Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Поражение бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом, истинной полицитемией и идиопатическим миелофиброзом (обзор литературы) 12
1.1 Патология бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом 12
1.2 Поражение бронхолегочной системы у больных истинной полицитемией 21
1.3 Изменения со стороны бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом 24
Глава 2. Методы исследования и клинические особенности обследованных больных 30
2.1 Методы исследования 30
2.2 Клиническая характеристика обследованных больных 35
2.2.1 Клиническая характеристика больных хроническим миелолейкозом
2.2.2 Клиническая характеристика больных истинной полицитемией 38
2.2.3 Клинические особенности больных идиопатическим миелофибро-зом 40
Глава 3. Клиническая и морфофункциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями 45
3.1. Клинические и морфофункциональные особенности бронхолегоч-
ной системы у больных хроническим миелолейкозом 45
3.1.1 Клиническая характеристика обследованных больных хроническим миелолейкозом 45
3.1.2 Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом 47
3.1.3 Морфологическое исследование бронхолегочной системы пациентов, умерших от хронического миелолейкоза 59
3.2. Клиническая и морфофункциональная характеристика бронхолегочной системы у больных истинной полицитемией 64
3.2.1 Клинические особенности бронхолегочной системы у больных истинной полицитемии 64
3.2.2 Морфофункциональное состояние бронхолегочной системы у пациентов с истинной полицитемией 66
3.3. Клинические и морфофункциональные изменения со стороны бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом 77
3.3.1 Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом 77
3.3.2 Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом 79
3.3.3 Морфологическое исследование бронхолегочной системы больных, умерших от идиопатического миелофиброза 87
Глава 4. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких при хронических миелопролиферативных заболеваниях 93
4.1.Бронхолегочные инфекции у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями 93
4.2. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких при хроническом миелолейкозе 95
4.3. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных истинной полицитемией 109
4.4. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких при идиопатическом миелофиброзе 120
Заключение 131
Выводы 140
Практические рекомендации 141
Список использованных источников
- Поражение бронхолегочной системы у больных истинной полицитемией
- Клиническая характеристика больных хроническим миелолейкозом
- Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом
- Особенности течения хронической обструктивной болезни легких при хроническом миелолейкозе
Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронический миелолейкоз (ХМЛ), истинная полицитемия (ИП) и идиопатический миелофиброз (ИМФ) – наиболее распространенные хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ). Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевую прогрессию при ИМФ и ИП и достигать цитогенетические и молекулярные ремиссии у больных ХМЛ. Однако одной из ведущих причин летальности онкогематологических больных являются инфекционные осложнения, в первую очередь, со стороны бронхолегочной системы. Развитию инфекционных осложнений при гемобластозах способствует выраженный вторичный иммунодефицит. В современной литературе достаточно полно изучены морфологические изменения бронхолёгочной системы у больных ХМПЗ: лейкозная инфильтрация лёгких, бронхов и плевры, лейкостазы с нарушением кровообращения в мелких сосудах, сладж-синдром при полицитемии и т.д. Однако наиболее часто у больных ХМПЗ регистрируются инфекционные осложнения: пневмонии, острые бронхиты, аденовирусные инфекции и др. (Волкова М.А., 2007).
Однако в современной литературе недостаточно данных об особенностях эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХМПЗ, несмотря на то, что нарушениями микрогемоциркуляции обусловлены многие особенности возникновения, тяжёлого и затяжного течения болезней органов дыхания (Чучалин А.Г., 2008; Ландышев Ю.С. и соавт., 2011). Гипертромбоцитоз, высокий лейкоцитоз (у больных ХМЛ) и плеторический синдром при ИП, несомненно, способствуют патологическим изменениям микроциркуляторного русла (Абдулкадыров К.М. и соавт. 1998; Демидова А.В. 2007; Caramazza D., 2009; Ganzel C., 2012). Выявление этих изменений на доклинических стадиях будет способствовать ранней диагностике и предотвращению серьёзных осложнений со стороны респираторной системы.
До настоящего время нет работ, посвящённых морфофункциональным изменениям диафрагмы у больных ХМПЗ, тогда как вовлечение в патологический процесс основной дыхательной мышцы оказывает значительное влияние на нарушение вентиляционной функции лёгких.
С использованием метода эхокардиографии исследована функциональная способность левых отделов сердца (Абдулкадыров К.М., и соавт. 1998; Kayrak M., 2011), но недостаточно изучена гемодинамика малого круга кровообращения (МКК) у больных ХМПЗ.
Цель работы: изучить морфофункциональное состояние бронхолёгочной системы больных с наиболее распространенными хроническими миелопролиферативными заболеваниями – ХМЛ, ИП и ИМФ на разных этапах опухолевой прогрессии, установить особенности течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) при этих гемобластозах.
