Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные подходы в лечении первичных злокаче ственных и метастатических опухолей центральной нервной системы (литературный обзор) 15
1.1. Эпидемиология злокачественных опухолей центральной нервной системы 15
1.2. Лечение злокачественных опухолей центральной нервной системы 24
1.3. Лучевая терапия первичных и вторичных злокачественных опухолей центральной нервной системы 48
1.4. Химиотерапия первичных и вторичных злокачественных опухолей центральной нервной системы 54
Глава 2. Опыт работы нейроонкологической службы ростовского нии онкологии в комплексном лечении больных с первичными и вторичными злокачественными опухолями центральной нервной СИСТЕМЫ (общий обзор больных и методов исследования) 68
2.1. Нейроонкологическая служба РНИОИ - первый опыт в России 68
2.2. Общий обзор больных и методов исследования 76
Глава 3. Хирургическое лечение первичных и вторичных опухолей головного мозга. интраоперационная местная химиотерапия 84
3.1. Хирургическое лечение мультифокальных опухолей головного мозга .84
3.2. Интрацеребральная химиотерапия первичных и вторичных злокачественных опухолей головного мозга 108
Глава 4. Интратекальная аутоликворохимиотерапия в комплексном лечении опухолей головного и спинного мозга 131
4.1. Комбинированная дистанционная гамма-терапия в режиме традиционного фракционирования с аутоликворохимиотерапией при лечении злокачественных опухолей головного мозга 131
4.2. Интратекальная аутоликворохимиотерапия опухолей головного мозга... 144
4.2.1. Модифицированная АЛХТ с цисплатином и циклофероном 144
4.2.2. Анализ эффективности различных методов аутоликворохимио-терапии с цисплатином 154
4.2.3. Динамика содержания общего белка и кальция в ликворе. Адаптационные неспецифические реакции на этапах лечения 157
4.2.4. Фармакокинетика цисплатина и токсические проявления при аутоликворохимиотерапии цисплатином 161
4.2.5. Иммунный статус больных на этапах интратекальной химио терапии 166
4.2.6. Ближайшие результаты лечения первичных глиом головного мозга 171
4.3. Интратекальная химиотерапия на аутоликворе в лечении опухолей спинного мозга 174
Глава 5. Системная поликомпонентная аутобиохимиотерапия опухолей головного мозга 186
5.1. Многоуровневая поликомпонентная аутобиохимиотерапия в комплексном лечении метастатических опухолей головного мозга 186
5.2. Многоуровневая поликомпонентная аутобиохимиотерапия больных
со злокачественными глиальными опухолями головного мозга 206
Глава 6. Изучение результатов местной химиотерапии доксо-рубицином в эксперименте. состояние гидролитической активности в опухолевой и перифокальнои тканях опухолей головного мозга 228
6.1. Изучение степени регрессии экспериментальной опухоли, лекарственного патоморфоза при различных методиках введения доксорубицина...228
6.2. Состояние гидролитической активности в опухолевой и перифокальнои тканях первичных новообразований мозга и церебральных метастазов.. 238
Глава 7. Исследование структуры твердотельной фазы ликвора больных с опухолями головного мозга при интратекальной аутоликворохимиотерапии 244
7.1. Исследование кристаллизации солей в фациях ликвора больных с опухолями головного мозга при проведении интратекальной АЛХТ 246
7.2. Особенности кристаллизации белка в ликворе больных с опухолями головного мозга при проведении интратекальной АЛХТ 253
7.3. Изменение оптических признаков белков ликвора больных с опухолями головного мозга под влиянием интратекальной АЛХТ 257
Глава 8. Показатели эндогенной интоксикации и свободнора-дикального окисления у нейроонкобольных в процессе аутоплазмохимиотерапии 270
