Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор Литературы 13
1.1. Роль гипертонического ремоделирования миокарда в функциональных нарушениях сердечной деятельности 13
1.2. Вариабельность сердечного ритма как маркер процессов регуляции сердечной деятельности в физиологических усло-виях и при патологических состояниях 17
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 33
2.1 Объем исследования 33
2.2 Методы исследования 38
2.2.1. Общеклиническое обследование больных 38
2.2.2. Методы лабораторной диагностики 39
2.2.3. Инструментальные методы исследования 39
2.2.4. Методы статистической обработки результатов 46
ГЛАВА 3. Результаты исследования 47
3.1. Оценка показателей СМАД у больных артериальной ги-пертензией 47
3.2. Характеристика показателей эхокардиоскопии у больных артериальной гипертензией 48
3.3. Выявление электрической неоднородности миокарда у больных артериальной гипертензией 49
3.4. Характеристика нарушений ритма и показателей вариа-бельности сердечного ритма у больных с артериальной ги-пертензией 50
3.5. Циркадные особенности показателей вариабельности сердечного ритма и эктопической активности у больных ар-териальной гипертензией 53
3.6. Особенности показателей вариабельности сердечного ритма при использовании коротких записей ЭКГ в начале ка-ждого часа холтеровского мониторирования 63
ГЛАВА 4. Влияние антигипертензивной терапии на показатели вср у больных аг 70
4.1. Влияние антигипертензивной терапии амлодипином на показатели вариабельности сердечного ритма у больных ар-териальной гипертензией 70
4.2. Влияние антигипертензивной терапии лизиноприлом на показатели вариабельности сердечного ритма у больных ар-териальной гипертензией 81
4.3. Влияние антигипертензивной терапии метопрололом на показатели вариабельности сердечного ритма у больных у больных артериальной гипертензией 91
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 101
Заключение 114
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список литературы
- Вариабельность сердечного ритма как маркер процессов регуляции сердечной деятельности в физиологических усло-виях и при патологических состояниях
- Общеклиническое обследование больных
- Выявление электрической неоднородности миокарда у больных артериальной гипертензией
- Влияние антигипертензивной терапии лизиноприлом на показатели вариабельности сердечного ритма у больных ар-териальной гипертензией
Введение к работе
Актуальность проблемы
Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых важных проблем современной медицинской науки. Это связано не только с ее широкой распространенностью (С.А. Шальнова, Ю.А. Баланова, В.В. Константинов и др., 2006), но и с тем, что основные осложнения АГ определяют структуру заболеваемости и смертности, как в России, так и в мире в целом.
Это утверждение уже на протяжении ряда лет базируется на концепции «сердечно-сосудистого континуума» (V. Dzau, E. Braunwald, 1991; В.И. Подзолков, 2008), в которой при наличии у пациента АГ и факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний через ряд нозологических форм наступает летальный исход. Согласно гипертонического каскада «сердечно-сосудистого континуума», при АГ через структурно-функциональные изменения в сердце могут возникать жизнеугрожающие состояния, например, злокачественные аритмии, и как их исход, аритмический вариант внезапной кардиальной смерти.
С другой стороны, АГ является модифицируемым состоянием, поэтому целью антигипертензивной терапии (АГТ), помимо достижения целевых цифр артериального давления, является и протективное воздействие на органы-мишени АГ. Однако, Большинство экспертов Всемирной Организации Здравоохранения и Всероссийского Научного Общества Кардиологов (A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black et al., 2003; И.Е. Чазова, С.А., Бойцов, Д.В. Небиеридзе и др., 2009) считает, что при выборе тактики терапии стоит опираться на степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а роли вегетативной нервной системы (ВНС) в генезе и клинических проявлениях АГ зачастую уделяется недостаточное внимание.
Оценка же вегетативной регуляции сердечной деятельности, являющейся одним из предикторов нарушений ритма, с помощью определения значений показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) имеет неоспоримое значение при подборе АГТ.
Цель исследования
На основании изучения влияния антигипертензивных препаратов различных классов на показатели вариабельности сердечного ритма разработать критерии оценки антиаритмической возможности антигипертензивной терапии.
Задачи исследования
1. Изучить структурно-функциональные изменения в сердце, как органе-мишени у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертензией с 1-2 степенью повышения артериального давления.
