДС; - дыхательный уреазный тест на наличие инфекции Нр; - 24-часовое мониторирование внутрижелудочного и внутрипищеводного рН (суточная рН-метрия); - рентгенологическое исследование верхних отделов ЖКТ; - периферическая компьютерная электрогатроэнтерография. Критериями включения в исследование являлись: 1. Наличие письменного согласия пациента на участие в исследовании. 2. Стационарные и амбулаторные пациенты. 3. Возраст старше 16 лет до 65 лет. 4. Рефлюкс-эзофагит, эрозивная и неэрозивная форма ГЭРБ. Критериями исключения из исследования являлись: 1. Состояние, требующее направления в реанимацию или хирургического вмешательства. 2. Гиперчувствительность или аллергия к препаратам исследования в анамнезе. 3. Беременность или риск беременности, кормление грудью. 4. Наличие сопутствующих заболеваний, определяющих тяжесть состояния и прогноз для жизни и ограничивающих проведение диагностических исследований: - злокачественный опухолевый процесс любой локализации; - системные заболевания соединительной ткани; - гемодинамически значимые приобретенные пороки сердца; - ишемическая болезнь сердца со стенокардией ФК 3-4; - хроническая сердечная недостаточность ФК 3-4. (NYHA); - почечная недостаточность с азотемией (Н-Ш ст.); - дыхательная недостаточность в фазе декомпенсации; - хронические гепатиты и циррозы печени любой этиологии, прочие заболевания печени с явлениями гепатоцеллюлярной недостаточности; - тяжелые неврологические (состояние после острого нарушения мозгового кровообращения, эпилепсия, выраженная энцефалопатия и т.д.) и психические заболевания; - деком пенсированный сахарный диабет; - анемия любой этиологии тяжелой и средней степени (гемоглобин ниже 90 г/л); - оперативные вмешательства на пищеводе и желудке; - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения. 5. Непереносимость фруктозы, гиперфосфатемия. Всего в исследование было включено 126 пациента ГЭРБ, отвечающих критериям включения и исключения. Включенные в исследование 126 пациентов, были в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст пациентов составил 43,6 ± 1,33 года). Из них 60 мужчин (48%) в возрасте от 18 до 64 лет (средний возраст 41,7± 2,2 лет) и 66 женщин (52%) в возрасте от 19 до 65 года (средний возраст 45,5 ± 1,6 года).
По данным проведенного анализа набранных больных в целом, в исследовании преобладали женщины (рис. 5).
Пациенты были разделены на три однородные группы по следующим схемам лечения: в первую группу включено 43 пациента (33,3%), в данной группе был назначен ИПП (рабепразол) 20 мг/сут., прокинетик метоклопрамид (церукал) 10 мг х 2 р/сут., комбинированный, невсасываемый антацид релцер 10 мл х 4 р/сут., во вторую группу вошло 43 пациента (33,3%), назначен ИПП рабепразол 20 мг/сут., метоклопрамид (церукал) 10 мг х 2 р/сут, в третью группу вошли 43 пациента (33,3%), получавшие ИПП (рабепразол) 20 мг /сут. и релцер 10 мл х 4 р/сут.
Клиническое обследование больных ГЭРБ проводили по общепринятой методике: опрос, осмотр пациентов и проведение дополнительных методов обследования (лабораторные и инструментальные исследования).
Особое внимание отводилось сбору жалоб пациента. Анализировались все симптомы (жалобы), свидетельствующие о наличии ГЭРБ (и типичные, и внепшцеводные, за исключением стоматологических) - изжога, дисфагия, одинофагия, регургитация, боли за грудиной, чувство «кома» за грудиной, хронический непродуктивный кашель. Данные обследования вносили в специально оформленную карту для каждого пациента. Из анамнестических особенностей обращали внимание на возраст больных, общую длительность заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, профессиональных вредностей.
С целью уточнения жалоб пациента и дальнейшей оценке состояния на кафедре был создан и предложен опросник с перечнем жалоб и балльной оценкой состояния [Маев И.В., Мотузова Е.В., Белявцева Е.В., 2008].
Анализ 24-часовой рН-метрии у пациентов ГЭРБ
Таким образом, результатом исследования являлась полная объективная информация о моторно-эвакуаторной функции по всем отделам ЖКТ, которая позволяет получить данные о взаимосвязи нарушений моторики в различных участках ЖКТ.
Учитывая, что разброс показателей в течение 40 минут исследования велик, и средние значения показывают лишь общую тенденцию и не дают возможности разграничить ту или, иную патологию, мы оценивали, помимо средних значений, периодичность изменения показателей: — сравнивали показатели, полученные при базальном исследовании, с условной нормой; — большее значение придавали изменению показателей электрической активностшпосле стандартной пищевой нагрузки; — оценивали скорость и силу ответа на пищевой стимулятор; — периодичность ответа на желудке и ДПК; — сравнивали показатели электрической активности при стимуляции не со среднестатистическими нормами, а с базальными показателями у данного пациента.