Заключение 281
Выводы 303
Практические рекомендации 305
Список литературы 306
- Эпидемиология злокачественных опухолей центральной нервной системы
- Нейроонкологическая служба РНИОИ - первый опыт в России
- Комбинированная дистанционная гамма-терапия в режиме традиционного фракционирования с аутоликворохимиотерапией при лечении злокачественных опухолей головного мозга
- Многоуровневая поликомпонентная аутобиохимиотерапия в комплексном лечении метастатических опухолей головного мозга
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В настоящее время во всем мире отмечается рост числа новообразований. Численность контингента больных злокачественными новообразованиями в расчете на 100 000 населения увеличилась за 1996-2004 гг. в России на 23,5% и достигла 1 612,9 (Давыдов М.И., 2006). Среди всех новообразований удельный вес опухолей головного мозга невелик (от 5 до 14 случаев на 100 000 населения), но высокая летальность и инвалидизация больных, значительный социальный, экономический и моральный ущерб, который эта патология наносит обществу, вызывают вполне обоснованный интерес исследователей к организации медицинской помощи данным больным, к вопросам их реабилитации и социальной адаптации (Корытова Л.И., 2006; Ишматов Р.Ф., 2007; Виноградов В.М., 2007; Jemal А, 2006). Первичные опухоли центральной нервной системы составляют 1,4% всех злокачественных опухолей и 2,4% - онкологической летальности. У детей они встречаются с большей частотой (20-25% всех опухолей детского возраста) и являются второй причиной смертности (Заридзе Д.Г., 2004; 2005).
Самую большую группу среди опухолей головного мозга составляют глиальные (45,6%) и менингеальные опухоли (27,9%) (Завгородняя Е.В., 2007; Горенштейн А.Е., 2007; Liu Y, 2007). Опухоли головного мозга встречаются практически в любом возрасте, но наибольшая доля заболевших приходится на возраст от 40 до 69 лет. Если средняя выживаемость больных с анапластическими астроцитомами составляет около 24 месяцев, то ситуация у пациентов с глиобластомами значительно хуже. Так, по оценкам разных авторов средняя продолжительность жизни больных этой группы редко превышает 12 мес. (Корытова Л.И., 2006; Ишматов Р.Ф., 2007; Jemal А, 2006).
Метастатическое поражение головного мозга (МПГМ), как финальная стадия развития общего опухолевого процесса, возникает у 25-50%
всех онкобольных и ассоциируется с плохим прогнозом течения онкологического заболевания. Онкологические больные с МПГМ представляют собой один из самых тяжелых контингентов в системе онкологической службы (Сидоренко Ю.С., 2005; 2006; 2007). Статистические сведения о частоте метастатических опухолей головного мозга противоречивы и отличаются широким диапазоном, составляя, по данным крупных неврологических и нейрохирургических клиник, от 20 до 50% от общего числа всех опухолей головного мозга (Долгушин М.Б., 2004; Сидоренко Ю.С., 2005; 2006; Weinberg J.S. et al., 2001; Patchell R.A., 2006). По данным аутопсий этот процент намного выше - до 60-70% (Сафаров Б.И., 2004; Ганцев Ш.Х. и соавт., 2004; Сакун П.Г., 2006; Сидоренко Ю.С., 2006; 2007; Weinberg J.S. et al., 2001). По последним данным частота встречаемости метастатических поражений головного мозга представлена 10-20 случаями на 100 000 населения, и составляет от 10 до 50% от всех внутричерепных опухолей (Сафаров Б.И., 2004; Сидоренко Ю.С., 2005; 2006; 2007). После обнаружения метастазов в головной мозг летальный исход отмечается в течение 1-5 месяцев (Щиголев Ю.С., 1996), продолжительность жизни больных без лечения составляет всего 4 недели (Black Р., 1979; Black P. et al., 2004).