Задачи исследования
-
Изучить особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХМЛ, ИП и ИМФ на разных этапах опухолевой прогрессии и влияние на нее проводимой цитостатической терапии.
-
Исследовать морфологическое и функциональное состояние диафрагмы у больных ХМЛ, ИП и ИМФ.
-
Определить особенности легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХМЛ, ИП, ИМФ на разных этапах опухолевой прогрессии.
-
Выявить взаимосвязь между морфологическими изменениями в лёгких, бронхах, плевре, средостении, диафрагме и нарушениями эндобронхиальной микрогемоциркуляции, функциональной способности диафрагмы, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХМПЗ.
-
Оценить особенности течения ХОБЛ у больных ХМЛ, ИМФ и ИП.
Исследование проводилось на базе кафедр госпитальной терапии и патологической анатомии ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздрава России, специализированных гематологического, эндоскопического и патологоанатомического отделений ГБУЗ АО «Амурской областной клинической больницы». Работа одобрена этическим комитетом при ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздрава России (протокол заседания от 30 мая 2012 года).
Научная новизна исследования
Впервые исследованы особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХМЛ, ИП и ИМФ методом эндобронхиальной лазерной допплеровской флоуметрии.
Впервые с помощью разработанного на кафедре госпитальной терапии АГМА метода ультразвукового сканирования изучено функциональное состояние диафрагмы у больных ХМЛ, ИП и ИМФ.
Изучены особенности легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХМПЗ.
На основании полученных данных установлена взаимосвязь между морфологическими изменениями в лёгких, бронхах, плевре, средостении, диафрагме и нарушениями вентиляционной функции лёгких, легочной и внутрисердечной гемодинамики, эндобронхиальной микрогемоциркуляции и функционального состояния диафрагмы у больных ХМПЗ.
Получены новые данные об особенностях течения ХОБЛ у пациентов с ХМЛ, ИП и ИМФ.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХМЛ обусловлено, в первую очередь, наличием лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла, гипертромбоцитозом, дисфункцией эндотелия, усилением тонуса прекапилляров. Амплитуды колебаний в кардиальном и дыхательном диапазонах восстанавливаются в процессе лечения ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ при достижении полного клинико-гематологического ответа. Амплитуды колебаний в эндотелиальном, нейрогенном и миогенном диапазонах нормализуются только при достижении полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.
2. Эритроцитоз и тромбоцитоз с развитием сладж-синдрома и дисфункция эндотелия играют важную роль в изменениях эндобронхиальной микрогемоциркуляции при ИП. На ранних стадиях опухолевой прогрессии этого гемобластоза наблюдается артериолярная вазодилатация и расслабление тонуса прекапилляров. Полного восстановления показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции в процессе лечения ИП не происходит.
3. У больных ИМФ значительная роль в патологии эндобронхиальной микрогемоциркуляции принадлежит анемическому синдрому, гипертромбоцитозу, дисфункции эндотелия, при развитии бластного криза – лейкоцитозу в периферической крови. Полной нормализации всех показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции на фоне проводимой терапии ИМФ не наступает.
4. Компрессия увеличенными селезенкой и печенью, специфическое лейкемическое поражение и дистрофические изменения диафрагмы играют важную роль в нарушении ее функциональной способности у больных ХМЛ, ИП и ИМФ. В случае достижения полного клинико-гематологического ответа при лечении ингибиторами тирозинкиназ экскурсия диафрагмы у пациентов с ХМЛ восстанавливается в полном объеме. У больных ИМФ и ИП IIБ стадии в процессе патогенетической терапии функциональная способность диафрагмы улучшается, но полностью не нормализуется.
5. Патология эндобронхиальной микрогемоциркуляции и функциональной способности диафрагмы диагностируется уже на ранних этапах опухолевой прогрессии ХМЛ, ИП и ИМФ. Следствием этого являются нарушения газообмена, легочной и внутрисердечной гемодинамики. При ХМЛ, в случае достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов, установленные нарушения являются обратимыми, при прогрессировании ХМПЗ они утяжеляются и способствуют формированию легочно-сердечной недостаточности.
6. ХОБЛ у больных ХМПЗ приобретает более тяжелое и затяжное течение и, в свою очередь, осложняет гематологическую патологию, вследствие присоединения дыхательной и легочно-сердечной недостаточности.