2. На основании исследования среднесуточных значений и циркадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма выявить изменения вегетативной регуляции сердечной деятельности и определить их влияние на активность эктопических центров у больных артериальной гипертензией.
3. Провести сравнительную оценку показателей вариабельности сердечного ритма, полученных при исследовании коротких записей ЭКГ в начале каждого часа и полученных при помощи стандартного программного обеспечения холтеровского мониторирования ЭКГ, и определить возможность применения каждого из них для изучения циркадных профилей этих показателей.
4. Исследовать влияние антигипертензивной терапии бета-адреноблокатором - метопрололом, антагонистом кальциевых каналов - амлодипином, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента - лизиноприлом на циркадные профили показателей вариабельности сердечного ритма и активность эктопических очагов в миокарде.
5. На основании полученных результатов разработать алгоритм индивидуализации выбора антигипертензивного препарата, улучшающего показатели вегетативной регуляции сердечной деятельности и уменьшающего активность эктопических очагов в миокарде у больных с артериальной гипертензией.
Научная новизна
Впервые в клинической практике дана оценка циркадных профилей показателей ВСР у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертензией. Доказана сопоставимость методов анализа показателей ВСР при помощи стандартного пакета программ для холтеровского мониторирования и полученными на основании коротких записей ЭКГ в начале каждого часа. Изучено влияние антигипертензивной терапии (монотерапии антагонистом кальциевых каналов – амлодипином, бета-адреноблокатором – метопрололом, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента – лизиноприла) на показатели ВСР и их циркадные профили при фоновой и пиковой концентрации препарата в крови у больных с артериальной гипертензией. С учетом изученных показателей разработан алгоритм индивидуализации выбора антигипертензивного препарата, улучшающего показатели вегетативной регуляции сердечной деятельности и уменьшающего активность эктопических очагов в миокарде.
Практическая значимость работы
Изучение показателей ВСР для оценки состояния регуляции сердечной деятельности при артериальной гипертензии в комплексе с общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными методами обследования позволяет улучшить прогнозирование возникновения жизнеугрожающих аритмий у больных с артериальной гипертензией. Разработанный алгоритм подбора антигипертензивной терапии позволяет минимизировать неблагоприятные воздействия лекарственных средств на все уровни регуляции сердечной деятельности и уменьшить активность эктопических очагов в миокарде, что существенно снизит риск развития жизнеугрожающих аритмий у больных с артериальной гипертензией.
Исследование циркадных профилей показателей ВСР и расчет показателей ВСР на основании коротких записей ЭКГ позволяют раскрыть особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности в течение суток и могут быть применены в научных исследованиях ведущих кардиологических центров России, в терапевтической и кардиологической практике амбулаторно-поликлинической и стационарной служб в масштабах страны.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Уже при 1-2 степени повышения давления у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертензией отмечаются структурные (в виде гипертонического ремоделирования левых отделов) и функциональные изменения (более выраженная, чем у нормотоников электрическая неоднородность миокарда) в сердце.
2. У больных с артериальной гипертензией определяются изменения циркадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма, ассоциирующиеся с увеличением активности суправентрикулярных и желудочковых эктопических очагов в миокарде, причем, наибольшее значение при эктопической активности имеют показатели вариабельности сердечного ритма, отражающие преимущественно вагусные влияния на сердечную деятельность.
3. Учитывая сильные и средние прямые корреляционные связи между значениями показателей вариабельности сердечного ритма, полученных при помощи пакета программ для холтеровского мониторирования и путем анализа 250 последовательных интервалов R-R в начале каждого часа, метод исследования коротких записей ЭКГ в начале каждого часа при определении циркадных профилей значений показателей вариабельности сердечного ритма применим и может быть использован для оценки состояния систем регуляции сердечной деятельности.
4. Антигипертензивная терапия метопрололом и лизиноприлом оказывает кардиопротективный (в отношении нарушений ритма сердца) эффект вне зависимости от времени приема, амлодипин же – только при утреннем приеме.
5. Исследование циркадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма при холтеровском мониторировании в динамике на основании разработанного алгоритма подбора антигипертензивного препарата позволяет не только достичь целевых цифр артериального давления, но и минимизировать нарушения ритма у больных с артериальной гипертензией трудоспособного возраста на фоне терапии изученным препаратами.