Аспекты лечения опухолей спинного мозга практически не обсуждаются в отечественной медицинской литературе. По статистике неврологических или нейрохирургических стационаров, частота опухолей спинного мозга в последнее время составляет 3^1% от всех опухолей ЦНС, и возросла она за счет улучшения диагностики и увеличения обращаемости в эти учреждения. Заболеваемость в популяции в среднем не превышает 0,3 на 100 000 человек ежегодно (Гайдар Б.В.,2002, Евзиков Г.Ю., 2006; Roy P. Rampling, 2007).
Лечение больных злокачественными опухолями центральной нервной системы - одна из сложных проблем нейроонкологии, что продиктовано, прежде всего, неоднородностью тканевого генеза и структурно-биологических свойств новообразований. Только хирургическое лечение является
единственным жизнеспасающим и увеличивающим выживаемость нейро-онкологических больных методом (Корытова Л.И., 2006; Виноградов В.М., 2007; Михайлюк В.Г., 2007; Paul D. Brown, 2007; Tiit Mathiesen, 2007).
Вопрос об объеме хирургического вмешательства в настоящее время решается однозначно - оно должно быть по возможности радикальным (Голанов А.В., 1999; Михайлюк В.Г., 2004; Муфазалов Ф., 2006; Ван Юньпэн, 2007; Paul D. Brown, 2007; Ringel Florian, 2007).
Актуальной проблемой современной нейроонкологии является хирургическое лечение множественных церебральных метастазов. Исторически наличие множественного метастатического поражения головного мозга рассматривалось как противопоказание для оперативного лечения, даже в случае хирургической их доступности. С точки зрения классической нейрохирургии общепринятой является позиция, что оперативное вмешательство на головном мозге показано в тех случаях, когда развитие злокачественной опухоли сочетается с появлением в головном мозге единственного солитарного метастаза или же нескольких, если они расположены в одном полушарии и их удаление осуществимо из одного трепанационного окна (Щиголев Ю.С., 1996). Как правило, удаление множественных церебральных метастазов не производится ввиду травматичности вмешательства (Новик Ю.Е. и соавт., 2002; Штайн Е.С., 2007). Операция выполняется только с целью удаления угрожающего жизни метастаза, расположенного чаще всего в задней черепной ямке (Лошаков В.А. и соавт., 2004). В остальных случаях операционное пособие считается противопоказанным, а больные признаются инкурабельными (Карахан В.Б. и соавт., 2004; 2006; Штайн Е.С., 2007).
Целесообразность лучевой терапии в лечении больных со злокачественными внутримозговыми опухолями была показана в ряде проспективных клинических исследований (Корытова Л.И., 2006; Виноградов В.М., 2006; 2007; Say in М., 2007; Liu Y., 2007). Анализ литературы свидетельствует, что ее результаты при нейроэктодермальных опухолях зависят от
степени их злокачественности, распространенности процесса и радиочувствительности новообразования. Большинство авторов сходится во мнении о несомненной действенности лучевой терапии, но при этом отмечают непродолжительность клинического эффекта в большинстве наблюдений (Виноградов В.М., 2006; 2007). В связи с этим широко используются сочетание лучевого и химиотерапевтического лечения (Cairncross J.О., 2006; Stupp R., 2007; Adams M., 2007).
В последние два десятилетия все большее значение в лечении злокачественных опухолей головного мозга приобретает химиотерапия (Коновалов А., 2006; Кобяков Г.Л., 2006; Холодов Б.В., 2007; Liu Y., 2007; Adams М., 2007). В химиотерапии внутричерепных злокачественных опухолей, как ни при одной другой локализации новообразований, имеют значение пути и методы введения цитостатика (Короткевич Е.А., 2002; Сидоренко Ю.С., 2006; 2007; Benjamin R.K. et al., 2004; Newton H.B., 2006). Прежде всего, они определяются существованием гематоэнцефалического барьера как защитно-приспособительного механизма, изолирующего мозг от многих токсических продуктов, нередко циркулирующих в кровеносном русле. Поэтому многие лечебные препараты не могут оказывать терапевтического воздействия на опухоль из-за их неспособности преодолеть этот барьер. Как следствие возникает необходимость вводить лечебные препараты в обход гематоэнцефалического барьера, чтобы обеспечить адресное поступление их в ткани мозга и ликвор (Сидоренко Ю.С., 2006; 2007).
