Введение к работе
Актуальность проблемы
В индустриально развитых странах дивертикулярная болезнь толстой кишки (ДБТК) является широко распространенным заболеванием. С возрастом частота развития заболевания и осложнений, требующих стационарного и даже хирургического лечения, существенно возрастает [Beckham H., Whitlow C.B., 2009; Filik L., Biyikoglu I., 2010; Painter N.S., Burkitt D.P., 1971]. В США дивертикулярная болезнь занимает третье место среди причин госпитализации гастроэнтерологических пациентов и четвертое место - по обращению за медицинской помощью [Everhardt J.E., Ruhl C.E., 2009]. Примерно у 70% пациентов с наличием дивертикулов в толстой кишке отсутствуют клинические проявления. У 25-30 % больных выявляются абдоминальная боль и симптомы кишечной диспепсии. [Jeyarajah S., Papagrigoriadis S., 2008; Etzioni D.A., Mach T.M., Beart R.W., Kaiser A.M., 1998-2005; Ann Surg 2009].
Механизмы формирования синдрома кишечной диспепсии у больных дивертикулярной болезнью без дивертикулита остаются до конца не изученными [Kaser S.A. et al., 2010; Humes D.J., Solaymani-Dodaran M., Fieming K.M., Simpson J., Spiller R.C., West J.,2009]. По аналогии с синдромом раздраженной кишки (СРК) рассматривается роль моторных нарушений и повышенной висцеральной чувствительности кишечника [Spiller R.C., 2003]. В ряде исследований высказываются предположение, что СРК является продромной фазой дивертикулярной болезни толстой кишки [Arfwidsson S., Knock N.G., Lehmann L., 1964; Horner J.L., 1958; Havia T., Manner R., 1971].
В формировании симптомов кишечной диспепсии обсуждают роль воспалительных изменений в слизистой оболочки толстой кишки, которые сопровождаются выделением медиаторов воспаления, нарушающих сенсомоторную функцию автономной нервной системы и приводят, к формированию клинических признаков [Spiller R.C., 2003]. Однако причины развития хронического воспаления в слизистой оболочке толстой кишки при дивертикулярной болезни остаются недостаточно изученными.
Наличие дивертикулов с длительным стазом кишечного содержимого создают предпосылки для нарушения толстокишечной микрофлоры. При персистенции условно-патогенной микрофлоры возможно развитие воспалительных процессов, как в СО толстой кишки, так и в самих дивертикулах. В тоже время литературные данные о составе толстокишечной микрофлоры и роли ее нарушений в патогенезе формирования клинических проявлений и воспалительных изменений СО при дивертикулярной болезни толстой кишки единичны и противоречивы. Проведенные в последние годы исследования подтверждают роль нарушения кишечной микрофлоры в формировании клинических проявлений у пациентов СРК, хроническим панкреатитом и другими заболеваниями органов пищеварения [Парфёнов А.И., 2007; Белоусова Е.А., 2009; Ардатская, М.Д., 2008].
Однако остается неизученной роль нарушений толстокишечного микробиоценоза в механизмах формирования клинических проявлений, а также в развитии структурных изменений СО толстой кишки у больных дивертикулярной болезнью.
В литературе практически отсутствуют публикации, посвященные особенностям терапии больных дивертикулярной болезнью толстой кишки с наличием симптомов кишечной диспепсии. Не разработана терапия, направленная на нормализацию кишечной микрофлоры и не изучено ее влияние на течение дивертикулярной болезни толстой кишки.
Цель работы
Определить роль нарушения состава кишечной микрофлоры в формировании клинических проявлений и в структурных изменений СО толстой кишки у больных ДБТК и оценить влияние терапии, направленной на восстановление микробиоценоза кишечника, на течение заболевания.
Задачи исследования
1. Изучить частоту выявления нарушений состава толстокишечной микрофлоры у больных дивертикулярной болезнью толстой кишки.
2. Определить роль нарушения кишечной микрофлоры в формировании клинических проявлений дивертикулярной болезни толстой кишки.
3. Оценить состояние слизистой оболочки толстой кишки у больных дивертикулярной болезнью с наличием дисбиотических нарушений.
4. Разработать тактику ведения больных дивертикулярной болезнью толстой кишки с наличием клинических проявлений кишечной диспепсии и нарушением толстокишечной микрофлоры.
5. У больных дивертикулярной болезни толстой кишки изучить влияние терапии, направленной на восстановление кишечного микробиоценоза, на клинические проявления и течение основного заболевания.