Электрофизиологические нормы сократительной активности желудка и ДПК включают: — базальные значения электрической активности на частотах желудка и ДПК в пределах допустимых колебаний (22,4±50-70% на частотах желудка и 2,1±50-70% на частотах ДПК). Мы считаем допустимыми колебания в пределах 50-70% за время исследования; — ответ на пищевую стимуляцию на частотах желудка сразу с 10-14 по 16-22 минуты, адекватный по силе и длительности, трехфазный. Адекватным по силе считаем ответ, когда электрическая активность на частотах желудка при стимуляции увеличивается в 1,5-2 раза, длительность ответа должна быть не менее 5-7 минут. Важным будем считать сохраненную фазовость кривой (2-3 пика повышения электрической активности при стимуляции). Отсутствие фазовости говорит о задержке эвакуации из желудка; - ответ на частотах ДПК на стимуляцию с 14-16 минуты по 18-22 минуты. Сила, длительность и фазовость ответа рассчитываются так же, как на частотах желудка; — признаками ДГР считаем более раннее повышение электрической активности на частотах ДПК, чем на частотах желудка; — коэффициент ритмичности 4,85±50-70% на частотах желудка и 0,9±50-70% на частотах ДПК. Повышение коэффициента ритмичности в три и более раза говорит о непропульсивных сокращениях желудка и ДПК; - коэффициент соотношения электрической активности на частотах желудка/ДПК в норме 10,4±2,7. Повышение коэффициента соотношения указывает на дискоординацию- моторики желудка и ДПК. Под дискоординацией моторики мы понимаем нарушение периодичности и ритмичности сокращений желудка и ДПК, что ведет к функциональному нарушению эвакуации из желудка, иногда к ДГР [Васильев В.А., Васильева А.В. , 1999; Пономарева А.П., Рачкова Н.С. и др., 2006].
По результатам обследования методом ПКЭГЭГ, помимо отсутствия моторных нарушений гастродуоденальнои зоны, можно выявить следующие нарушения моторной функции указанной области: 1 - явления функциональной дискоординации моторики желудка и ДПК - при наличии одного или нескольких следующих признаков: снижение электрической активности на частотах желудка натощак с повышением ее до нормальных показателей после приема пищи; повышение электрической активности ДПК натощак с одновременным повышением электрической активности на частотах желудка или без такового, нормализующееся после приема пищи; снижение электрической активности на частотах ДІЖ до и после приема пищи; признаки дуоденогастрального рефлюкса (более раннее повышение электрической активности на частотах ДІЖ по сравнению с электрической активностью на частотах желудка); 2 - признаки «стеноза» выходного отдела желудка — при высокой электрической активности на частотах желудка до и после приема пищи, отсутствие фазовости ответа на прием пищи — постоянно высокая электрическая активность на частотах желудка после приема пищи длительное время (25-35 минут), сменяющаяся внезапным резким снижением активности («истощение») на частотах желудка, в то время как на частотах ДПК регистрируется постоянно низкая электрическая активность; 3 - признаки хронической дуоденальной непроходимости — при регистрации постоянно высокой электрической активности на частотах ДПК, что может сопровождаться нормальными либо повышенными показателями электрической активности на частотах желудка.
Комплексное обследование больных проводилось с целью уточнения соответствия включенных в исследование пациентов выделенным критериям.
Всем больным проводилась регистрация электрокардиограммы дважды с интервалом в 6 дней и дополнительно в период появления болевого приступа. Проведены скрининговые исследования функции щитовидной железы по уровню тиреотропного гормона, углеводного обмена (сахарный профиль). Проведены функциональные пробы печени с определением в крови билирубина, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, трансаминаз, общего белка и альбумина, протромбинового индекса; почечные функциональные тесты (общий анализ мочи, мочевина и креатинин крови). Всем больным выполнялся общий анализ крови для определения уровня гемоглобина, содержания лейкоцитов, эритроцитов, оценивалась лейкоцитарная формула и СОЭ. Всем больным выполнена рентгенография
Анализ динамики эндоскопического исследования
При ПКЭГЭГ - электрическая активность желудка натощак в среднем в пределах нормы либо несколько повышена, электрическая активность ДПК натощак и при стимуляции повышена в 4-5 раз. Адекватного ответа на стимуляцию на частотах желудка не получено, ответ на стимуляцию на частотах ДПК длительный. Коэффициент ритмичности повышен в 10 и более раз натощак и при стимуляции, причем снижение коэффициента ритмичности и электрической активности ДПК при стимуляции — хороший прогностический фактор. Коэффициент соотношения снижен.
Частота выявления ДГР у всех пациентов ГЭРБ методом ПКЭГЭМГ составляет 82,4%.
