Введение к работе
Актуальность проблемы.
Ведущее место в структуре инфекций мочевыводящих путей занимает пиелонефрит, доля которого превышает все заболевания почек вместе взятые. Среди заболеваний, приводящих к хронической почечной недостаточности хронический пиелонефрит занимает одно из ведущих мест (Тиктинский О.Л., 1996). В развитии пиелонефрита ведущую роль играют уропатогенныс микроорганизмы, среди них E.coli, немаловажное значение в патогенезе пиелонефрита имеют также: нарушения в системе местного и гуморального иммунитета, нарушения почечного кровотока, ишемия, нарушения в системе микроциркуляции, активация процессов липопсроксидации, которые влекут за собой повреждение клеточных мембран нефрона почек (Жмуров В.А., 1993; Осколков С. А, 2004; Цветцих В.Е, 1992). Хронические заболевания почек — наиболее частая причина вторичной артериальной гипертензии, которая наблюдается в 1/3-1/2 случаев хронического пиелонефрита, чаще сопровождает двусторонний пиелонефрит, но может выявляться и при одностороннем патологическом процессе. Более чем у 77% больных хроническим пиелонефритом АГ возникает в возрасте до 40 лет. В патогенезе АГ значительную роль играет почечный прессорный механизм, развитие вторичного альдостеронизма, задержка натрия и воды, повышение общего периферического сосудистого сопротивления, снижение влияния депрессорных факторов. Стойкое повышение АД ведет к повышению внутриклубочкового давления и к развитию гломерулосклероза (Чихладзе Н.М 2005), что требует разработки оптимальных схем терапии данной категории пациентов.
В реализации мембранопатологических процессов при микробно-воспалительных заболеваниях почек существенное значение придается гипоксии (Картовенко И.В., 2004). Изменения во всех звеньях сосудистого русла, вызывающие гипоксию в ишсмизированных участках почечной паренхимы, наблюдаются уже на ранних стадиях развития хронического пиелонефрита (Pittet J.E., 2000). Роль гипоксии в данном механизме приобретает первостепенную важность и влечет за собой не только прекращение процессов синтеза структурных компонентов мембран, но и непосредственно их разрушение (Архипенко Ю.В., 1983). Среди механизмов, вызывающих повреждения биологических мембран при гипоксиях различного генеза, прежде всего, необходимо выделить активацию перекисного окисления мембранных липпдов, изменение рН жидкой среды организма, повышение содержания углекислого газа, активацию лизосомальных. гидролаз, в частности фосфолипаз (Dolgikh V.T., 1999). Вышеуказанные аспекты патогенеза ХрПН обусловливают необходимость изучения эффективности включения в состав комплексной терапии данного заболевания мексидола, в первую очередь, учитывая его антиоксидантное и антитоксическое действие, что особенно актуально при сочетании ХрПН с АГ, генез которой напрямую связан с гипоксией паренхимы почек.
Мексндол показал высокий терапевтический эффект при лечении различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний; дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии; при нарушениях функций мозга в процессе старения и атеросклерозе, черепно-мозговых травмах, эпилепсии, лечении невротических и неврозоподобных расстройств; при различных нарушениях при алкоголизме, в т. ч. абстинентном синдроме, острых интоксикациях и др. (Воронина Т.А., 2009). Анализ использования мексидола в комплексной терапи
артериальной гипертензии показал его эффективность у больных пожилого и старческого возраста (Одинцова Н.Ф. 2006)., а также у лиц молодого возраста с отягощенным семейным анамнезом (Нечаева Г.И., 2008)и без него (Булахова Е.Ю. 2006)]. Кроме этого, установлено что профилактика поражений мозговых структур при артериальной гипертензии должна включать не только хороший контроль артериального давления, но и дополнительное лечение, направленное на улучшение мозгового кровотока и метаболического обеспечения вещества головного мозга с использованием мексидола (Рябоконь И.В., 2009). Применение мексидола в комбинированной терапии с традиционными антигипертензивными средствами способствует снижению частоты гипертонических кризов и эпизодов повышения АД, а также приводит к более быстрой нормализации уровня АД (Шалашова М.Л. с соавт., 2006). Цель исследования.