Научная новизна исследования
Впервые у больных дивертикулярной болезнью проведено изучение микрофлоры толстой кишки и определена частота выявления нарушений кишечного микробиоценоза.
Впервые проведен детальный анализ клинических проявлений ДБТК в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза, и доказана роль дисбактериоза толстой кишки в развитие симптомов кишечной диспепсии.
Впервые у больных ДБТК была использована терминология «СРК – подобные нарушения» для обозначения комплекса клинических проявлений, включающих абдоминальную боль в сочетании с нарушением частоты актов дефекации и формы кала.
Установлена связь развития хронического воспалительного процесса в СО толстой кишки с наличием дисбиотических нарушений у больных ДБТК.
Впервые было установлено преимущество гистологического метода исследования слизистой оболочки толстой кишке в диагностике хронического воспалительного процесса у данных пациентов.
Обоснована необходимость изучения толстокишечного микробиоценоза у больных ДБТК, наличие которого определяет тактику лечения заболевания.
Впервые у пациентов ДБТК разработана комплексная терапия толстокишечного дисбактериоза с включением кишечных антисептиков и последующего назначения пробиотиков и доказано, что их использование, существенно повышает эффективность лечения.
Практическая значимость
При лечении больных ДБТК следует учитывать, что у 85% развивается нарушение нормального состава толстокишечной микрофлоры.
Наличие у данных пациентов СРК - подобных нарушений с запором, диареей или смешанного типа и метеоризма, а также присутствие в общеклиническом анализе кала свободных жирных кислот, мыл, перевариемой клетчатки и йодофильной флоры, в большинстве случаев связаны с нарушением кишечного микробиоценоза в толстой кишки.
Доказана необходимость включения в комплексное исследование больных ДБТК с наличием кишечной диспепсии общеклинического и бактериологического исследования кала.
Обоснована целесообразность и необходимость включения в комплексную терапию больных ДБТК с наличием кишечной диспепсии препаратов, восстанавливающих микробиоценоз кишечника.
Разработана оптимальная схема терапии больных ДБТК с наличием СРК-подобных нарушений и дисбиозом толстой кишки, включающая базисную терапию, предусматривающую прием спазмолитиков и препаратов нормализующих форму кала в течение 1 – 2 месяцев, а также один или два семидневных курса кишечных антисептиков с последующим приемом бифидумсодержащих препаратов в течение 2 – 4 недели.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Нарушения нормального состава кишечной микрофлоры выявляются у 85% больных дивертикулярной болезнью толстой кишки.
-
Наличие у больных ДБТК синдрома кишечной диспепсии патогенитически связаны с нарушением толстокишечной микрофлорой.
-
Развитие хронического воспалительного процесса в СО толстой кишке у больных ДБТК обусловлено нарушениями толстокишечного микробиоценоза.
-
Разработанный комплекс терапии, направленный на нормализацию моторных расстройств, консистенции кала и кишечной микрофлоры, является эффективным в купировании и профилактике рецидива клинических проявлений заболевания.
Внедрение полученных результатов работы
Результаты исследования внедрены в практику отделений гастроэнтерологии, терапии ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России, отделения гастроэнтерологии ФБГУ «Клиническая больница Управления Делами Президента РФ». Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России и на кафедре гастроэнтерологии ФУВ «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании преподавателей кафедры гастроэнтерологии ФУВ, ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России и кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России, на конференциях ХХ и ХI съездов научного общества гастроэнтерологов России в 2010 и 2011гг. г. Москва.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 работы, в том числе - две статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
Структура и объём диссертации
Диссертация имеет традиционную структуру, состоит из оглавления, введения, 3 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.
Материалы и методы исследования
Согласно поставленным задачам были обследованы 253 пациента с дивертикулярной болезнью толстой кишки, из них 148 включены в исследование.
Критериями включения пациентов в исследование были: 1. Наличие дивертикулов в толстой кишке; 2. Возраст пациентов от 18 до 70 лет; 3. Наличие информированного согласия больного на участие в исследовании.
Из исследования были исключены пациенты, у которых имели место: 1. Воспалительные заболевания толстой кишки (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, ишемический колит); 2. Наличие осложнений ДБТК, требующих хирургического вмешательства (перфорация толстой кишки; кишечное кровотечение; сепсис; абсцесс, стриктуры и стенозы толстой кишки; тромбозы и тромбоэмболии и др.); 3. Заболеваний других органов пищеварения, сопровождающиеся болевым абдоминальным синдромом и диспепсией (желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит, цирроз с нарушением функционального состояния печени); 4. Опухолевидные полипы толстой кишки; 5. Доброкачественные и злокачественные опухоли толстой кишки; 6. Злокачественные опухоли другой локализации в настоящее время и в анамнезе.
