Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ Т"ЕШ
В последние годы комбинированная химиотерапия заняла ведущее место в лечении солидных опухолей, в том числе таких, как рак молоч-. ной железы, опухоли яичка, мелкоклеточный рак легкого, ряд опухолей у.детей. Однако во многих случаях результаты применения нескольких препаратов не оправдали ожиданий, приводя даже к снижению терапевтического эффекта (Krafft W., 1989; Averette Н. Е. и соавт, 1991).
В связи с этим не теряют актуальности экспериментальные разработки каждой конкретной комбинации препаратов с учетом особенностей не только фармакодинамикн лекарственных средств, но и особенностей метаболизма, клеточной кинетики нормальных и опухолевых тканей.
Основной вадачей при разработке оптимальных схем лечения опухолей является повышение избирательности химиотерапевтических препаратов, которая достигается при усилении противоопухолевого или уменьшении их токсического действия.
В настоящее время существует ряд способов повышения ингибирую-щего эффекта химиопрепаратов на опухолевые клетки. Выделяют несколько уровней избирательности действия химических соединений: различия в клеточной кинетике, отличия в фармакокинетике препаратов между нормальными и опухолевыми тканями, тканевоспецифические и опухолево-специфические факторы, определяющие более высокую чувствительность опухолевых клеток (Holland J. G. и соавт. , 1989; Tahara Е., 1991).
Известно, что эффективность действия большинства противоопухолевых препаратов возрастает с увеличением" скорости пролиферации . (Е. Г. Киселева и соавт., 1985; Nteittern J. и соавт., 1986; Bruyan В. К. и соавт., 1989). Поэтому опухоли, в которых интенсивность пролиферации выше, должны быть более чувствительными к цитостатическим агентам.
Однако, распределение клеток по циклу в опухолях животных и человека значительно варьирует. Так, средняя ростовая фракция серии опухолей молочной железы человека колеблется от 4% до 24%, она является намного меньшей, чем в культивируемых клетках, указывая на то, что большинство клеток этих новообразований находятся в G0(Conte P.P. и соавт., 1985). Пролиферативный пул большинства опухолей животных составляет ЮХ-100%, а при росте опухолей в солспноп форме обычно ниже, чем в асцитных опухолях (О. С. Франкфурт, 1975).
Это указывает на возможность усиления гибели опухолевьэс клеток
- 4 -путем изменения состава клеточной популяции. В частности, избирательность действия противоопухолевых препаратов может быть увеличена в результате стимуляции размножения клеток в опухоли. Однако попытки усилить противоопухолевый эффект, .используя стратегию стимуляции пролиферации в терапии гормоночувствительных опухолей с помощью соответствующих гормонов в большинстве случаев не привели к успеху. Актуальным является выяснение причин этих неудач.
Цолі ;:гстоя^?г
Для достижения вышеуказанной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Подобрать адекватные модели для настоящего исследования. Оценить гормоночувствительность ряда экспериментальных опухолей молочной железы (Са-755, ВЫР(п). КСМЛ) и шейки матки (РШМ-5). Для этого изучить содержание в их цитозольной фракции рецепторов эстрогенов (РЭ), глюкокортикоидов (РГ), андрогенов (РА), прогестерона (PID, а также изменения функции яичников у мышей после перевивки этих опухолей методом определения астральных циклов.
-
Исследовать влияние физиологических доз потенциальных стимуляторов пролиферации синэстрола и оксикобадамина на рост опухолей (Са-755 и РШЫ-5) мышей на поздних стадиях их развития (7 сутки после перевивки).
-
Изучить противоопухолевое действие широко применяемых цикло-зависимых цитостатических препаратов циклофссфана и схемы CUF (цик-лофосфан, 5-фторурацил и метотрексат) при их комбинированном применении со стимуляторами пролиферации - синэстролом или рксикобалами-ном, для лечения экспериментальных злокачественных опухолей (Са-755 и РОД*-5).
