Содержание к диссертации
Введение
глава 1. Современные представления об этиологии, патоморфологии и морфогенезе хронического гастрита культи (обзор литературы) 13 - 39
1.1 Хронический гастрит культи. терминология, эпидемиология, этиология, патогенез, патоморфология 13 - 28
1.2 хронический гастрит культи как предраковое заболевание 28 - 39
глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методы морфологического исследования 40 - 52
глава 3. Общая морфологическая характеристика слизистой оболочки культи желудка и ее анастомоза 53 - 101
глава 4. Морфологическая характеристика слизистой оболочки культи желудка и ее анастомоза в зависимости от заболевания, явившегося поводом к резекции желудка 102 - 109
глава 5. Морфологическая характеристика слизистой оболочки культи желудка и ее анастомоза в зависимости от длительности послеоперационного интервала 110-123
глава 6. Сравнительная морфологическая характеристика слизистой оболочки культи желудка и области анастомоза 124 - 134
глава 7. Результаты динамического морфологического исследования пациентов с хроническим гастритом культи 135 - 146
глава 8. Обсуждение результатов собственного исследования и заключение 147- 184
Выводы 185 - 187
Практические рекомендации 188
Список литературы
- хронический гастрит культи как предраковое заболевание
- Общая морфологическая характеристика слизистой оболочки культи желудка и ее анастомоза
- Морфологическая характеристика слизистой оболочки культи желудка и ее анастомоза в зависимости от длительности послеоперационного интервала
- Результаты динамического морфологического исследования пациентов с хроническим гастритом культи
хронический гастрит культи как предраковое заболевание
С усилением пролиферативной активности связана фовеолярная гиперплазия, которая определяется как экспансия слизистых клеток. При этом фовеолярная гиперплазия чаще развивается при высоком уровне желчных кислот в желудочном соке (159).
Наиболее сложным и противоречивым вопросом является развитие атрофии слизистой оболочки культи желудка. Многими исследователями признается тот факт, что атрофические изменения при хроническом гастрите культи прогрессируют с увеличением длительности послеоперационного интервала (101, 128, 154).
Показано, что количество главных и париетальных клеток в железах уменьшается пропорционально степени выраженности воспалительных изменений по аналогии с хроническим фундальным гастритом в неопернрованном желудке. Вместе с тем, при усилении воспаления у неоперированных пациентов темпы уменьшения гландулоцитов могут быть выше, чем в группе неоперированных пациентов, причем такие различия углубляются с увеличением продолжительности послеоперационного интервала (154).
Ряд исследований показывают, что в случаях хронического атрофического гастрита культи концентрация желчных кислот в желудочном соке достоверно выше, чем у оперированных пациентов с нормальной слизистой оболочкой или с поверхностным хроническим гастритом (159). Другие авторы полагают, что атрофия и ДГР не связаны между собой. Так Paakkonen М. et al. (152) провели морфологическое исследование биоптатов 100 пациентов через 1 год и 14 лет после резекции желудка с реконструкцией по Бильрот-1. Результаты сравнивались с контрольной группой, которая состояла из неоперированных больных, страдавших в течении 15-ти лет язвенной болезнью. Интенсивность ДГР оценивалась радиоизотопным методом и по концентрации желчных кислот. Несмотря на то, что в группе оперированных пациентов ДГР был значительно выше, чем в контроле, ни степень выраженности атрофии, ни активность гастрита не коррелировали с рефлюксом.
Тем не менее, ряд авторов указывают, что активность рефлюкс-гастрита достоверно связана с высоким уровнем желчных кислот в желудочном соке и повышением рН (94, 157). По данным Lin J.T. et al. (128) средняя величина оценки активности гастрита после операции по Бильрот-2, сопровождающейся большим уровнем ДГР, была значительно выше, чем после резекции по Бильрот-1.
Такие морфологические нарушения СОКЖ как выраженная атрофия, кишечная метаплазия, фовеолярная гиперплазия и кистозная дилатация желез наиболее часто обнаруживаются в области анастомоза, в сравнении с другими отделами культи желудка (101, 114, 128, 146).