Апробация результатов
Основные положения и выводы диссертации изложены и обсуждены на: V Всероссийском диабетологическом конгрессе (г. Москва, 2010 г.), II Евразийском конгрессе кардиологов (г. Минск, 2011 г.), VI Национальном съезде кардиологов Республики Беларусь (г. Минск, 2011 г.), Конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием (г. Нальчик, 2011 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2011 г.), X международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровья человека» (г. Астрахань, 2011 г.), XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2012», г. Москва, 2012 г.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы амбулаторно-поликлинической и терапевтической служб НУЗ «Медико-санитарная часть», где предлагаемый метод диагностики используется для определения риска нарушений ритма у больных АГ и индивидуального подхода к выбору препаратов для проведения АГТ.
Материалы исследования включены в лекционный материал кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, 1 из которых в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 271 источник: 168 – на русском языке и 103 – на иностранных. Текст диссертации содержит 3 клинических примера, иллюстрирован 63 рисунками и 20 таблицами. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
Вариабельность сердечного ритма как маркер процессов регуляции сердечной деятельности в физиологических усло-виях и при патологических состояниях
ПВНС считается высокочастотной системой регуляции, ее медиатором является ацетилхолин. Он быстро разрушается холинестеразой. При непрерывной стимуляции блуждающего нерва латентный период реакции составляет около 200 мс. Колебания активности ПВНС порождают изменения сердечного ритма с частотой 0,15-0,4 Гц и более, формируя так назы-ваемые быстрые (высокочастотные) волны (HF - high fre-quency).
Повышение симпатической активности вызывает увеличе-ние ЧСС. Норадреналин, освобождающийся из симпатических нервных окончаний, повышает частоту спонтанных возбужде-ний автоматических клеток синусового узла. При стимуляции сердечных симпатических нервов ЧСС начинает повышаться; латентный период составляет 1-3 секунды. Установившийся уровень ЧСС достигается лишь через 30-60 секунд после на-чала стимуляции симпатических волокон.
После прекращения стимуляции симпатических волокон хронотропный эффект постепенно исчезает, и ритм возвраща-ется к контрольному уровню. Таким образом, СВНС является медленной системой регуляции кровообращения. Соответст-венно и волны, обусловленные колебанием СВНС, называются медленными (низкочастотными) волнами (LF - low frequency). Однако есть основания считать, что ПВНС также оказывает модулирующее влияние на медленные волны. В по-следнее время обнаружены особые клетки, содержащие боль-шие запасы катехоламинов. На этих клетках расположены си-напсы, образованные терминальными окончаниями блуждающего нерва. Следовательно, возможно и прямое воздействие блуж-дающего нерва на адренергические рецепторы. Установлено также, что часть внутрисердечных нейроцитов имеет положи-тельную реакцию на моноаминоксидазу. Это указывает на взаимосвязь и взаимозависимость обоих звеньев ВНС [122].
Самой медленной системой регуляции кровообращения яв-ляется гуморально-метаболическая система, реализующая свое действие через эндокринную систему и тканевые гормо-ны: одно колебание в минуту и реже, что соответствует диапазону частот менее 0,04 Гц - так называемые очень медленные (низкочастотные) волны (VLF - very low fre-quency). Этот наименее изученный компонент регуляции сер-дечной деятельности воспринимается по-разному: с одной стороны, по международным стандартам интерпретации пока-зателей ВСР его не следует принимать во внимание, с дру-гой – при некоторых видах вегетативного дисбаланса значи-мость его оказывается, несомненно, выше, чем LF и HF [151].