Апробация работы
Материалы, основные положения и выводы диссертации изложены на Дальневосточном слёте молодых учёных среди медицинских ВУЗов Дальнего Востока (май 2010г., г. Владивосток); Дальневосточном молодежном инновационном конвенте (г.Благовещенск, 2010 г.); XI, XII, XIII и XV региональных научно-практических конференциях «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (г.Благовещенск, 2010, 2011, 2012, 2014); VIII Российско – Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2011),
Публикации. По результатам исследования опубликовано 12 печатных работ, из них 5 – в журналах рекомендованных ВАК. Работа поддержана государственным грантом по проекту «Ступени в будущее российской науки» в 2010 г.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 листах машинописного текста. Содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, содержащий 184 источника, включая 84 отечественных и 100 зарубежных, 14 рисунков и 46 таблиц.
Внедрение полученных результатов. Результаты работы использованы в практике отделений АОКБ, применяются в научно-исследовательской работе и преподавании на кафедре госпитальной терапии АГМА.
Поражение бронхолегочной системы у больных истинной полицитемией
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) составляет 20% в общей структуре гемо-бластозов, по данным международной и Российской статистики [16, 18, 121]. ХМЛ - это опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественников мие-лопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм, клеточный субстрат лейкоза представляют преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы [18]. Для ХМЛ характерны следующие изменения картины крови: постепенно нарастающий лейкоцитоз, увеличение содержания гранулоцитов до 85-95%, наличие незрелых гранулоцитов – миелоцитов, метамиелоцитов, при значительном лейкоцитозе – нередко промиелоцитов, а иногда единичных бластных клеток. Характерно увеличение содержания базофилов и эозинофилов («эозинофильно-базофильная диссоциация»), уменьшение числа лимфоцитов. Для хронической фазы ХМЛ характерен тромбоцитоз, в фазах акселерации и бластного криза (острой) нарастает тромбоцитопения. Клиническая картина заболевания характеризуется гепато-спленомегалией, интоксикационным синдромом [17, 18, 50].
Ежегодная заболеваемость ХМЛ в мире составляет 1 – 1,5 на 100000 населения [17, 18, 121]. В Амурской области среднегодовая заболеваемость этим ге-мобластозом за последние 13 лет составила 0,7 на 100000 населения; в структуре заболеваемости гемобластозами на долю ХМЛ приходится 7% [13].
ХМЛ – первый из описанных лейкозов (Р. Вирхов, 1845) и первое онкологическое заболевание, при котором у человека обнаружен специфический хромосомный маркер – Филадельфийская (Ph) хромосома [17, 53, 121, 159]. В 1973 г. J. Rowley показала, что у всех обследованных больных ХМЛ обнаруживается транслокация (взаимный обмен частями генетического материала) между хромосомами 9 и 22 [t(9;22)], в результате которой и появляется Ph-хромосома – хромосома 22 с укороченным длинным плечом [53, 121, 159]. На длинном плече хромосомы 9 располагается ген АBL. При t(9;22) часть этого гена оказывается перемещенной с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в локус расположения гена BCR. В результате образуется слитный ген BCR/АBL. В настоящее время доказано, что в тех редких случаях (5%) когда при ХМЛ не удается обнаружить t(9;22), специальные методы всегда позволяют выявить наличие химерного гена BCR/АBL [53, 88, 91]. Образование в результате транслокации данного химерного гена приводит к следующим важнейшим изменениям в клетке: увеличивается ее пролиферативная активность, снижаются адгезия к белкам стромы костного мозга и межклеточное взаимодействие, ингибируется апоптоз. Активация различных тирозинкиназ является пусковым механизмом этого процесса. Преимущество в пролиферативной активности, которое приобретает в данной ситуации патологический клон, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза, а уменьшение адгезии – к характерной для ХМЛ циркуляции незрелых элементов гемопоэза, в том числе клеток – предшественников, с появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке и печени. Снижение апоптоза играет значительную роль в увеличении массы опухоли, а благодаря выживанию клеток с добавочными мутациями и в эволюции болезни в злокачественную стадию.
Патогенетически в процессе опухолевой прогрессии ХМЛ проходит две фазы: доброкачественную (моноклоновую) – хроническую и злокачественную (по-ликлоновую) – острую (бластный криз). Однако в клинической практике часто выделяют промежуточную (переходную, фазу акселерации) [2, 16, 52].
Терапия ХМЛ постоянно совершенствуется [85, 87, 92, 125, 133, 147, 159]. Современная терапия ингибиторами тирозинкиназ позволяет достигать полного цитогенетического и большого молекулярного ответа у 70% больных [88, 92, 125, 133], что дает повод ставить вопрос о возможности излечения этого заболевания [87, 147, 156, 159]. В то же время успех в лечении больных данным заболеванием часто определяется возможностями своевременной профилактики инфекционных осложнений, адекватностью проводимой терапии оппортунистических инфекций [115, 134, 135, 158].