В настоящее время нерешенной остается проблема индивидуализации химиотерапии опухолей головного мозга, которая подразумевает не только подбор оптимального вида препарата, но и его дозы в каждом конкретном случае.
Биотерапия в лечении злокачественных опухолей головного и спинного мозга еще не нашла широкого применения в клинике и ограничивается только отдельными поисковыми исследованиями, результаты которых порой весьма противоречивы. Таких работ мало и посвящены они, в ос-
новном, различным методам иммунотерапии опухолей центральной нервной системы (Козлов Ю. и соавт. 2006). В последнее время все более широкое распространение получают различные стандарты, рекомендации и опции в лечении опухолей головного мозга (Коновалов А.Н. и соавт., 2005; 2006; Желудкова О.Г. и соавт., 2006; 2007). В этой связи исключительно важным, на наш взгляд, является индивидуальный подбор химиопрепара-тов (Сидоренко Ю.С., 2004; Петров А.А., 2007).
Нам видится особенно актуальным внедрение многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии на принципе последовательного дифференцированного применения различных жидких аутобиосред, инкубированных с цитостатиками, разработанной и предложенной академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко.
Цель исследования
Обосновать эффективность комплексного лечения первичных и метастатических опухолей головного и спинного мозга с применением местного, регионарного и системного аутобиотерапевтического воздействия на новообразование.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Разработать показания и оценить результаты применения нетрадиционных методов химиотерапии у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного мозга: интраоперацион-ной местной интрацеребральной химиотерапии, интратекальной аутолик-ворохимиотерапии в комбинации с лучевой терапией и в монорежиме; ау-топлазмохимиотерапии в адъювантном лечении. Оценить терапевтические возможности последовательного применения методов многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии на различных этапах комплексного лечения.
Оценить результаты применения полизонального хирургического вмешательства при мультифокальных первичных злокачественных и метастатических опухолях головного мозга.
Определить показания и эффективность интратекальной аутолик-ворохимиотерапии у больных с опухолями спинного мозга.
Исследовать влияние интратекальной химиотерапии на иммунный статус онкобольных, определить состояние биологической адаптации у больных на этапах комплексного лечения первичных злокачественных и метастатических опухолей головного мозга.
Изучить фармакодинамику цитостатика в ликворе при местной интрацеребральной и интратекальной химиотерапии у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного мозга, фации ликвора при интратекальной химиотерапии.
Изучить динамику уровней белка и кальция в ликворе, реакции перекисного окисления липидов в крови онкобольных при различных методах химиотерапии как маркеров степени восстановления биологической адаптации организма больного.
Научная новизна работы. В диссертационной работе впервые:
разработаны и внедрены новые методики комплексной многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного мозга с последовательным применением методов биотерапии на естественных средах организма в адъювантных режимах (патент №2286146 «Способ лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи»; патент №2290974 «Способ лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга»; «Способ лечения опухолей центральной нервной системы», приоритетная справка №2007118783 от 21.5.07 г.).