Таким образом, анализируя данные полученные при обследовании больных ГЭРБ, позволяют нам сделать выводы о тесной взаимосвязи уровней желудочного кислотообразования, моторной активность желудка и ДПК и степени выраженности эндоскопической картины пищевода и желудка, в свою очередь коррелирующих с клиническими проявлениями ГЭРБ (НЭРБ). Обращает на себя внимание тесная взаимосвязь степени выраженности ДГР и ГЭРБ.
Такая закономерность может указывать на важность состава рефлюктата в развитии ГЭРБ. Основными компонентами, оказывающие повреждающее воздействие на слизистую оболочку пищевода, являются соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин и панкреатические ферменты [Буеверов А.О., Лапина Т.Л., 2006]. Какие именно из них являются наиболее агрессивными в развитии ГЭРБ, в настоящее время остается неутонченным, однако все большее внимание уделяется, смешанным рефлюксам — дуодено-гастроэзофагеальным (ДГЭР).
Установлено, что действие тех или иных компонентов желчи напрямую зависит от рН рефлюктата. При низких значениях рН происходит преципитация неконъюгированных желчных кислот и их глициновых конъюгатов, однако слизистая оболочка помимо ионов водорода может повреждаться пепсином, лизолецитином и тауриновыми конъюгатами желчных кислот, которые в этих условиях не теряют свою активность. Напротив, при нейтральных или щелочных значениях рН на слизистую оболочку воздействуют неконъюгированные желчные кислоты и трипсин панкреатического сока [Barai S. et al., 2004]
Механизм повреждающего действия желчного рефлюкса заключается в разрушении слоя слизи над эпителием слизистой оболочки пищевода, а также в разрушении клеточных мембран, мембран органелл (митохондрий) эпителиоцитов и межклеточных контактов. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована способность желчных кислот индуцировать оксидантный стресс и повреждать ДНК (мутации гена р53) эпителиальных клеток пищевода, как в кислых, так и в нейтральных условиях [Лапина Т.Л., Картавенко И.М., 2007].
Последние данные свидетельствуют, что помимо указанных механизмов компоненты смешанного рефлюктата могут опосредованно стимулировать развитие воспаления в слизистой оболочке пищевода. Так, при гистологической оценке явлений эзофагита на экспериментальных моделях было отмечено начало развития лимфоцитарной инфильтрации с подслизистой оболочки с последующим переходом на поверхностный эпителий, а базально-клеточная и папиллярная гиперплазия предшествовали развитию эрозивных изменений.
Воздействие компонентов кислого смешанного рефлюктата in vitro на клетки, эпителия пищевода человека достоверно повышает секрецию эпителиоцитами интерлейкина-8 и интерлейкина, 1р\ что, в свою очередь, способствует значительному увеличению миграции Т-лимфоцитов и нейтрофилов.
Таким образом;, явления эзофагита на фоне ДГЭР могут быть следствием не только прямого повреждающего действия компонентов рефлюктата на слизистую оболочку пищевода, но и их опосредованного влияния через стимуляцию продукции провоспалительных цитокинов [Talley NJ, Fullerton S, JimgHard О, et al. ,2001].
В последнее время опубликованы результаты целого ряда исследований, показавших значимость смешанного кислотно-желчного рефлюкса в патогенезе ГЭРБ. Оказалось, что при РЭ и ПБ по сравнению с НЭРБ в рефлюктате достоверно выше концентрация холевой, таурохолевой и гликохолевой кислот. При этом была установлена достоверно более частая регистрация эпизодов патологических ДГЭР у больных РЭ и ПБ в сравнении с пациентами с НЭРБ и здоровыми добровольцами [Nehra D., Howell P., Williams СР., et al,1999; Wolfgarten E., Piitz В., Holscher A.H., et al., 2007; Xiao-rong Xu, Zhao-shen, Duo-wu Zou,.et al., 2007].
Таким образом, закономерность между тяжестью поражения слизистой оболочки пищевода и наличием ДГЭР не может не учитываться, так как именно смешанные рефлюксы обусловливают особенности патогенетической терапии ГЭРБ. Необходимо помнить и о возможной связи между воздействием на слизистую оболочку пищевода компонентов желчи и развитии такого грозного осложнения ГЭРБ, как пищевод Барретта.
В формировании ГЭРБ, наряду с моторными нарушениями пищевода и дисфуніщией нижнего пищеводного сфинктера, ведущее значение придается контакту слизистой оболочки пищевода с агрессивным содержимым желудка и/или ДНК с развитием эзофагита и его осложнений. Длительность контакта агрессивного рефлюксата со слизистой пищевода, помимо нарушения функционирования антирефлюксных барьеров, определяется замедлением пищеводного клиренса. Адекватный пищеводный клиренс обусловлен взаимодействием двух компонентов: удалением рефлюктата перистальтическими волнами стенками пищевода и нейтрализацией остаточной соляной кислоты гидрокарбонатами слюны. Более чем у половины больных ГЭРБ пищеводный клиренс оказывается значительно сниженным [Соломенцева Т.А., 2007].