В хронической стадии ХМЛ заболеваемость инфекционными осложнениями невысокая, по мере прогрессирования опухоли и присоединения выраженного иммунодефицита количество инфекционных осложнений увеличивается [16]. Бластный криз, по сути своей, является трансформацией хронического миелолей-коза в острый лейкоз, со всеми его клиническими проявлениями, в том числе развитием экстрамедуллярных очагов кроветворения в органах средостения и развитием выраженного иммунодефицита с тяжелыми инфекционными осложнениями, в первую очередь, со стороны бронхолегочной системы [157, 182].
Инфекционные осложнения при ХМЛ являются ведущей причиной смертности, особенно среди больных молодого возраста [14, 27, 74, 81]. Инфекционные осложнения, в структуре смертности, при ХМЛ составляют до 61,3% [6, 7, 183]. На восприимчивость больных ХМЛ уже в начальной стадии к инфекциям влияет развитие вторичного иммунодефицита. Вторичный иммунодефицит обусловлен как самой опухолью, так и иммуносупрессивным действием цитостатиков. Причиной возникновения инфекционно-воспалительных процессов бактериальной природы у больных ХМЛ является количественная и функциональная недостаточность фагоцитирующих и иммунокомпетентных клеток, приводящая к нарушениям кооперативных взаимодействий между лимфоцитами и нейтрофилами [1, 12, 72]. Также при ХМЛ наблюдается снижение содержания предшественников лимфопоэза, которое приводит к нарушениям процесса дифференцировки Т-клеток, проявляющимся в снижении Т-хелперных, супрессорных и киллерных лимфоцитов [2, 119, 158].
Проведение цитостатической терапии также является агрессивным воздействием, в первую очередь, на звенья Т-клеточного иммунитета. Нейтропения, обусловленная химиотерапией, является основным фактором риска инфекций у больных гемобластозами [12, 26, 65, 67, 108]. Современная терапия ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ, при их правильном применении, редко сопровождается фебрильной нейтропенией [87, 125, 132, 147, 158]. Однако у небольшой части пациентов (33%) [32, 51, 85, 159] отмечается первичная или вторичная резистентность к ингибиторам тирозинкиназ первого поколения, у некоторой части из этих пациентов заболевание, по-прежнему, трансформируется в бластный криз, и им проводится программная химиотерапия по протоколам соответствующего варианта острого лейкоза. У таких пациентов часто развивается нейтропения и агранулоцитоз [2, 16, 19, 213]. Агранулоцитозом, предрасполагающим к инфекциям, считают уменьшение числа нейтрофилов крови ниже 0,75 - 0,5 109/л [16, 21, 81]. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,1109/л указывает на глубокую нейтропе-нию, когда возрастает риск грибковых инфекций [9, 26, 35, 115, 135].
Наиболее часто у больных ХМЛ встречаются воспалительные неспецифические поражения легких: пневмонии, плевриты, трахеиты, бронхиты, бронхио-литы [2, 9, 20, 33, 74, 107]. Инфекционные поражения легких могут быть вызваны бактериями, грибами, вирусами, простейшими [6, 20, 26, 36, 81, 99, 135, 144]. Они являются наиболее частой причиной легочной патологии при заболеваниях системы крови и обнаруживаются у 19 - 70% больных [33, 54, 65, 116]. У больных с нейтропенией выделяют следующие факторы риска развития пневмоний: нарушение нормальной микрофлоры, повреждение слизистой оболочки дыхательных путей лучевым или лекарственным воздействием, аспирация (у больных, получающих препараты, вызывающие нарушение сознания), микроаспирация во время рвоты [20, 116, 166, 213].
Клиническая характеристика больных хроническим миелолейкозом
При проведении спирографического исследования у всех 25 обследуемых лиц, вне зависимости от фазы заболевания и ответа на терапию, нарушений вентиляционной функции легких выявлено не было.
Для оценки бронхиальной проходимости и ее суточной вариабельности использовали пикфлоуметрию, с помощью которой измеряли пиковую скорость выдоха (ПСВ) в течение 1 – 2 недель. В среднем показатели ПСВ составляли 95% от должных величин утром и 100% вечером. Суточные колебания ПСВ не превышали повторяемости теста и составляли до 5% исходной величины.
Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) выполнена 25 больным при первичной диагностике ХМЛ. У 13 диагностирована картина нормального трахе-обронхиального дерева, у 9 - двусторонний диффузный атрофический эндоброн-хит (слизистая оболочка бронхов была бледной, истонченной, сосудистый рисунок её был не изменен), из них - 5 пациентов в хронической фазе и 4 человека - в фазе акселерации ХМЛ с уровнем лейкоцитов более 100109/л. У 3 больных, в фазе бластного криза, выявлен двусторонний диффузный эндобронхит, ИВ I – II степеней (слизистая гиперемирована, отёчная с полнокровными, широкими сосудами). Клинических проявлений бронхита у этих пациентов не было.
