Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре эндокринных заболеваний, характеризующихся избыточной продукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ), главной составляющей является болезнь Иценко-Кушинга (БИК), которая встречается в 85% случаев. АКТГ-эктопический синдром (АКТГ-ЭС) диагностируют реже – до 15% случаев (Марова Е.И., 1999; Дедов И.И., 2000). Причиной БИК являются АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза (кортикотропиномы). АКТГ-ЭС обусловлен возникновением различных по локализации и потенциалу злокачественности новообразований (карциноиды легких, тимуса и органов желудочно-кишечного тракта, мелкоклеточный рак легкого, медуллярный рак щитовидной железы и другие), которые также могут продуцировать АКТГ в избыточном количестве (Wajchenberg B.L., 1994).
Клинические проявления столь разнообразных по характеру и локализации опухолей, уровни АКТГ в периферической крови, кортизола в крови и в моче мало отличаются. Особенно сложно установить причину АКТГ-зависимого гиперкортицизма, если не удается выявить источник избыточной секреции АКТГ. Поэтому вопросы дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС являются актуальными (Salgado L.R., 2006).
АКТГ-секретирующие опухоли разнообразны по локализации, морфологическому строению и степени злокачественности (Пальцев М.А. и соавт., 2002; Гуревич Л.Е., 2005). Однако, учитывая общее происхождение указанных новообразований (из клеток диффузной нейроэндокринной системы), отечественные и зарубежные авторы (Мацко Д.Е., 1998; Cortegano L., 1998; Turner H.E., 2003) указывают на сходные гистологические и иммуногистохимические черты кортикотропином и эктопических АКТГ-секретирующих новообразований. В связи с этим необходимо проведение сравнительного анализа гистологических и иммуногистохимических особенностей опухолей для уточнения их функциональной активности, прогнозирования рецидива или продолженного опухолевого роста после хирургического лечения.
Изучению рецепторов соматостатина 1-5 подтипов (РС 1-5), рецепторов дофамина 2 подтипа (РД2) в АКТГ-продуцирующих опухолях гипофиза и негипофизарной локализации в доступной литературе уделено недостаточно внимания, однако имеющиеся данные свидетельствуют, что выявление данных типов рецепторов может влиять на коррекцию лечебной тактики (целесообразность назначения аналогов соматостатина и агонистов дофамина пациентам с БИК и АКТГ-ЭС, у которых не достигнута ремиссия заболевания после удаления вышеуказанных новообразований) (Райхлин Н.Т., 2007; Pivonello R., 2005, 2007).
Таким образом, исследование клинических, гормональных и морфофункциональных особенностей опухолей, продуцирующих АКТГ, является актуальной проблемой, решение которой способствует улучшению клинической диагностики, прогнозированию результатов хирургического вмешательства и оптимизации медикаментозного лечения.
Цель работы
Оценить клинические, гормональные и морфо-функциональные особенности опухолей гипофизарной и негипофизарной локализации у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС для разработки критериев клинико-лабораторной и морфологической диагностики, прогнозирования результатов хирургического лечения и теоретического обоснования показаний к назначению аналогов соматостатина и агонистов дофамина.
В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи:
-
Показать особенности клинической картины, уточнить критерии дифференциальной диагностики и проанализировать результаты хирургического лечения пациентов с БИК и АКТГ-ЭС.
-
Представить морфологическую характеристику АКТГ-секретирующих опухолей гипофизарной и негипофизарной локализаций (размер, клеточный состав, митотическая активность, инвазивные и метастатические свойства новообразований) и провести их сравнительный анализ.
-
Сравнить кортикотропиномы и эктопические АКТГ-секретирующие опухоли по функциональной активности на основании результатов иммуногистохимических реакций опухолевых клеток с антителами к АКТГ, кортикотропин-рилизинг-гормону (КРГ), пролактину (ПРЛ), соматотропному гормону (СТГ), лютеинизирующему гормону (ЛГ), фолликулостимулирующему гормону (ФСГ).
-
Провести сравнительный анализ экспрессии маркера пролиферативной активности (Ki-67), факторов клеточной адгезии (галектин-3) и ангиогенеза (сосудистого эндотелиального ростового фактора - VEGF и CD31) в кортикотропиномах у пациентов с ремиссией и без ремиссии заболевания и эктопических АКТГ-секретирующих опухолях.
-
Изучить иммуноэкспрессию рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и дофамина 2 подтипа в клетках АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза и негипофизарной локализации.
Научная новизна
Представленная работа является первым в Российской Федерации исследованием, в ходе которого проведено сравнительное изучение кортикотропином и АКТГ-эктопических опухолей во взаимосвязи с их гормональной активностью, экспрессией маркера пролиферации клеток (Ki-67), факторов ангиогенеза (CD31 и VEGF) и клеточной адгезии (галектин-3), а также рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и дофамина 2 подтипа с использованием иммуногистохимического исследования (ИГХИ) и в сопоставлении с клинической симптоматикой различных форм АКТГ-зависимого гиперкортицизма и гистологическими особенностями новообразований.
Практическая значимость
Уточнены дифференциально-диагностические признаки различных форм АКТГ-зависимого гиперкортицизма по результатам пробы с десмопрессином.
Установлено прогностическое значение маркера пролиферации клеток Ki-67 для послеоперационного течения болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопического синдрома.
Обоснована целесообразность определения иммуноэкспрессии рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и дофамина 2 подтипа в опухолях у больных с БИК и АКТГ-эктопическим синдромом для определения показаний к назначению аналогов соматостатина и агонистов дофамина при развитии рецидива заболевания или неполном хирургическом удалении опухолей.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологический научный центр 21 апреля 2009 года.
Результаты исследования были представлены в виде устных докладов на Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Афины, 21-24 октября 2006 г.), Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 1-2 июня 2008 г.) и в виде стендовых докладов на Европейском Конгрессе по эндокринологии (Будапешт, 28 апреля – 2 мая 2007 г.) и Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Анталия, 17-20 октября 2008 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из них 2 в рецензируемых отечественных научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, освещающей материал и методы исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 29 отечественных и 87 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 19 таблицами.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в клиническую практику нейроэндокринологического и хирургического отделений ФГУ Эндокринологический научный центр.