Несмотря на обилие и сложность механизмов, оказываю-щих влияние на ритм сердца, в последние годы очевиден прогресс доказательств той гипотезы, что реципрокное взаимодействие ПВНС и СВНС может быть эффективно оценено с помощью показателей ВСР [17, 119, 222, 259, 266]. Метод оценки ВСР является универсальным способом оценки напряжения регуляторных систем [106, 128, 231]. Существует довольно большое количество визуальных и коли-чественных методик анализа ВСР, которые постоянно допол-няются и пересматриваются [12, 21, 161, 218]. Их можно сгруппировать следующим образом: I. Методы временного анализа (Time domain methods): А. Статистические методы; Б. Геометрические методы: - вычисление триангулярного индекса (HRV triangular index) и индекса триангулярной интерполяции гистограммы интервалов R-R; - метод определения индекса "Святого Георга"; - метод оценки купола гистограммы по Л.Н. Лютиковой [76]. II. Анализ волновой структуры ритма сердца (частотный анализ, frequency domain methods): А. Оценка ритмограммы: - визуально-логический анализ с выделением 6 классов рит-мограмм по Д.И. Жемайтите (модификация методики - 4 клас-са РГ по Е.А. Березному) [9, 10, 50, 52]; - анализ структуры мощности волн (HF%, LF%, VLF%); Б. Спектральный анализ [152]. III. Нелинейные методы анализа ВРС: Показатели скаттерграммы (корреляционной ритмограм-мы); IV. Вариационная пульсометрия по P.M. Баевскому, включающая: - оценку показателей одномерного распределения; - оценку показателей двумерного распределения; - вычисление вторичных показателей одномерного распреде-ления;
Общеклиническое обследование больных
SDNN - стандартное отклонение RR-интервалов. Это один из основных показателей вариабельности ритма сердца, характеризующий состояние механизмов регуляции. Он указы-вает на суммарный эффект влияния на синусовый узел симпа-тического и парасимпатического отделов вегетативной сис-темы. Увеличение или уменьшение этого показателя свиде-тельствует о смещении вегетативного баланса в сторону преобладания одного из отделов ВНС. Значение SDNN имеет возрастно-половые особенности, которые должны учитываться при оценке результатов исследования. Рост SDNN указывает на усиление автономной регуляции, т.е. рост влияния дыхания на ритм сердца, что нередко на-блюдается во сне. Уменьшение SDNN связано с усилением симпатической регуляции, которая подавляет активность ав-тономного контура. Резкое снижение этого показателя обу-словлено значительным напряжением регуляторных систем, когда почти полностью подавляется активность автономного контура.
SDANN - стандартное отклонение средних кардиоин-тервалов за несколько 5-минутных периодов анализа (отра-жает тонус СВНС). SDNNi – среднее стандартное отклонение кардиоинтер-валов за несколько 5-минутных периодов анализа. RMSSD - квадратный корень суммы квадратов разностей смежных кардиоинтервалов. Показатель активности парасим-патического звена вегетативной регуляции. Чем выше значе-ние RMSSD, тем активнее звено парасимпатической регуля-ции.
NN50 - число смежных кардиоинтервалов за эпоху ана-лиза, отличающихся более чем на 50 мс. Также как и RMSSD, отражает активность ПВНС. рNN50% - отношение количества эпизодов изменения по-следовательных интервалов R-R более чем на 50 мс от пре-дыдущего к общему числу интервалов R-R, отражает внезап-ные подъемы и паузы ритма. При ХМ короткие паузы регист-рируются и у практически здоровых лиц [202].
Высокочастотные колебания (ВЧ или HF - high frequency) - колебания ЧСС при частоте 0,15-0,40 Гц. Мощ-ность в этом диапазоне, в основном, связана с дыхательны-ми движениями и вагусным контролем сердечного ритма (ко-лебания ПВНС). Снижение ее указывает на смещение вегета-тивного баланса в сторону преобладания СВНС. В этом слу-чае уменьшаются показатели RMSSD и pNN50.
Низкочастотные колебания (НЧ или LF - low frequency) - часть спектра в диапазоне частот 0,04-0,15 Гц. Она име-ет смешанное происхождение. На величину колебаний RR в этом диапазоне оказывают влияние изменения тонуса симпа-тического (преимущественно)отдела ВНС.
Очень низкочастотные колебания (VLF - very low fre-quency) - диапазон частот - 0,003-0,04 Гц, характеризую-щие активность СВНС. VLF также является чувствительным индикатором управления метаболическими процессами, хорошо отражает энергодефицитные состояния и тесно связана с психоэмоциональным напряжением. Таким образом, параметры VLF характеризуют влияние высших вегетативных центров на сердечно-сосудистый подкорковый центр и могут использо-ваться как надежный маркер степени связи автономных (сег-ментарных) уровней регуляции кровообращения с надсегмен-тарными, в том числе гипоталамо-гипофизарным и корковым уровнями. Повышение VLF является вегетативным коррелятом тревоги, наблюдается при физической нагрузке, стрессе, органической патологии сердца.