Через 1,5 года после начала терапии иматинибом были достигнуты следующие результаты: ПКГО - у всех пациентов, однако у двух пациентов бластный криз повторно развился через 12 и 15 месяцев (они были исключены из дальнейшего исследования), БМО - у 17 пациентов, ПЦО - у 3, БЦО - у 2, у одного пациента с бластным кризом ПКГО сохраняется по настоящее время, но цитогенетиче-ский ответ не достигут. БМО не удалось достичь у 5 больных в фазе акселерации.
Через 1,5 года после начала терапии иматинибом всем больным повторно проводили ФБС. У пациентов с ПКГО, БЦО, ПЦО и БМО имела место картина нормального трахеобронхиального дерева. У 2 пациентов с рецидивом бластного криза диагностирована контактная кровоточивость слизистой бронхов вследствие тромбоцитопении и нарушений плазменного звена гемостаза.
10 больным в хронической фазе ХМЛ с лейкоцитозом в дебюте заболевания от 50 до 450109/л и повышением тромбоцитов более 400109/л выполнена эндоб-ронхиальная биопсия слизистой оболочки бронхов. Топика взятия биоптатов – на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха. При этом учитывалось, что при лейкоцитозе более 50109/л значительно возрастает риск развития лейко-стазов в сосудах легких, при лейкоцитозе более 200109/л лейкостазы развиваются почти всегда [74]. У всех лиц в сосудах микроциркуляторного русла наблюдались скопления лейкоцитов (преимущественно нейтрофилов V и VI классов) с формированием лейкостазов, у 4 пациентов в микрососудах выявлены агрегаты, состоящие из тромбоцитов. Через 3 месяца от начала терапии иматинибом у всех этих пациентов был достигнут ПКГО, через 1,5 года – БМО. Эндобронхиальную биопсию выполняли повторно, через 3 месяца и через 1,5 года. Лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла слизистой бронхов выявлено не было.
С целью изучения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхиального дерева 25 больным ХМЛ была проведена эндобронхиальная лазерная до-пплеровская флоуметрия (ЛДФ) при первичной диагностике заболевания и через 3 месяца после начала терапии иматинибом при достижении ПКГО (табл. 11). Двое больных с рецидивом бластного криза были исключены из исследования. 23 пациентам, у которых были достигнуты ПКГО, БЦО, ПЦО и БМО, через 1,5 года от начала терапии иматинибом, эндобронхиальную ЛДФ выполняли повторно. Результаты сопоставлялись с данными 20 человек из контрольной группы, которым были проведены ФБС и ЛДФ. Снижение показателей микрогемоциркуляции может быть обусловлено изменением количества форменных элементов крови и скорости их движения в микрососудах зондируемой области [46]. При ХМЛ нарушениям микрогемоциркуляции в легких и бронхах, несомненно, способствуют скопления лейкоцитов и тромбоцитов в сосудах мелкого калибра и анемический синдром. Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных в фазе акселерации и бластного криза анемический синдром был купирован до проведения исследования. Уровень гемоглобина при проведении ЛДФ был не ниже 100 г/л, содержание эритроцитов не менее 31012/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ХМЛ, в первую очередь, может быть обусловлено наличием сосудистых скоплений гранулоцитов и тромбоцитов.
Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характеризующий состояние перфузии тканей, у всех больных при первичной диагностике ХМЛ был значительно снижен по сравнению с контролем. Через 3 месяца от начала терапии има-тинибом показатель ПМ повышался, но все же был ниже аналогичного в контрольной группе. Через полтора года после начала лечения иматинибом, при достижении ПЦО и БМО, показатель ПМ у всех этих пациентов достоверно не отличался от аналогичного в контроле. Коэффициент вариации (Кv), характеризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, достоверно был повышен как до лечения, так и на 3 месяце и после 1,5 лет терапии. Показатель среднего квадратичного отклонения ПМ (), отражающий сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, до начала патогенетической терапии и при достижении ПКГО был повышен, через 1,5 года от начала терапии снижался при достижении ПЦО и БМО.
Показатели активных факторов микроциркуляции, непосредственно воздействующих на систему микроциркуляции, – амплитуды колебаний в эндотелиаль-ном (обусловлены выработкой оксида азота), нейрогенном (симпатические влия ния на гладкомышечные клетки артериол и артериоловенулярных анастомозов) и миогенном (характеризует состояние мышечного тонуса прекапилляров) диапазонах, модулирующих поток крови со стороны сосудистой стенки и реализующихся через ее мышечный компонент, до назначения иматиниба во всех группах были значительно повышены. Через 3 месяца от начала терапии амплитуды активных показателей снижались, но все же были выше, чем аналогичные в контрольной группе. Через 1,5 года лечения у 20 больных при достижении ПЦО и БМО Аэ, Ан и Ам возвращались к норме. У 3 пациентов (2 больных в фазе акселерации и один в фазе бластного криза) в тех случаях, где удалось добиться только ПКГО и БЦО Аэ, Ан и Ам снизились, но полностью не нормализовались. Однако в целом у пациентов в фазе акселерации показатели Аэ, Ан и Ам через 1,5 года терапии има-тинибом достоверно не отличались от аналогичных в контроле (табл. 11).