Изучить клинические и биохимические эффекты мексидола в составе комплексной терапии, у больных с хроническим пиелонефритом в фазе ПОЛНОЙ клинико-лабораторной ремиссии, сочетающимся с артериальной гипертензией. Задачи исследования.
Изучить клинические и лабораторные проявления вторичного хронического пиелонефрита на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в неактивной фазе заболевания в зависимости от наличия артериальной гипертензии.
Исследовать активность процессов липопероксидации и состояние антиоксн-дантной защитной функции мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек у больных с хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии в зависимости от наличия артериальной гипертензии.
Провести анализ частоты психо-эмоциональных расстройств и качества жизни у больных с хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии в зависимости от наличия артериальной гипертензии.
Определить эффективность влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензией на клинические проявления заболевания, активность процессов липопероксидации и состояние антиоксидантной защитной функции мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек.
Проанализировать эффективность влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензией на состояние психо-эмоционального статуса и качество жизни, при данном заболевании.
Научная новизна исследования.
Впервые получен ряд клинических данных у больных с вторичным хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания (дискомфорт в поясничной области, изменение количества мочи и отечность лица) свидетельствующих о продолжающемся процессе воспаления в почечной ткани и о прогрессировании нарушения функционального состояния почек, особенно у больных в сочетании с артериальной гипертензией.
Выявлено, что у больных с вторичным хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания в мембранах нейтрофилов и цитомембранах нефрона почек сохраняется активность процессов липопероксидации и сниженный антиоксидантный
статус, особенно у лиц с сочетанием хронического пиелонефрита и артериальной гипсртензии.
Обнаружено, что у лиц с вторичным хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и диемстаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии имеет место снижение психо-эмоционального состояния в виде: сниженного настроения, наличия депрессии и тревоги, а также достоверное снижение качества жизни, особенно в группе пациентов с сочетанием хронического пиелонефрита и артериальной гипертензии.
Показано, что включение мексидола в комплексную терапию у больных вторичным хроническим пиелонефритом в сочетании с артериальной гипертензиеи приводит к более полному купированию клинико-лабораторных проявлений заболевания в стадии полной ремиссии, а также к более значимому уменьшению активности процессов липоперксидации и улучшению антиоксидантного статуса в мембранах нейтрофилов и цитомембранах нефрона почек.
Впервые изучена эффективность влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензиеи на состояние психо-эмоционального статуса (улучшение настроения, уменшение депрессии и тревожности) и качество жизни, при данном заболевании. Практическое значение работы:
На основании полученных данных показано, что при проведении нефропротективной терапии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и диемстаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии для косвенной оценки функционального состояния почек необходимо определение в мембранах нейтрофилов и в моче продуктов липопероксидации (ДК и МДА), общего холестерина и общих фосфолипидов.
Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по лечению артериальной гипертензии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии с учетом доказанного клинико-биохимического эффекта препарата мексидол в составе комплексной терапии, в дозе 375 мг/сут по 1 таблетке 3 раза в день, в течение 12 недель., Основные положения выносимые на защиту:
У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии выявляется изменение активности процессов липопероксидации и структурно функционального состояния на фоне снижения антиоксидантной защитной функции в мембранах нейтрофилов и цитомембранах нефрона почек, с преобладанием выраженности данных нарушений в группе с симптоматической артериальной гипертензиеи,
У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии отмечаются психо-эмоциональные расстройства, в виде тревоги и депрессии, данные нарушения взаимосвязаны со снижением психического компонента качества жизни, особенно при сочетании хронического пиелонефрита с артериальной гипертензиеи.