LF/HF - отражает соотношение или баланс симпатических и парасимпатических влияний. Учитывая, что при использовании коротких записей ЭКГ исследовались интервалы продолжительностью около 5 мин, нами не анализировались показатели ВСР, отражающие не-сколько последовательных 5-минутных интервалов ЭКГ (SDANN,SDNNi).
Необходимость использования коротких записей ЭКГ обу-словлена рядом недостатков стандартной программы, входя-щей в систему ХМ для оценки влияния АГТ на показатели ВСР: 1. Невозможность получения показателей ВСР в опреде-ленную единицу времени (получение среднечасовых показате-лей)
2. Отсутствие стационарности ритма на протяжении су-ток наблюдения, при переходе от одних состояний пациента к другим (сон-бодрствование, сидение-ходьба и т.д.), не-обходимой для получения достоверных показателей ВСР;
3. Изменения значений интервалов RR сопоставимы с ды-хательными движениями [70, 134];
Выявление электрической неоднородности миокарда у больных артериальной гипертензией
Как видно из представленных диаграмм, показатели ВСР, полученные у больных с АГ, при использовании стандартной программы, входящей в пакет суточного мониторирования ЭКГ (п. 3.5.), и при исследовании коротких записей ЭКГ в на-чале каждого часа суточного мониторирования ЭКГ, отражают одинаковые тенденции, а именно: - преобладание ЧСС у пациентов в дневные часы (более низкие значения показателей ModeNN и MeanNN),; - напряженность систем регуляции больше в дневные ча-сы (более низкие значения показателя SDNN); - более выражены влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на сердечную деятельность (RMSSD, NN50 pNN50) в ночные часы с максимумом активности с 4 до 6 часов утра; - более выраженную активность надсегментарного (VLF) и сегментарного (LF, HF) уровней регуляции сердечной дея-тельности в ночные и ранние утренние часы.
Для оценки применимости полученных данных проведен корреляционный анализ показателей, полученных с помощью стандартного анализа входящего в программный продукт для анализа холтеровского мониторирования ЭКГ (п. 3.5.) и по-казателей ВСР 2-3 минутных записей ЭКГ в начале каждого часа (п. 3.6.), результаты отражены в таблице 10.
Как видно из представленных данных, между изучаемыми показателями имеются достоверные (р 0,05) прямые связи. Таким образом, метод оценки ВСР при коротких записях ЭКГ в начале каждого часа суток применим для оценки цир-кадных тенденций изменения активности регуляторных систем сердца. Более того, учитывая отсутствие артефактов и воз-можность получить показатели ВСР конкретного временного промежутка, метод более надежен, как при изучении около-суточных колебаний значений показателя, так и исследова-нии коротких колебаний значений показателей ВСР под воз-действием внешних факторов (включая и острую фармакологи-ческую пробу).
При изучении показателей ВСР у пациентов достигших (САД 140 мм рт.ст., ДАД 90 мм рт.ст.) и не достигших целевых цифр артериального давления статистически досто-верных различий выявлено не было. Соответственно измене-ния показателей ВСР у больных на фоне АГТ отражают лекар-ственные воздействия и не зависят от уровня артериального давления.
При исследовании влияния АГТ на показатели ВСР из всей 24-х часовой записи использовались 4 эпизода: 2 эпи-зода за 1 час до утреннего и вечернего приема препарата – Т0 и 2 эпизода на пике концентрации препарата в плазме – Т1. При этом эти временные точки оценивались как до нача-ла АГТ, так и через 2 недели после начала приема антиги-пертензивного средства
Согласно фармакокинетическим данным, амлодипин после приема внутрь достигает пика концентрации в плазме через 6,5 часов, у наших больных: при утреннем приеме Т0 соот-ветствовало время 08:00, Т1 – 15:30; при вечернем приеме Т0 соответствовало время 20:00, Т1 – 03:30.