Пассивные факторы ЛДФ-граммы, вызывающие колебания кровотока вне системы микрогемоциркуляции, – амплитуды колебаний в сердечном и дыхательном диапазонах (пульсовая волна со стороны артерий и присасывающее действие «дыхательного насоса» со стороны вен) были достоверно снижены у всех больных с впервые диагностированным ХМЛ. Ас и Ад нормализовались при достижении ПКГО, независимо от фазы при начальной диагностике лейкоза и через 1,5 года не отличались от аналогичных показателей в контроле (табл. 11).
Установлена достоверная корреляционная связь между снижением ПМ и повышением уровня лейкоцитов в периферической крови (r = - 0,79, р 0,01), между площадью селезенки и снижением ПМ (r = - 0,87, р 0,01). Корреляционный анализ установил связь между повышением амплитуд колебаний в Э-, М-диапазонах и снижением кардиальных амплитуд при уровне лейкоцитов периферической крови 100109/л (соответственно r=0,82, р 0,001, r=0,89, р 0,001 и r=-0,73, р 0,01). При уровне лейкоцитов периферической крови от 50 до 100109/л выявлены корреляционные связи с увеличением эндотелиальных и нейрогенных амплитуд (соответственно r=0,80, р 0,01; r=0,84, р 0,01).
Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом
В процессе программного лечения гемобластозов у большинства пациентов развиваются серьезные осложнения, связанные с гематологической и негематологической токсичностью химиопрепаратов. Присоединение инфекционных осложнений может стать причиной гибели больных даже при отсутствии прогрессирующего роста опухоли. Основными факторами, определяющими развитие инфекции у больных гемобластозами, являются нейтропения (глубина, длительность и быстрота развития), нарушения системы иммунитета, поражение слизистой желу-дочно-кишечного тракта, наличие центрального венозного катетера [65, 67].
Изучена заболеваемость бронхолегочными инфекциями пациентов с хроническими миелопролиферативными опухолями. У больных ХМЛ в хронической фазе, ИП и ИМФ в клеточной фазе преобладали острые респираторно вирусные инфекции (ОРВИ). Более 2 раз в течение года ОРВИ переболели 15 больных ХМЛ (42%) в течение 1,5 лет после установления диагноза. После достижения ПЦО и БМО заболеваемость ОРВИ более 2 раз в год отмечали только у 6 пациентов (17%), но у этих больных высокая заболеваемость вирусными инфекциями была отмечена и до верификации ХМЛ. Обострения ОРВИ диагностированы в подавляющем большинстве случаев в зимний, осенне-зимний и зимне-весенний периоды. Пневмониями при лечении иматинибом переболели четверо пациентов (11,4%), во всех случаях причиной заболеваемости явилось переохлаждение.
Другая ситуация отмечена у больных в фазе бластного криза ХМЛ. Анализ протоколов патологоанатомического вскрытия 30 больных ХМЛ в стадии бласт-ного криза показал, что пневмонии (во всех случаях нижнедолевые, полисегментарные) были диагностированы у 18 из них (60%), в 10 случаях (30%) пневмонии осложнились экссудативным плевритом. В стадии бластного криза в 70% случаев пневмонии развивались после проведения курсов полихимиотерапии, в 50% на фоне миелотоксического агранулоцитоза. Селезенка у 26 больных была значительно увеличена и занимала всю левую половину живота, печень также была значительно увеличена, имела место компрессия диафрагмы. У 15 больных (50%) отмечено развитие ателектазов в нижних отделах легких вследствие их сдавления печенью и селезенкой. У 15 больных (50%) воспалительный инфильтрат был диагностирован в области лейкемической инфильтрации легкого.
При ИП высокая заболеваемость ОРВИ (более 2 раз в год) диагностирвана только у 10 пациентов (25%). Обострения ОРВИ диагностированы в подавляющем большинстве случаев в зимний, осенне-зимний и зимне-весенний периоды. Пневмониями за период исследования (2009 – 2013 гг) переболели четверо пациентов (10%), во всех случаях причиной заболеваемости пневмонией явилось переохлаждение. Не отмечено увеличение заболеваемости инфекциями бронхолегоч-ной системы у больных ИП IIБ по сравнению с пациентами IIА стадии.