Таким образом, по-видимому, можно полагать, что прогрессия днсрегенераторных нарушений в слизистой оболочке культи желудка происходит пропорционально времени послеоперационного интервала. К наиболее ранним морфологическим изменениям относится хронический атрофический гастрит, позже развивается фовеолярная гиперплазия, кишечная метаплазия, кистозная дилатация желез (101). Наличие прямых связей между дуодено-гастральным рефлюксом и атрофией, а также интенсивностью иммуновоспалительных реакций при послеоперационном гастрите и рефлюксом, остается достаточно спорным вопросом, требующим дальнейшего уточнения ввиду необходимости их оценки для определения прогноза заболевания и выбора лечебной тактики. Важное клиническое значение имеет согласование морфологических изменений и клиническим симптомов для выявления критериев отбора пациентов, которым показана повторная реконструктивная (желчь-отводящая) операция (94). За основу, на наш взгляд, должны приниматься такие морфологические нарушения, указывающие на высокий риск развития дисрегенераторных, а в последующем и предраковых, нарушений в условиях продолжающегося воздействия ДГР. Вместе с тем, эти морфологические изменения должны быть, в достаточной степени, обратимыми после устранения рефлюкса, так как, в противном случае, оперативное лечение не будет иметь никакого смысла.
Рефлюкс желчи является не единственной причиной хронического гастрита культи. Такой вывод был сделан еще в дохеликобактерную эру. Grungreiff V.K. et al. (105) провели анализ 39 пациентов после резекции желудка с использованием клинических, параклинических, эндоскопических и морфологических исследований. У 5 оперированных больных они наблюдали хронический гастрит культи при отсутствии дуодено-гастрального рефлюкса.
Сегодня уже не требует доказательств то, что подавляющее большинство хронических гастритов являются хеликобактерными. Участие этих микроорганизмов в развитии воспалительных и дисрегенераторных изменений слизистой оболочки желудка, язвенной болезни и рака подтверждено многочисленными исследованиями, основанными на современных принципах доказательной медицины (5, 6, 95, 170). Однако роль HP-инфекции в развитии пострезекционного гастрита культи остается малоизученной. Актуальность этой проблемы, на наш взгляд, продиктована важным вопросом с точки зрения лечебной тактики: нужна ли эрадикация HP после операции. Изучению HP-инфекции после различных типов операций по поводу язвенной болезни и рака желудка посвящены немногочисленные работы и полученные данные часто разноречивы. Данные о частоте обнаружения НР сбсеменения слизистой оболочке культи желудка приведены в таблице
Общая морфологическая характеристика слизистой оболочки культи желудка и ее анастомоза
Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки культи желудка и области губы анастомоза показало большую вариабельность морфологических изменений покровного эпителия и фундальных желез, а также степени выраженности и активности хронического воспаления, обсеменения HP, атрофических и дисрегенераторных нарушений.
В 62 наблюдениях (28.3%) покровный и ямочный эпителий отличался сниженным слизеобразованием. Отмечалось неравномерное мозаичное распределение слизи в различных полях зрения: чередование участков гипер-и гипомукоидного эпителия, даже в соседних клетках содержание слизи было различным (рис. 3.1 и). Ямочный эпителий чаще содержал большее количество слизи, чем покровный (рис. 3.1 д). При окраске гематоксилином и эозином эпителиоциты выглядели уплощенными, кубической формы, с базофилыюй цитоплазмой. Ядра имели округлую или овальную форму, были гинерхромными, ядерно-цитоплазматическое соотношение увеличено. В других полях зрения гиперхромные ядра клеток располагались на разных уровнях, создавая картину многорядности. (рис. 3.1 б, г). Иногда гиперхромные округлой формы ядра смещались к центру клеток, создавая впечатление как бы «оторванности» от базалыюй мембраны (рис. 3.1 а). В цитоплазме ШИК-позитивная субстанция определялась только в виде узкой полоски в апикальной части клеток (рис. 3.1 ж). Вместе с тем при окраске альциановым синим (при рН 2.5 и рН 1.0) в этой же зоне обнаруживалось накопление гликозаминогликанов. (рис 3.1 к). Интенсивность окраски альциановым синим при рН 1.0 была выражена слабее, чем при рН 2.5. После обработки тканевых срезов лектинами, меченными пероксидазой хрена, продукты реакции обнаруживались в виде зерен коричневого цвета в надъядерной зоне цитоплазмы клеток, в апикальной части, на поверхности эпителиоцитов и в составе внеклеточной слизи в ямках. Лектиногистохимическое исследование показало высокую или умеренную интенсивность реакции с PNA и LAA, слабое и умеренное связывание НРА и SNA, отсутствие или слабое реагирование с WGA. Продукты реакции после обработке тканевых срезов LCA выявлялись лишь в отдельных клетках, интенсивность реакции всегда определялась как слабая. В 19 случаях отмечалось резкое уплощение эпителиоцитов и полное отсутствие продукции слизи (амукоидный эпителий). Нередко отмечалась своеобразная трансформация клеток ямочного и фовеолярного эпителия, когда эпителиоциты приобретали вид оптически пустой вакуоли со смещенным к базалыюй мембране сморщенным ядром (субнуклеарная вакуолизация) (рис. 3.1 г). Цитоплазма была негативной при постановке ШИК-реакции и после обработки лектинами, а также не окрашивалась альциановым синим (при pi I 2.5 и рН 1.0).
