Введение к работе
Актуальность Увеличение частоты злокачественных новообразований пищевода, особенно аденокарциноми, а также неблагоприятный прогноз при этой патологии требует поиска точных методов ранней диагностики предраковых и фоновых состояний пищевода, позволяющих определять врачебную тактику и имеющих прогностическое значение
Пятилетняя выживаемость при раке пищевода составляет лишь 10 % (результаты мониторинга EUROCARE -2 в Европе) и не зависит от гистологического типа опухоли и степени ее дифференцировки Низкий уровень пятилетней выживаемости отчасти связан с поздней диагностикой рака пищевода По данным Аксель Е М (2006 г ), в 1996, 2000 и 2004 годах в России подавляющее большинство случаев рака пищевода (71,6%, 73,3% и 70,0% соответственно) диагностировалось в III - IV стадиях заболевания
Наиболее частой опухолью пищевода до недавнего времени являлся плоскоклеточный рак (до 90-95% злокачественных новообразований) В России, США, странах Западной Европы, а также в ряде стран Азии в течение последних 50 лет отмечается значительный подъем заболеваемости аденокарциномои пищевода, частота возникновения которой в отдельных регионах достигает уровня заболеваемости плоскоклеточным раком
Как показано в большом количестве работ, риск развития аденокарциномы пищевода связан с железистой метаплазией эпителия, получившей название «пищевод Барретта» До 80-90% спучаев аденокарциномы дистального отдела пищевода развивается на фоне пищевода Барретта (ПБ) (Falk G W , 2003) Аденокарцинома пищевода развивается1 у 0,5% больных в год при легкой дисплазии, и у 6% больных в год при тяжелой дисплазии на фоне ПБ (А С Трухманов, 2001) В среднем, риск возникновения аденокарциномы пищевода в течение жизни у пациентов с ПБ составляет 10% (Spechler S J , 1997) Согласно данным Cameron A J (1997 г), частота клинического выявления ПБ составляет в среднем 22,6 на 100 тыс населения, тогда как для аутопсийного материала этот показатель значительно выше - 376 на 100 тыс населения Железистая метаплазия эпителия пищевода может быть представлена эпителием желудочного (фундального и кардиального) и кишечного типов В настоящее время для обозначения всех видов метаплазии эпителия слизистой оболочки пищевода многими зарубежными авторами предлагается использовать понятие «пищевод, выстланный цилиндрическим эпителием» вместо термина «пищевод Барретта» В своем исследовании мы использовали термин «пищевод Барретта» в том же значении, что и сам Норманн Рупперт Барретт, подразумевая пищевод, выстланный цилиндрическим эпителием
Несмотря на значительное количество публикаций за последние 20 лет, сохраняется неясность в отношении морфогенеза «пищевода Барретта» и «барреттовой аденокарциномы»
Хотя иммуногистохимический (ИГХ) метод исследования экспрессии ткане- и цитоспецифичных антигенов широко используется в морфологических
исследованиях за рубежом, в работах, посвященных ПБ, как правило, использовалось ограниченное число (2-5) моноклональных антител Не проводилось сравнения различных вариантов ПБ, аденокарциномы пищевода, нормального эпителия пищевода взрослых лиц и эмбрионов по экспрессии широкого ряда ИГХ маркеров До сих пор не разработаны критерии ИГХ диагностики ПБ для применения в повседневной практике Остаются актуальными исследования молекулярных характеристик метапластического эпителия ПБ, достоверно указывающих на риск развития аденокарциномы, а также поиск рационального протокола терапии в зависимости от типа метаплазии
Цель и задачи работы
Цель изучить морфогенез метаплазии, дисплазий и аденокарцином в пищеводе Барретта
Для достижения этой цели решались следующие задачи
Изучить иммуногистохимический фенотип нормального эпителия пищевода у взрослых лиц разного возраста и у плодов,
Провести анализ изменений в эпителии пищевода при различных формах метаплазии,
3) Исследовать диспластические процессы в пищеводе Барретта,
4) Изучить иммуногистохимический фенотип аденокарцином,
возникающих из пищевода Барретта,
5) Создать оптимальный алгоритм иммуногистохимической диагностики
для повседневного морфологического исследования пищевода Барретта в
онкологической практике
Научная новизна Впервые дана иммуногистохимическая оценка всех форм патологии при пищеводе Барретта с применением широкого ряда моноклональных антител Кроме того, впервые исследованы различия между фенотипом нормального эпителия пищевода у плодов и взрослых лиц и фенотипом эпителия в пищеводе Барретта
Практическая значимость
В результате проведенной работы были получены новые данные о морфогенезе эпителия пищевода Барретта и создан алгоритм ИГХ -диагностики предраковых и раковых состояний пищевода