У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в сочетании с артериальной гипертензиеи использование в комплексной терапии мексидола приводит к достоверному снижению частоты таких клинических проявлений, как дискомфорт в поясничной об-
ласти и астеновегетативный синдром, повышению терапевтической эффективности антигипертензивных средств, а также уменьшению активности процессов липопероксидации, повышению антиоксидантного статуса, более полной репарации мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек, снижению частоты психо-эмоциональных расстройств и сопровождается увеличением психического компонента качества жизни, не влияя на ИММЛЖ. Внедрение результатов работы.
Результаты исследования внедрены в практическую работу многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Тюменская Государственная Медицинская Академия Росздрава РФ. Публикации.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук; разработаны рекомендации для врачей: Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава. Основные положения диссертации доложены в форме стендового доклада на конгрессе терапевтов «Урал 2009» (г. Тюмень, 2009). Объем н структура работы.
Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 97 отечественных и 98 иностранных источников. Работа содержит 30 таблиц и 14 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Объектом настоящего исследования явились 120 пациентов с хроническим вторичным пиелонефритом на фоне МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии, из которых у 60 ХрПН ассоциировался с артериальной гипертензией, в возрасте от 18 до 59 лет, средний возраст составил 44,78+9,86 года; женщин - 75,84%; мужчин- 24,16%. В группе больных ХрПН без АГ количество женщин составило 78,3% и мужчин 21,1%, в группе больных ХрПН в сочетании с АГ аналогичные параметры составили 73,3% и 26,6% соответственно. Средний уровень САД в группе больных ХрПН в сочетании с АГ составил 154,9±17,4 мм.рт.ст.(р<0,001), уровень ДАД составил 98,6±12,5 мм.рт.ет. (р<0,001).
Критериями включения пациентов в исследование явились: вторичный ХрПН на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии, возраст 18-59 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии и проводимых клинико-лабораторных исследований, наличие АГ: уровень САД 140-179 мм.рт.ет. и ДАД 90-109 мм.рт.ет.
Критерии исключения: верифицированный диагноз эссенциальной артериальной гипсртсизли, установленный до манифестации ХрПН, первичный ХрПН, вторичный ХрПН на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе активного воспаления и неполной клинико-лабораторной ремиссии, инфекции передающиеся половым путем, воспалительные заболевания репродуктивной системы (хронический уретрит, хронический простатит и т.д.), сахарный диабет, обострение хронических заболеваний внутренних органов, злокачественные новообразования, участие в другом исследовании с применением лекарств в течение последнего месяца.
Диагноз ХрПН устанавливался в соответствии с клинической классификацией Н.А Лопаткина и В. Е. Родомана (1974г.) на основании полного клинико-лабораторного и инструментального (рентгенологического, ультразвукового, радиоизотопного) обследования. У всех обследуемых лиц проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикального обследования, клинический минимум, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы плазмы, мочевины, креатинина, общего белка и белковых фракций, билирубина, общего холестерина, фибриногена плазмы. Измерение АД проводилось по стандартной методике с использованием критериев оценки уровня АД, рекомендованных ВНОК (2008). К пациентам с АГ относили также лиц с нормальным уровнем АД, но находившимся на антигипертензивном лечении, либо закончившим последнее не позднее двух недель на момент обследования.
Определялась скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голтома.
Общий анализ мочи, анализ мочи по методу Нечипоренко, функциональное
состояние почек оценивалось по результатам пробы Зимницкого. Всем пациентам
проводилось выделение возбудителей инфекций мочевыделительной системы с
определением их чувствительности к противомикробным средствам.
Инструментальные методы включали ЭКГ, ЭхоКГ с расчетом ММЛЖ и ИММЛЖ, УЗИ органов брюшной полости, обзорную и выделительную урографию. Для исключения воспалительных заболеваний репродуктивной системы пациенты осмотрены дерматовенерологом и гинекологом (женщины).
Специальные методы исследования включали определение активности процессов пероксидации липидов, антиоксидантної! системы и структурных параметров клеточных мембран ПМЯЛ, проведена оценка психологического статуса и анализ качества жизни. От каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях. Работа выполнена в соответствии с Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации и одобрена этическим комитетом Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
На заключительном этапе проведено открытое рандомизированное исследование эффективности медикаментозной коррекции АГ с оценкой влияния на клинические и лабораторные параметры, процессы липопероксидации и антиоксидантной защиты, а также качества жизни при назначении различных схем терапии (лизиноприл в сочетании с индапамидом или лизиноприл и индапамид в сочетании с мексидолом) у больных с ХрПН в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии.