-
Оценить изменение уровня включения 3Н-тимидина в ДНК клеток Са-755 и РШ-5 как показателя пролиферации и уровня специфического связывания эстрадиола-17в с рецепторами в цитозольной фракции опухолей после проведения различных этапов комбинированной терапии.
-
Изучить противоопухолевое действие антиэстрогена тамоксифена
- б -
при лечении Са-7Б5 и РИМ-5. Разработать оптимальный режим комбинированного применения тамоксифена с циклофосфаном.
6. Исследовать влияние ингибирующих пролиферацию доз гормонов (тамоксифена, преднизолона. прогестерона) на противоопухолевую ак-' тивность цитостатика циклофосфана при лечении мышей с аденокарцино-мой молочной келеэы (Са-755).
Впервые изучено содержание рецепторов стероидных гормонов (РЭ, РП, РГ, РА) в экспериментальных перевиваемых опухолях молочной желе-8Ы (Са-755. ВМР(п), КШЛ) и раке шейки матки (РШ-5) мышей в разные сроки после перевивки опухолей, с учетом стадий астрального цикла, в разные часы суток. Выявлены околосуточные колебания уровня РЭ в Са-755 и РШИ-5, которые изменялись противоположно уровню включения 5Н-тимидина в ДНК клеток опухолей. Эти колебания сохранялись после проведения стимулирующей и цитотоксической терапии, однако ритм этих .колебаний изменялся.
Показано, что развитие опухолей молочной железы (Са-755, ВМР(п), КСИЛ) приводило к угнетению функции яичников у животных, прямо пропорционально скорости роста новообразований, тогда как перевивка РШМ-5 вызывала повышенную эстрогенизацию организма.
Показано, что опухоли Са-755 и РІШ-5 относятся к гормоночувст-вительным и могут быть использованы в качестве моделей рака молочной келезы и рака шейки матки при разработке комбинированной терапии .гормонами в сочетании с химиопрепаратами.
В работе экспериментально изучено комбинированное воздействие на опухоли стимуляторов клеточного деления (синэстрола или оксикоба-ламина) с последующим введением циклозависимых препаратов. Показано, что подобная схема комбинированного лечения должна быть строго индивидуализирована.
- Доказана возможность усиления противоопухолевого действия циклофосфана путем его комбинированного использования с тамоксифеном при лечении РШЫ-5, а также с тамоксифеном, преднизолонсм и прогестероном при лечении Са-755. При этом, наиболее обоснованной представляется схема лечения терапевтическими дозами вышеуказанных гормонов, которая следует за цитотоксической терапией.
Представленные в диссертационной работе данные свидетельствуют
о целесообразности клинического испытания разработанных комбинаций циклофосфана с последующим введением тамоксифена, преднизолона и прогестерона при лечении рака молочной железы.
Большая эффективность разработанной схемы возможна у больных в глубокой менопаузе или с предварительно подавленной'функцией яичников, а также при небольшой массе опухолевой ткани.
Диссертация апробирована на совместной научной конференции отдела экспериментальной хнотеря.пии опухолей, лабораторий клинической биохимии и экспериментальной эндокринной терапии опухолей, отделений гинекологии и опухолей молочных желез, отделений клинической фармакологии и химиотерапии опухолей НИИ клинической онкологии ОЩ РАМН 17 декабря 1993 года.
материалы диссертации представлены: на 3 Всесоюзном совещании "Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей", Ногинский научный центр РАМН, Черноголовка (1987); на проблемной комиссии "Лекарственные методы лечения злокачественных опухолей", Москва (1991); на заседаниях Ученого совета НИИ ЭДиТО ОНЦ РАШ в 1988 г. и в 1993 г.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ" ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на "^страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований (5 глав), обсуждения и выводов, иллюстрирована /3 рисунками и 4^ таблицами. Список литературы включает J9?. работ.