Результаты проведенных исследований могут быть использованы при патоморфологической диагностике пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, а также в процессе преподавания гастроэнтерологии, онкологии и патологической анатомии в ВУЗах
На защиту выносятся следующие положения
1 Эпителий пищевода плода человека на сроках 12-16 недель гестации
имеет сходный иммуногистохимический фенотип с пищеводом Барретта, что
позволяет предположить «возврат к фетальному состоянию эпителия» при этой
патологии
2 Для дифференциальной диагностики кишечной и желудочной
метаплазии в ПБ рекомендуется гистохимическое выявление кислых и
сульфатированных муцинов, иммуногистохимическое выявление экспрессии цитокератинов (ЦКР) №№7, 20, виллина, лизоцима и раково-эмбрионального антигена (РЭА)
3 Желудочная метаплазия не является тупиковой формой патологии
пищевода, а может выступать в качестве раннего этапа в морфогенезе
аденокарциноми пищевода
4 Экспрессия цитокератинов высокого молекулярного веса в ПБ говорит
в пользу гипотезы о развитии железистой метаплазии из базальных клеток
плоского эпителия
Аденокарцинома пищевода может иметь различные варианты иммуногистохимического фенотипа желудочный, кишечный и смешанный В ряде случаев аденокарциномы пищевода наблюдается экспрессия маркеров плоского эпителия (ЦКР высокого молекулярного веса) Аденокарцинома пищевода характеризуется достоверно более высоким уровнем пролиферации по сравнению с дисплазией в ПБ, более частым выявлением мутантного белка р53
Для дифференциальной диагностики и прогнозирования течения патологического процесса при ПБ рекомендуется использование моноклональных антител к цитокератинам №7, №20, виллину, Ki -67, белку р53 как маркерам "первой линии" и к РЭА, циклину Dl, CD 68, коллагену IV в расширенной «панели»
7 Для дифференциальной диагностики низкодифференцированной
аденокарциномы пищевода, низкодифференцированного плоскоклеточного и
недифференцированного раков пищевода рекомендуется
иммуногистохимическое определение экспрессии ЦКР- PAN , эпителиального
мембранного антигена (ЭМА), РЭА, ЦКР№7, ЦКР№20, виллина и виментина
Апробация работы
Результаты исследования были представлены в докладах на 1-м конгрессе онкологов республики Узбекистан (Ташкент, 2005), X Всероссийской научно-практической конференции "Молодые ученые в медицине", посвященной 1000-летию г Казани и 60-летию Победы в Великой Отечественной Войне (Казань - 2005), Всероссийской конференции Российского общества патологоанатомов (Орел, 2005), 20-м конгрессе Европейского общества патологов (Париж, 2005), 100-м юбилейном конгрессе Международной академии патологии - IAP (Монреаль, Канада, 2006), докладывались на заседаниях Республиканского отделения Российского общества патологоанатомов (Казань, 2005 и 2006 гг )
Результаты работы внедрены в практическую работу патологоанатомических отделений Клинического онкологического диспансера Министерства Здравоохранения Республики Татарстан, а также в учебный процесс кафедры патологической анатомии Казанского государственного медицинского университета
Публикации Материалы диссертации отражены в 10 опубликованных работах, в том числе 2 за рубежом
Личный вклад автора Автор диссертации на базе лаборатории
иммуногистохимической диагностики опухолей Клинического
онкологического диспансера МЗ РТ лично провел проспективное морфологическое исследование магериала, полученного от 87 больных с эндоскопически выявленной патологией пищевода, в том числе 67 случаев с подозрением на пищевод Барретта (ПБ) и 20 наблюдений злокачественных новообразований нижней трети пищевода Автор проводил аутопсию и вырезку материала из нижней трети пищевода в контрольной группе, включавшей 4 наблюдения взрослых лиц и 6 плодов на базе патологоанатомического отделения РКБ №3 (г Казань) и Межрегиональном клинико-диагностическом центре (г Казань)
Диссертант для оценки пролиферативной активности самостоятельно выполнил морфометрический анализ иммуногистохимического маркера Кл -67, провел статистическую обработку полученных результатов Автором диссертации обоснована актуальность темы, сформулированы цель, задачи и выводы исследования, проведено сравнение результатов собственных исследований с литературными данными
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 168 странице машинописи и состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, списка литературы и приложения Текст иллюстрирован 9 таблицами, 62 микрофотографиями, 1 схемой Список литературы содержит 217 наименований, из которых 21 отечественных и 196 иностранных
Похожие диссертации на Морфогенез метаплазий, дисплазий и аденокарцином в пищеводе Барретта (иммунологическое исследование)