Покровный и ямочный эпителий в 42 случаях (19.8%) отличался высокой степенью зрелости с характерной для него продукцией гликопротеинов. При окраске гематоксилином и эозином выглядел цилиндрическим, со светлой цитоплазмой. Ядра имели округлую или овальную форму, были нормохромными, располагались у основания эпителиоцитов. При окраске срезов реактивом Шиффа после предварительного окисления йодной кислотой (ШИК-реакция) вся надъядерная часть клеток приобретала ярко-красный цвет. Распределение слизи в различных участках было одинаковым. В некоторых клетках в субнуклеарной зоне обнаруживались ШИК-позитивные гранулярные рключения, исчезающие после обработки амилазой слюны (рис 3.1 з). Большинство эпителиоцитов таких гранул не имели. Альциановым синим (при рН 2.5 и рН 1.0), цитоплазма не окрашивалась. Значительно реже мы обнаруживали в цитоплазме альцианофильные гранулы, диффузно распределенные в надъядерной части в виде «пылевидной зернистости» (рис 3.1 л). Клетки покровного и ямочного эпителия, как правило, содержали одинаковое количество слизи. Лектиногистохимическое исследование показало высокую или умеренную интенсивность реакции с SNA, умеренную -с WGA, слабое связывание PNA, отсутствие или слабое реагирование с LAA и ІЇРА. Продукты реакции после обработки тканевых срезов LCA выявлялись лишь в отдельных клетках, интенсивность реакции всегда определялась как слабая.
В 14 наблюдениях клетки покровно-ямочного эпителия были высокими цилиндрическими с оптически пустой цитоплазмой и ядром, оттесненным к базалыюй мембране. Такой эпителий при окраске гематоксилином и эозином приобретал сходство с бокаловидными клетками кишечника: вся надъядерная часть имела вид оптически пустой вакуоли, а ядро - уплощенной формы, смещено к базалыюй мембране. При постановке ШИК-реакции цитоплазма приобретала ярко-красный цвет. Альцианофильной слизи такие эпителиоциты не содержали (рис. 3.1 в, е).
Морфологическая характеристика слизистой оболочки культи желудка и ее анастомоза в зависимости от длительности послеоперационного интервала
Папиллярная деформация валиков была сопряжена с наличием дуодено-гастрального рефлюкса (корреляция слабой силы Ra=0.15) и отсутствием хеликобактерной обсемененности (корреляция слабой силы Ra=0.15), то есть ПДВ в большей степени свойственна для HP-негативного ХГК в условиях воздействия ДГР.
Кишечная метаплазия регистрировалась в 33 случаях, что составило 15.1% к общему числу наблюдений. В 29 наблюдениях КМ носила очаговый характер и в 4 - была диффузной (рис. 3.7 а, г). В участках КМ валики имели панилломатозный вид и напоминали ворсинки кишечника, ямки — углубленные, нередко с их кистозным расширением (рис. 3.7 в). Покровный и ямочный эпителий замещался каемчатыми, бескаемчатыми и бокаловидными клетками (рис. 3.7 д, е). Только в 7 случаях регистрировалась тонкокишечная (полная) метаплазия, что составило 21.2% от общего числа наблюдений КМ. При окраске гематоксилином и эозином большинство клеток было цилиндрической формы с каемкой в апикальной части, имели нормохромные округлые ядра, лежащие у основания клеток. Среди каемчатых эпителиоцитов располагались бокаловидные клетки, с расширенным дистальным отделом в виде крупной вакуоли, и ядром, оттесненным к базалыюй мембране. В глубине ямок располагались цилиндрические клетки с нормохромными ядрами и эозннофильными зернистыми включениями в цитоплазме (клетки Панета). При комбинированной окраске альциановым синим (при рН 2.5) и проведении ШИК-реакции удавалось обнаружить двухслойное окрашивание апикальной части цилиндрических клеток при большом увеличении: внутренняя полоска - розово-красная, наружная - голубого цвета. Цитоплазма бокаловидных клеток при этом диффузно окрашивалась в голубой цвет. При окраске альциановым синим (при рН 1.0) альцианофильная субстанция не выявлялась. В 26 наблюдениях (78.8%) регистрировалась неполная кишечная метаплазия. В этих участках бокаловидные клетки располагались между столбчатыми бескаемчатыми эпителиоцитами с гиперхромными ядрами. В глубине ямок ядра располагались на разном уровне и имели ядрышки. При комбинированной окраске альциановым синим (при рН 2.5) и проведении ШИК-реакции цитоплазма бокаловидных клеток диффузно окрашивалась в голубой цвет, а в столбчатом эпителии обнаруживалась ШИК-позитивная и альцианофильная субстанция. Вместе с тем, при окраске альциановым синим (при рН 1.0) цитоплазма бокаловидных клеток диффузно окрашивалась в светло-голубой цвет, а в столбчатых клетках альцианофилия выявлялась в