Более 2 раз в течение года ОРВИ и острым бронхитом переболели 17 больных ИМФ (49%). Это были пациенты, получавшие циторедуктивную терапию гидроксимочевиной или рекомбинатными интерферонами. Обострения ОРВИ диагностированы в подавляющем большинстве случаев в зимний, осенне-зимний и зимне-весенний периоды. Пневмонии за период исследования были диагностированы у 5 больных в терминальной стадии ИМФ (у всех имел место бластный криз) после проведения полихимиотерапии на фоне нейтропении. В стадии развернутых клинико-гематологических проявлений пневмонии зарегистрированы у 3 человек после переохлаждения. У всех имела место полисегментарная пневмония с локализацией в нижних долях обеих легких.
Среди 25 проанализированных протоколов вскрытия пациентов с ИМФ пневмонии были диагностированы в 15 случах (60%). Во всех случаях имела место нижнедолевая полисегментарная пневмония, у 10 пациентов (40%) воспалительные очаги локализовались в местах лейкемической инфильтрации легкого. Среди этих, 15 больных, у 10 был констатирован бластный криз ИМФ. Селезенка у них была значительно увеличена и занимала всю левую половину живота, печень также была значительно увеличена, имела место компрессия диафрагмы. У всех 15 больных отмечено развитие ателектазов в нижних отделах легких вследствие их сдавления печенью и селезенкой.
На основании анализа заболеваемости бронхолегочными инфекциями пациентов с ХМПЗ можно сделать заключение:
1. Среди всех бронхолегочных инфекций у больных ХМЛ, ИП и ИМФ в стадии развернутых клинико-гематологических проявлений преобладают ОРВИ (32%, 19% и 49% соответственно).
2. В стадии развернутых клинико-гематологических проявлений ХМПЗ заболеваемость пневмониями невысокая: при ХМЛ – 11,4%, при ИП – 10%, при ИМФ – 8,6%; что значительно ниже, чем у больных хроническими лимфопроли-феративными заболеваниями – хроническим лимфолейкозом (45%) и множественной миеломой (26,8%) [15].
3. Очень высокая заболеваемость пневмониями отмечается в терминальной стадии ХМЛ (60%) и ИМФ (60%). Этому способствует выраженный вторичный иммунодефицит, проводимая химиотерапия, усугубляющая иммунодефицит, компрессия нижних отделов легких увеличенными селезенкой и печенью, лейке-мическая инфильтрация легких и бронхов, нарушения в микроциркуляторном русле легких и бронхов.
Среди 35 обследованных больных ХМЛ хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) диагнострована у 10 пациентов. Диагноз ХОБЛ всем пациентам был выставлен до того, как появились первые клинические и лабораторные признаки ХМЛ. Мужчин – 8 и 2 женщины. Средний возраст составил 52,5±2,4 года. У всех в анамнезе отмечалось длительное курение (от 20 до 40 лет), индекс курящего человека (ИКЧ) – 31,8±5,7 пачка/лет. Продолжительность от первичной диагностики ХОБЛ до верификации ХМЛ от 5 до 15 лет. У 9 пациентов установлена хроническая фаза ХМЛ, у одного - фаза акселерации.
Основными клиническими проявлениями ХОБЛ были одышка, кашель, выделение мокроты (слизисто-гнойного или гнойного характера), потливость, слабость, быстрая утомляемость, повышение температуры тела (табл. 24). У 8 пациентов отмечался постоянный кашель с выделением мокроты слизисто-гнойного или гнойного характера, двое отмечали кашель в утренние часы. Одышку при физической нагрузке отмечали 6 больных, в покое - 4 пациента. Согласно модифицированного опросника MRS для оценки степени тяжести одышки [84] у одного пациента имела место легкая (1 степень), у пяти – средней тяжести (2 степень), у четырех – тяжелая (3 степень) одышка. Участие вспомогательной мускулатуры при дыхании диагностировано у 4 больных. Увеличение частоты дыхательных движений (ЧДД) отмечено у 8 пациентов. Все пациенты отмечали слабость и потливость. У 4 больных был отмечен легочный цианоз (табл. 24).
Особенности течения хронической обструктивной болезни легких при хроническом миелолейкозе
Амплитуды колебаний в Н-диапазоне, связанные с симпатическими влияниями на гладкомышечные клетки артериол и артериолярные участки артериолове-нуллярных анастомозов у больных ХОБЛ, ассоциированной с ИМФ, обеих подгрупп также не отличались от показателей основной группы контроля и были выше, чем во 2-й контрольной группе. Это также можно объяснить сочетанием ХОБЛ и ИМФ. У больных ХОБЛ III стадии Ан снижены [34]. При присоединении ИМФ Ан повышаются (компенсаторная вазодилатация), но не достигают показа телей группы больных ИМФ без ХОБЛ (табл. 37).