разработан и внедрен нестандартный метод интратекальной ауто-ликворохимиотерапии в комбинации с циклофероном, включающий индивидуальный подбор доз цитостатиков (патент №2255745 «Способ определения эффективности лечения больных внутримозговыми злокачественными опухолями»; патент №2271543 «Способ определения эффективности химиотерапии больных злокачественными опухолями головного мозга»;
патент №2273474 «Способ индивидуализации химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями»);
разработаны и внедрены оригинальные методы интратекальной аутоликворохимиотерапии в монорежиме и комбинации с лучевой терапией у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного мозга (патент №2253486 «Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы»; патент №2290202 «Способ химиотерапии злокачественных опухолей центральной нервной системы»; патент №2294740 «Способ химиолучевой терапии злокачественных менингиом головного мозга»; патент №2296567 «Способ химиолучевой терапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга»);
разработан и внедрен новый метод интраоперационной местной интрацеребральной химиотерапии (патент №2284815 «Способ местной химиотерапии опухолей головного мозга»);
разработаны и внедрены нестандартные подходы хирургического лечения мультифокальных первичных злокачественных и метастатических опухолей головного мозга («Способ хирургического лечения олигомета-статического поражения головного мозга», приоритетная справка №2005140215 от 22.12.05 г.);
разработана и внедрена новая методика адъювантной интратекальной аутоликворохимиотерапии с нидраном опухолей спинного мозга (патент №2280446 «Способ химиотерапии злокачественных опухолей спинного мозга»).
Практическая значимость работы
На базе созданного отделения нейроонкологии, оказывающего
специализированное (нейрохирургическое и консервативное) лечение при
первичных злокачественных и метастатических новообразованиях голов
ного и спинного мозга разработаны и внедрены оригинальные методики
многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии.
Обоснованы нестандартные подходы хирургического лечения
мультифокальных первичных и метастатических опухолей головного
мозга с интрацеребральной химиотерапией, а также новые методики ком
бинированного химиолучевого лечения пациентов с использованием ин-
тратекальной химиотерапии.
Внедрение результатов исследования
Внедрение этих новаций в практическую деятельность позволило увеличить безрецидивный период и общую продолжительность жизни больных с сохранением ее качества, уменьшить срок пребывания больных в стационаре и снизило материальные затраты на лечение.
Основные положения, выносимые на защиту
Дифференцированный подход к многоуровневому применению методов поликомпонентной химиотерапии на основе аутологичных естественных жидких сред организма в комбинации с лучевой терапией является высокоэффективным в лечении больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного и спинного мозга.
Наличие двух и более церебральных опухолей, локализующихся в разных полушариях мозга и супра-субтенториально не является противопоказанием для выполнения краниотомии с симультанным их удалением для увеличения продолжительности жизни нейроонкологических больных с улучшением или сохранением ее качества.
Мониторинг содержания белка и кальция в ликворе, фармакоди-
намики в последнем цитостатиков, а также нормализация иммунного ста
туса и перекисных процессов способствуют индивидуализации схем лече
ния и отражают восстановление биологической адаптации организма
больного.
Реализация работы
Полученные результаты и выводы используются в деятельности отделения нейроонкологии ФГУ «Ростовский научно-исследовательский он-
кологический институт Росмедтехнологий», на кафедрах онкологии Ростовского госмедуниверситета и Ставропольского госмедуниверситета, факультета последипломного образования Ростовского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Диссертация апробирована 29 ноября 2007 г. на заседании ученого совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».
Материалы диссертации доложены: на III Съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004 г.); VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005 г.); IV Съезде нейрохирургов России (Москва, 18-22 июня 2006 г.); IV Съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 28 сентяб-ря-1 октября 2006 г.); X Онкологическом конгрессе (Москва, 21-23 ноября 2006 г.); 3-й Российской конференции по фундаментальной онкологии (Санкт-Петербург, 20 апреля 2007 г.); III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 24-25 сентября 2007 г.).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 32 печатных работах, из них в рекомендованных ВАК изданиях - 23. Получено 11 патентов. Оформлены 2 заявки на изобретения.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 355 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа иллюстрирована 55 таблицами и 127 рисунками. Библиографический указатель состоит из 216 отечественных и 176 зарубежных источников.
Автор выражает слова глубокой благодарности научному руководителю работы - Юрию Сергеевичу Сидоренко, академику РАН и РАМН, директору Ростовского научно-исследовательского онкологического института за приглашение работать в институте, создание и предоставление уникальных условий для профессионального и духовного роста, возможность развития его оригинальных идей и изобретений, а также помощь и ценные замечания в ходе формирования настоящего научного труда.