Кишечная метаплазия в слизистой оболочке культи желудка. а - очаговая кишечная метаплазия; б - сочетание кишечной метаплазии и пилоризации фундальных желез; в - сосочковые разрастания в очагах кишечной метаплазии, напоминающие ворсинки кишечника; г - диффузная неполная кишечная метаплазия при выраженной атрофии слизистой оболочки культи желудка; д - бокаловидные и столбчатые клетки кишечного эпителия (обозначены стрелками); е - кислые мукополисахариды в цитоплазме бокаловидных и каемчатых клеток (обозначены стрелками). а, б, д - окраска гематоксилином и эозином; в, г, е - ШИК-реакция в комбинации с альциановым синим (при рН=2.5); а, в, г - х200; б, д, е - х400. апикальной части. Полученные данные свидетельствуют, что цилиндрический эпителий (каемчатый и бескаемчатый) при полной кишечной метаплазии содержал гликопротеины и гликозаминогликаны, а бокаловидные клетки накапливали только несульфатированные кислые мукополисахариды. При неполной КМ в бокаловидных и столбчатых клетках выявлялись как несульфатированные гликозаминогликаны, так и сульфомуцины. Лектиногистохимическое исследование показало высокое содержание сиаловой кислоты в составе слизи, выделяемой бокаловидными клетками и в гликокаликсе столбчатых эпителиоцитов (рис. 3.4 е). Кроме того, в цитоплазме метаплазированного цилиндрического эпителия выявлялось умеренное реагирование с фукозоспецифичным лектином. Связывание бокаловидными клетками и столбчатым эпителием НРА, PNA и WGA было слабо выражено, а рецепция к LCA отсутствовала. Спиралевидные палочки в очагах кишечной метаплазии не встречались, однако иногда обнаруживались в соседних участках СОКЖ.
Количество случаев ХГК с кишечной метаплазией при дуодено-гастральном рефлюксе и без него было примерно одинаковым - 17 (7.8%) и 16 (7.3%) наблюдений соответственно.
Аналогичное распределение случаев ХГК с КМ наблюдалось при наличии и отсутствии хеликобактерной обсемененности - 18 (8.2%) и 15 (6.9%) наблюдений соответственно. Сопоставление частоты встречаемости ХГК с КМ и без нее в зависимости от степени выраженности обсеменения слизистой оболочки Helicobacter pylori показало, что при кишечной метаплазии характерна слабая и нулевая хеликобактерная обсеменешюсть. Количество случаев ХГК с КМ при слабой и нулевой бактериальной колонизации достоверно преобладает над таковыми при умеренной и выраженной обсеменении (хи-квадрат (р 0.05)), (таблица 3.29).
Результаты динамического морфологического исследования пациентов с хроническим гастритом культи
Изучение патоморфологии хронического гастрита культи выявило неоднородность этого страдания по этиологическим факторам, морфологической характеристике, прогрессии воспалителыю дисрегенераторных и диспластических изменений слизистой оболочки культи желудка.
Полученные данные свидетельствуют, что хронический гастрит культи встречался у пациентов в широком возрастном диапазоне от 32 до 82 лет, при этом значительно преобладали мужчины, почти в три раза превышая аналогичный показатель у женщин. Наибольшее число больных имели возраст между 41 и 50 годами. Половые различия можно объяснить тем, что язвенная болезнь у женщин встречается в 2-7 раз реже, чем у мужчин (16). Наибольшее распространение ХПС у пациентов в возрасте от 41 до 50 лет, по-видимому, связано с тем, что именно в этой возрастной группе наблюдается пик осложнений (кровотечение, прободение) язвенной болезни (53), являющихся абсолютными показаниями для оперативного лечения (34). В возрастной группе от 31 до 50 лет, по данным СВ. Лохвицкого и соавт. (41), наиболее часто выполняется резекция желудка по поводу осложненных форм язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а у пациентов старше 60 лет принята другая лечебная тактика - простое ушивание язвы или стволовая ваготомия в комбинации с иссечением язвы (36).