Группу медикаментозной коррекции симптоматической АГ составили 60 больных с ХрПН в сочетании с АГ (САД - 140-17У мм рт.ст. и ДАД - 90-109 мм рт.ст.), из которых после рандомизации 30 человек получали индапамид 2,5 мг/сут. в сочетании с лизиноприлом (Диротон) в суточной дозе по 5 мг 1 раз в сутки, при отсутствии достижения целевых значений АД (САД <140 мм рт.ст. и ДАД < 90 мм рт.ст.) дозу лизиноприла повышали каждые 2-3 дня на 5 мг до 20 мг/сут. Оставшиеся 30 человек получали аналогичные антигипертензивные препараты по вышеописанной схеме, в сочетании с Мексидолом (этилметилгидроксииеридина сукцинат) в суточной дозе 125 мг 3 раза в сутки, длительность наблюдения составила 12 недель.
Пациенты с хроническим вторичным пиелонефритом на фоне
МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии
п=120
Контрольная группа п=30
ХрПН без АГ п=60
ХрПН в сочетании с АГ п=60
Анализ активности процессов пилопероксидации и антиоксидантной защиты в мембранах
ПМЯЛ и нефрона почек
Оценка лсихо-эмоционального статуса (стресс, тревога, депрессия)
Оценка качества жизни
лиэиноприл + индапамид
ХрПН в сочетании с АГ п»60
TF"
лиэиноприл + индапамид
+ МЕКСИДОЛ
л =30
12 недель
Анализ активности процессов липолероксидации и антиоксидантной защиты в мембранах
ПМЯП и нефрона почек
Оценка психо-эмоционального статуса (стресс, тревога, депрессия)
Оценка качества жизни
Рнс. 1 Протокол исследования
Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц аналогичного места жительства, сопоставимые по полу и возрасту с группами исследования.
Комплексное обследование, динамическое наблюдение и терапия пациентов с ХрПН проводилась на базе отделения терапии НУЗ «Отделенческая больница на станции Тюмень ОАО РЖД» и многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава в течение 2007-2009 гг. Специальные методы обследования:
Определение продуктов липолероксидации в клеточных мембранах ПМЯЛ и в
моче
Диеновые конъюгаты по методу Стальной И.Д. (1977),
Малоновый диальдегид по методу Стальной И.Д., Гаришвили Т.Г. (1977)
Определение содержания общих фосфолипидов (с проведением реакции на неорганический фосфор) и общего холестерина в мембранах нейтрофилов и в моче (методом Златкиса-Зака),
Определение содержания а-токоферола в мембранах нейтрофилов и его метаболитов в моче (по методу Рудакова-Шилина Н.Р., Матюков Л.Д., 1982)
Определение уровня тревоги и депрессии - «Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS)».
Определение уровня стресса - вопросник Reeder L.G.
Изучение качества жизни - русская версия опросник MOS SF-36 (J. Ware, The Health Institute, New England Medical Center, Boston, Massachusetts) Комплексное обследование, динамическое наблюдение и терапия пациентов с ХрПН проводилась на базе отделения терапии НУЗ «Отделенческая больница на станции Тюмень ОАО РЖД» (Гл. врач Одинцов С.Н. и многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (гл. врач профессор Суплотова Л.Н.) в течение 2007-2009 гг. Методы статистического анализа.
Анализ материалов исследования проводился с помощью программы STATISTICA, версия 6 для MS Windows. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, использовался неиараметрический U-критерий Mann-Whitney. При оценке различий распределения ранговых переменных использовался критерий . Непрерывные переменные представлены в виде средней и стандартного отклонения (M±SD). Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение клинико-лабораторных параметров в динамике лечения проводилось с помощью непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин.