Большая благодарность члену-кореспонденту РАМН, профессору Г.А. Неродо за ценные советы и помощь в процессе создания этой диссертационной работы.
Автор благодарит руководителей подразделений РНИОИ и сотрудников, возглавляемых ими коллективов: рук. лабораторией биофизики рака, проф. А.И. Шихлярову; рук. лабораторией биохимии, проф. И.А. Го-рошинскую; рук. гормональной лабораторией, проф. Е.М. Франциянц; рук. лабораторией иммунологических исследований, проф. Е.Ю.Златник за ценные замечания и помощь в оформлении отдельных разделов исследования, а также рук. отделением пластической хирургии, проф. Ю.В. Прже-децкого и рук. отделением химиогормонотерапии, проф. Л.Ю. Владимирову, которые провели кропотливую работу по рецензированию диссертационной работы.
Автор благодарен коллективу сотрудников отделения опухолей центральной нервной системы РНИОИ за всестороннюю поддержку и обеспечение оптимальных условий для работы и исследования.
Эпидемиология злокачественных опухолей центральной нервной системы
Численность контингента больных злокачественными новообразованиями в расчете на 100 000 населения увеличилась за 1996-2004 гг. в России на 23,5% и достигла 1 612,9 (Давыдов М.И., 2006). Опухоли головного мозга (ОГМ) являются одной из наиболее важных и наименее решенных проблем современной нейроонкологии и вызывают все возрастающее внимание к лечению онкобольных с данной локализацией из-за значительного социального, экономического и морального ущерба, наносимого обществу. Статистические данные о частоте различных нозологических групп нейро-онкологических заболеваний в значительной степени вариабельны, что зависит от многих причин и условий. Первичные опухоли головного мозга, хотя и уступают по частоте появления церебральным метастазам, но не являются редкостью: ежегодно их обнаруживают от 5 до 14 случаев на 100 000 населения (Гайдар Б.В., 2004; Корытова Л.И., 2006; Ишматов Р.Ф., 2007; Виноградов В.М., 2007; Jemal А., 2006). Первичные опухоли центральной нервной системы составляют 1,4% всех злокачественных опухолей и 2,4% онкологической летальности. У детей они встречаются с большей частотой (20-25% всех опухолей детского возраста) и являются второй причиной смертности (Заридзе Д.Г., 2004; 2005).
Самую большую группу среди опухолей головного мозга составляют глиальные (45,6%) и менингеальные опухоли (27,9%) (Олюшин В.Е., Тигли-ев Г.С., 2002; Пронин И.Н., 2003; Завгородняя Е.В., 2007; Горенштейн А.Е., 2007; Liu Y, 2007). Злокачественные глиомы - мультиформная глиобласто ма и анапластические глиомы (анапластическая астроцитома, анапластиче-ская олигодендроглиома и анапластическая олигоастроцитома) являются наиболее распространенными инфильтративными первичными опухолями головного мозга (Радулеску Г.Г., 2005; Олюшин В.Е., 2007; Древаль О.Н., 2007; Brown P.D., 2005). Из этих опухолей наиболее велика доля глиобла-стом (16,7%), а также астроцитом (17,9%), причем злокачественные формы астроцитом в 1,3 раза преобладают над доброкачественными среди лиц мужского пола и в 2 раза - среди женщин (De Andgelis, 2001). Опухоли головного мозга встречаются практически в любом возрасте. Наибольшая доля заболевших приходится на возраст от 40 до 69 лет. Число больных женщин в возрасте старше 40 лет в 1,5-1,8 раза больше, чем мужчин (Ко-бяков Г.Л., 2002). Первичные новообразования центральной нервной системы (ЦНС) составляют 16-20% злокачественных заболеваний у детей в возрасте до 14 лет, уступая по частоте только лейкозам, и являются наиболее распространенными солидными опухолями. Заболеваемость ОГМ у детей составляет 2,4 случаев на 100 000 детского населения, т.е. ежегодно в России диагностируется около 800 новых случаев заболевания (Желудко-ваО.Г., 1998).