При анализе показателей ВСР у больных АГ на фоне те-рапии амлодипином выявлено:
1. Вне зависимости от времени приема, как при фоновой, так и при пиковой концентрации в крови, амлодипин не оказывает влияния на ЧСС (отсутствие достоверных разли-чий в MeanNN и ModeNN). В связи с этим циркадные профи-ли этих показателей сохранены, и значимых различий не определяется (рис. 29, 30).
2. При приеме амлодипина снижается показатель SDNN, что позволяет говорить о напряженности систем регуляции сердечной деятельности и, как следствие, более ригидном сердечном ритме, причем наибольшее снижение этого пока-зателя наблюдается на пике концентрации при утреннем приеме (в 15:30, p=0,0019). При анализе циркадных про-филей напряжение регуляторных систем проявляется в те-чение всех суток, но наиболее выражено в утренние часы — 04:00-12:00 (рис. 31, 32).
3. При анализе показателей LF, VLF, SDANN, отражающих пре-имущественные влияния СВНС на сердечную деятельность, отмечается, что амлодипин при фоновой концентрации пре-парата в крови снижает симпатическую активность преиму-щественно перед утренним приемом и на пике концентрации вне зависимости от времени приема (достоверное снижение LF, р=0,0001-0,0017). Циркадные профили показателей SDANN, VLF (надсегментарные воздействия), LF (сегмен-тарные воздействия) - рис. 33, 37, 38, позволяют утвер-ждать, что на фоне приема амлодипина практически в те-чение всех суток симпатические влияния на сердечную деятельность остаются снижены с максимумом в 04:00-12:00, то есть в период наибольшей напряженности систем регуляции.
4. Анализ показателей ВСР, отражающих преимущественное влияние ПВНС на сердечную деятельность (HF, RMSSD, NN50, pNN50) показывает, что амлодипин резко снижает вагусные влияния на пике концентрации. При анализе цир-кадных профилей этих показателей эта тенденция хорошо видна в ночные часы (01:00-08:00), так как в это время активность ПВНС максимальна как у здоровых пациентов, так и у больных АГ на чистом фоне (рис. 34-36, 39).
5. Показатель вегетативного баланса (LF/HF) при этом ведет себя неоднозначно: при утреннем приеме препарата (как исходно, так и на пике концентрации) снижен, очевидно, из-за большего снижения влияний СВНС; а при вечернем приеме, хоть и не достоверно, но повышен, видимо вслед-ствие резкого снижения препаратом ПВНС. Подобные тен-денции можно проследить и при анализе циркадных профи-лей показателя LF/HF — снижение в 10:00-22:00 и повыше-ние его в ночные часы (00:00-05:00). Следовательно, амлодипин, снижает активность всех уровней регуляции, в большей степени преобладающих в дан-ное время суток. Таким образом, положительное влияние на дисрегуляторные явления у больных АГ наблюдается лишь при утреннем приеме (снижение симпатических влияний) и усили-вает дисбаланс регуляторных систем при вечернем приеме (снижение сдерживающих вагусных влияний). При анализе эк-топической активности в группе амлодипина не выявлено достоверного снижения количества ЖЭС и СВЭ. Однако, у 17 пациентов получающих амлодипин (23% пациентов) отмечается изменение хронотипа активности желудочкового эктопическо-го центра с «дневного» на «ночной» (преобладание ЖЭС в ночное время суток).