Миогенные амплитуды, характеризующие активность локальных пейсмеке-ров внутри гладкомышечных клеток прекапиллярных сфинктеров у больных ИМФ обеих подгрупп при ассоциации с ХОБЛ, не имели достоверных различий с группами контроля и показателями больных ИМФ без ХОБЛ (табл. 37).
Снижение амплитуд колебаний в сердечном и дыхательном диапазонах у изучаемой когорты больных, в первую очередь, следует объяснить изменением микроциркуляторного русла при ХОБЛ [27], т.к. у больных ИМФ, вне сочетания с ХОБЛ, Ас и Ам достоверно не изменяются (табл. 37).
Таким образом, проведенный анализ показывает, что снижение ПМ у больных ИМФ, ассоциированного с ХОБЛ, обусловлено нарушениями микроциркуля-торного кровотока при обоих заболеваниях. Изменения амплитуд колебаний в эн-дотелиальном и нейрогенном диапазонах также обусловлены сочетанием этих заболеваний. Снижение кардиальных и дыхательных амплитуд в данном случае обусловлено влиянием ХОБЛ на микроциркуляторное русло бронхов.
ИМФ - это гемобластоз, при котором имеет место наибольшее увеличение размеров селезенки. У больных ИМФ без сопутствующего бронхообструктивного процесса диагностировано значительное снижение экскурсии диафрагмы (глава 3.3). Изучена функциональная способность диафрагмы у больных ИМФ, ассоциированного с ХОБЛ. У пациентов обеих подгрупп была увеличена толщина диафрагмы. Показатель ТД имел достоверные различия с аналогичным в контрольной группе, группе больных ИМФ без ХОБЛ и соответствовал показателю ТД 2-й контрольной группы (ХОБЛ без ИМФ) (табл. 38).
Экскурсия диафрагмы у больных ИМФ ассоциированного с ХОБЛ в обеих фазах была значительно снижена по сравнению со всеми остальными группами (табл. 38). Это можно объяснить сочетанием двух тяжелых заболеваний. При ХОБЛ имеет место синдром «утомления диафрагмы» и ее гипертрофия, о чем свидетельствует увеличение ТД. Значительное снижение ЭДс и ЭДф, при ассоциации ХОБЛ и ИМФ, по сравнению с группой больных ХОБЛ, свидетельствует о развитии компрессионного синдрома, вследствие сдавления диафрагмы увеличенными селезенкой (площадь 199±14,8см2) и печенью, кроме того, при ИМФ имеет место специфическое поражение диафрагмы (лейкозная инфильтрация, склеротические изменения, лейкоцитарные и тромбоцитарные стазы в сосудах). Таблица 38 Показатели экскурсии диафрагмы у больных ИМФ, ассоциированного с ХОБЛ (М±m) Показа-тель Контр. группа (n=20) 2-я конт. группа (n=20) Больные ИМФ клеточная фаза Больные ИМФ фаза миелофиброза
Примечание: р - достоверность различий: р1 - с контрольной группой; р2 – со 2-й контрольной группой; р3 – между группами больных ИМФ с наличием ХОБЛ и без ХОБЛ.
Проведен анализ газового состава крови у больных ХОБЛ, протекающей на фоне ИМФ и ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза. В основной группе отмечено достоверное увеличение pCO2, снижение рО2и рН венозной крови, по сравнению с контролем. Показатели газового состава крови у больных основной и второй контрольной групп не имели достоверных различий (табл. 39). p1- достоверность различий по сравнению с контрольной группой, p2 – достоверность различий по сравнению со 2-й контрольной группой.
Клинических проявлений декомпенсированного легочного сердца у больных ХОБЛ, ассоциированной с ИМФ, выявлено не было. В то же время у всех 11 пациентов, по данным ЭХО-КГ, была диагностирована легочная гипертензия. ТМПСПЖд достоверно увеличивалась по сравнению с данными основной группы контроля и не имела различий со 2-й контрольной группой. КДР, КДО, КСО правого желудочка также достоверно были повышены по сравнению с контролем и были такими же, как в группе пациентов с ХОБЛ без гемобластоза. Отмечено снижение фракции выброса ПЖ. Диагностировано снижение ЕТК, значительное повышение АТК и, соответственно, снижение отношения Е/А ТК (Р 0,001) (табл.
Таким образом, у больных ИМФ, ассоциированной с ХОБЛ, имеют место легочная гипертензия и нарушение систолической и диастолической функции правого желудочка, что можно трактовать, как проявление компенсированного легочного сердца. Ведущую роль в развитии нарушений легочной гемодинамики при ассоциации этих заболеваний принадлежит ХОБЛ.