Для подтверждения диагноза ДБТК использовался стандартный комплекс современных диагностических мероприятий, который включал инструментальные методы (колонофиброскопия, ирригоскопия, КТ брюшной полости по показаниям).
У всех больных собирался анамнез заболевания, проводились общеклинические, лабораторные и инструментальные исследования, включая: а) физикальный осмотр; б) общеклинический анализ кала (копрограмма); в) бактериологическое исследование кала; г) эзофагогастродуоденоскопия; д) фиброколоноскопия; е) гистологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки [Приказ МЗ РФ от 9 июня 2003]. Оценка клинических, лабораторных и инструментальных показателей проводилась при включении в исследование, через 1 и 12 месяцев.
Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы. Основную группу составили 82 больных с дивертикулярной болезнью толстой кишки и клиническими проявлениями кишечной диспепсией. В группу сравнения вошли 66 пациентов ДБТК с отсутствием клинических признаков.
По аналогии с Римскими критериями III, применяемыми для классификации функциональных нарушений желудочно – кишечного тракта, при наличии у включенных в исследование пациентов симптомов, характерных для синдрома раздраженной кишки (СРК), нами, как и рядом других авторов, использовался термин «СРК - подобные нарушения с запором, диареей, смешанного типа» [Farrokhyar F., Marshall J.K., Easterbrook B. et al. 2006.].
При оценке формы кала использовалась Бристольская шкала формы кала.
При оценке степени выраженности нарушений состава микрофлоры толстой кишки использовалась классификация В.М. Бондаренко [Бондаренко В. М, 1998.].
Всем больным с СРК – подобными нарушениями, абдоминальным болевым синдромом и метеоризмом назначалась базисная терапия, включающая препараты, нормализующие моторную функцию кишки и консистенцию кала. В связи с тем, что при СРК – подобных нарушениях как с запорами, так с поносами отмечается гипермоторная и/или спастическая дискинезия кишечника препаратами выбора являлись спазмолитики. При этом нами при СРК – подобных нарушениях с диареей и смешанного типа предпочтение отдавалось мебеверину гидрохлориду в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 1- 2 месяцев. При СРК – подобных нарушениях с запорами препаратом выбора был пинаверия бромид, назначался в дозе 100 мг 3 раза в сутки, в течение 2-3 недель. По купированию симптомов доза препарата уменьшалась до 50 мг 3 раза в сутки и прием продолжался еще 2-3 недели.
Всем больным назначали препараты, нормализующие консистенцию кала: при запоре - лактулоза от 15 до 45 мг 1 раз в день в течение 2 – 4 недель или мукофальк от 2 до 4 пакетиков один раз в день, или макроголь от 2 до 4 пакетиков в день до 4 недель с последующей корректировкой дозы. При диарее назначались кишечные адсорбенты в индивидуально подобранных дозах (смектит диоктаэдрический, алюминия фосфат).
В связи с поставленными задачами исследования 48 пациентам дополнительно к базисной терапии назначались препараты, направленные на нормализацию толстокишечной микрофлоры. С этой целью однократно или последовательно проводились курсы лечения невсасывающемися кишечными антисептиками (нифуроксазид 200 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней и/или рифаксимин 200 мг 4 раза в сутки в течение 6 дней) с последующим применением бифидумсодержащих пробиотиков (бифидумбактерин форте, пробифор, бифиформ) продолжительностью не менее двух недель [Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., 2002].
По показаниям после консультации психоневролога назначались в низких дозах циклические антидеприсанты (тианептин 0,5 мг 3 раза в сутки в течение 4 недель).
При статистической обработке результатов определяли средние значения исследованных показателей, стандартную ошибку средних показателей. Использованы стандартные методы параметрической и непараметрической статистики. Проверяли нормальность распределения по критерию Колмогорова-Смирнова. Для оценки статистической значимости различий между выборками применяли t–критерий Cтъюдента (в случае, если была доказана принадлежность выборок к нормальным распределениям) и непараметрический критерий Манна-Уитни. Также проведено вычисление показателя 2 для определения различий частоты проявлений признаков в группах обследуемых больных. Различия считали достоверными при р<0,05.