Можно выделить, по крайней мере, две причины развития ХГК: дуодено-гастральный рефлюкс и хеликобактерная инфекция. Кроме того, эти два указанных фактора могут сочетаться. По нашим данным НР-негативный ХГК при наличии ДГР (так называемый «рефлюкс-гастрит») составил 41.1%, ХГК ассоциированный только с HP-инфекцией обнаружен в 22.8%, ХГК связанный с воздействием ДГР и хеликобактерной инфекцией (так называемый смешанный хронический гастрит культи) - в 32.4% и в 3.7% наблюдений - причина развития хронического воспаления СОКЖ не была уточнена. Последняя группа оказалась очень малочисленной и была исключена из нашего анализа. Такая классификация ХГК согласуется с данными Л.И. Аруина и соавт. (11).
Определение причинного фактора имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, являясь основанием для проведения этиотропного лечения. Для хеликобактерного ХГК - это медикаментозная эрадикация HP, а для рефлюкс-гастрита - решение вопроса о проведении желчотводящей реконструктивной операции. Результаты изучения патоморфологии и морфогенеза ХГК могут быть использованы для совершенствования способов оперативных вмешательств и тактики ведения пациентов в послеоперационном интервале.
Патоморфологические изменения при HP-позитивном и ЫР-негативном ХГК имели существенные различия. Рефлюкс-гастрит характеризовался низкой МНИ, слабой или нулевой активностью хронического воспаления, умеренной или выраженной атрофией слизистой оболочки. В собственной пластинке отмечались выраженные циркуляторные расстройства в виде отека, расширения и полнокровия сосудов. Практически постоянными морфологическими признаками являлись пилорическая метаплазия, папиллярная деформация валиков и кистозная дилатация ямок. Дисплазия счизистой оболочки при этой форме ХГК встречалась реже, чем при НР-позитивном ХГК. Покровно-ямочный эпителий отличался выраженным
Группа HP-позитивного ХГК имела ряд существенных различий в морфологической характеристике в зависимости от наличия или отсутствия ДГР. Общими проявлениями HP-позитивного ХГК как в присутствии ДГР, так без него, были умеренная или выраженная интенсивность МНИ и активность хронического воспаления, а также высокая частота встречаемости дисплазии, особенно при ХГК смешанной этиологии. Дисплазия сопряжена с умеренным и выраженным хеликобактерным обсеменением СОКЖ. Папиллярная деформация желудочных валиков не характерна. Пилорическая метаплазия и кистозная дилатация ямок присутствовали в случаях ХГК с атрофическими изменениями слизистой оболочки. При HP-позитивном ХГК без ДГР весьма часто регистрировалась умеренная и выраженная атрофия СОКЖ, а при смешанном ХГК - преобладала слабая атрофия. Покровно-ямочный эпителий характеризовался высоким содержанием ШИК-познтивной слизи. Наибольшее количество гликопротеинов, как в покровном, так и в ямочном эпителии, отмечалось при смешанном ХГК. Кислые мукополисахариды при НР-позитивном ХГК без ДГР выявлялись непостоянно и в небольшом количестве. Напротив, при смешанном ХГК гликозаминогликаны обнаруживались почти во всех случаях в виде альцианофильных гранул, диффузно распределенных в цитоплазме клеток.
Отсутствие НР-обсемененности СОКЖ чаще было сопряжено с дуодено-гастральным рефлюксом. Известно, что желчные кислоты ингибируют рост и адгезию HP (136), причем этот эффект усиливается пропорционально концентрации желчных кислот в желудочном соке (69, 94). Кроме того, наблюдается повышение уровня рН в культе желудка, связанное с забросом щелочного содержимого тонкого кишечника и снижением базалыюй и стимулированной секреции соляной кислоты (184). Повышение рН в культе желудка приводит к гибели хеликобактерий, подобно известному феномену «щелочного самоубийства». Два этих фактора можно условно обозначить как внешние условия спонтанной эрадикации HP. Присутствие ДГР не всегда влияет на показатель эрадикации HP. Известны случаи, когда после холецистэктомии развивается ДГР, но показатель HP-позитивности у таких пациентов существенно не меняется (86, 164, 189). Следует отметить, что частота обнаружения HP в культе желудка снижается с увеличением длительности послеоперационного интервала. Ряд авторов отмечают значительное уменьшение распространения HP инфекции через 4-5 лет после резекции желудка (69, 144) и даже через 6-8 месяцев (171).