Влияние антигипертензивной терапии лизиноприлом на показатели вариабельности сердечного ритма у больных ар-териальной гипертензией
Для подтверждения полученных данных был проведен мно-жественный регрессионный анализ, целью которого явилось определить, какие из показателей ВСР вносят максимальный вклад в усиление эктопической активности (желудочковых и наджелудочковых эктопических центров). Полученные данные свидетельствуют о наибольшем вкладе как в появление ЖЭС, так и в появление СВЭ показателей ВСР, отражающих преиму-щественно влияния ПВНС, а именно NN50, pNN50, RMSSD. Од-нако, влияния этих показателей на активность эктопических очагов при разной топике противоположны. Так, количество ЖЭС увеличивается при снижении значений этих показателей (уменьшение сдерживающего влияния ПВНС и растормаживания СВНС, то есть смещение вегетативного баланса в сторону симпатикотонии), что подтверждается наличием прямой зави-симости количества ЖЭС от значения показателя LF/HF (р=0,0014), априори являющегося показателем риска разви-тия жизнеугрожающих нарушений ритма желудочкового генеза. Суправентрикулярные эктопические очаги при этом, напро-тив, активизируются при увеличении значений показателей RMSSD, NN50, pNN50, что можно трактовать как увеличение вагусных влияний, приводящее к увеличению интервалов RR и количества интервалов RR, отличающихся от предыдущего на 50 и более мс, что в свою очередь приводит к уменьшению сдерживающих влияний синусового узла на эктопические оча-ги в предсердиях и атриовентрикулярном соединении. При решении вопроса о воздействии АГТ на показатели ВСР встает вопрос об острой фармакологической реакции (исследование изменение показателей ВСР при пиковой кон-центрации). Тут возникает некоторое препятствие связанное с тем, что при использовании стандартного программного пакета Astrocard Holtersystem можно получить только око-лочасовые усредненные значения показателей ВСР. Нами для исследования краткосрочных изменений показателей было применен метод определения показателей ВСР по 250 после-довательным интервалам R-R (с помощью программного про-дукта Orto Science) в начале каждого часа. Рассчитанные таким образом показатели ВСР хоть и имеют некоторые отли-чия от показателей ВСР, полученных при использовании стандартного протокола, однако, околосуточные колебания практически идентичны. Соответствие циркадных профилей, полученных разными методами подтверждает проведенный кор-реляционный анализ, согласно которому изменение показате-лей имеет статистически достоверную (p 0,05) и достаточно сильную положительную связь (r=0,4281-0,9116). Таким об-разом, применение коротких записей допустимо, а при изу-чении краткосрочных изменении показателей ВСР неоспоримо более информативно, чем использование околочасовых значе-ний показателей.
Мы изучили влияние монотерапии антигипертензивными препаратами разных групп на показатели ВСР при фоновой концентрации (за 1 час до приема препарата пациентом) и на пике концентрации препарата в крови (времени опреде-ляемым косвенно по фармакокинетическим данным у пациентов без нарушения функции органов, участвующих в поступлении, транспорте и элиминации лекарственных препаратов). Учиты-вая данные острой фармакологической пробы, мы постарались охарактеризовать как среднесуточные значения показателей ВСР, так и изменения их циркадных профилей.
При проведенном нами исследовании влияния антигипер-тензивной монотерапии АКК амлодипином, иАПФ лизиноприлом и Б-АБ метопрололом при фоновой и пиковой концентрации в крови выявлено:
1. Амлодипин и лизиноприл не влияют на ЧСС ни при фоновой (за час до утреннего и вечернего приемов), ни при пико-вой концентрациях — отсутствие достоверных отличий в показателях MeanNN и ModeNN. Метопролол, напротив, дос-товерно снижает ЧСС вне зависимости от времени приема и концентрации в крови. Таким образом, дозировки 25 мг метопролола с двукратным приемом оказывается достаточно для сохранения медикаментозной брадикардии у больных на фоне лечения в сравнении с чистым фоном.
2. Показатель, отражающий напряженность систем регуляции (SDNN) при АГТ изучаемыми лекарственными средствами оказывается незначительно снижен вне зависимости от препарата и времени приема. Интересен факт достоверного снижения этого показателя у метопролола и амлодипина на пике концентрации в крови при утреннем приеме, то есть на фоне приема этих препаратов в утренние часы к момен-ту достижения максимальной концентрации в крови напря-женность систем регуляции максимальна.
3. Показатели, отражающие преимущественное воздействие СВНС на сердечную деятельность (LF, VLF) на фоне приема изучаемых препаратов ведут себя неодинаково: - метопролол достоверно снижает активность СВНС вне зависимости от времени приема и концентрации его в крови, это и не удивительно, учитывая, что основной его эффект — симпатолитический;
- лизиноприл незначительно (p 0,05) снижает актив-ность СВНС, так же вне зависимости от времени прие-ма и пика концентрации в крови. Это, по всей види-мости, обусловлено ослаблением воздействия ангитен-зина II (основной механизм действия лизиноприла — ингибирование ангиотензинпревращающего фермента) на пресинаптические рецепторы ангиотензина II 1 типа, что уменьшает высвобождение норадреналина в оконча-ниях постганглионарных симпатических нервов [169]. Этот опосредованный симпатолитический эффект иАПФ описан в исследовании [244].