Отмечаемое во всем мире увеличение частоты онкологических заболеваний (Острейко О.В., 2003; Russel D.S. et al., 2005) характерно и для России (Давыдов М.И., 2006). Растет и нейроонкологическая заболеваемость (Адикаева Ж.А., Белопасов В.В. 1999; Трапезников Н.Н., 2000; Jemal А, 2006). По данным Н.Н. Трапезникова (2000), Ю.А. Зозули (2000) в странах СНГ в последние годы прослеживается тенденция к постепенному увеличению заболеваемости первичными опухолями ЦНС по большинству основных гистотипов и локализаций. В Санкт-Петербурге за 2000-2007 гг. количество нейроонкобольных увеличилось на 40%, а число больных с глиомами и менингиомами практически в два раза (Берснев В.П. и соавт., 2007). В Российской Федерации опубликованы лишь единичные работы, освещающие вопросы нейроонкологической заболеваемости, что не позво ляет достоверно судить о ней. Она изучена в небольших популяциях населения и в короткие периоды наблюдения (Улитин А.Ю., 1997; Сафонова И.А., 2002; Ковалев Г., 2006; Ишматов Р.Ф., 2007; Горенштейн А.Е., 2007).
На территории Ростовской области среднегодовой показатель распространенности первичных ОГМ среди населения в среднем составляет 3,7 случая на 100 000 населения, среди жителей г. Ростова-на-Дону - 6,7. Уровень распространенности первичных ОГМ среди городских жителей почти 1,5 раза выше, чем сельских (4,1 и 3,4 на 100 000 населения соответственно). Для детского населения Ростовской области среднегодовой уровень распространенности первичных опухолей головного мозга составляет 2,35 случая на 100 000 детского населения, а для г. Ростова-на-Дону - 3,2. В структуре первичных ОГМ преобладают глиальные опухоли (52,3%) и менингиомы (27,2%). Из глиальных опухолей преобладают астроцитомы (22,0%) и глиобластомы (20,06%) (Сафонова И.А. и соавт., 2002). В Краснодарском крае с 1993 по 2002 годы заболеваемость первичными ОГМ выросла в 1,6 раза (Ковалев Г., 2006).
Таким образом, в настоящее время литературные данные свидетельствуют о том, что заболеваемость новообразованиями ЦНС возрастает. Это особенно четко прослеживается среди населения старших возрастных групп. Существенным фактором увеличения нейроонкологической заболеваемости является воздействие негативных изменений в состоянии окружающей среды, ухудшение условий труда и быта населения, что связано с нарушением санитарных нормативов и ухудшающейся экологией (Пронин И.Н., 2003; Wrensch М. et al, 2005; Maiuri F. et al, 2005).
Нейроонкологическая служба РНИОИ - первый опыт в России
В настоящее время имеет место разобщенность нейрохирургической и онкологической служб. Наличие проблем, связанных с учетом, диагностикой, диспансерным наблюдением и оказанием помощи нейроонкоболь-ным показывает необходимость организации динамического наблюдения и курации таких пациентов в условиях специализированного нейроонколо-гического центра (включающего кабинет поликлиники, службы нейрови-зуализации и стационар) на базе одного онкологического учреждения, где возможен широкий спектр лабораторно-диагностических исследований и выполнение в едином комплексе хирургического, лучевого, лекарственного и биотерапетического методов лечения.
Диагноз опухоли головного мозга в настоящее время ставится при наличии очаговой симптоматики, прогредиентного типа развития синдро-мов-болезни и данных методов нейровизуализации. Кабинеты компьютерной нейровизуализации являются ведущим звеном отбора и мониторинга нейроонкологических больных, так как с помощью методов рентген-компьютерной и магнитно-резонансной томографии не только выносится окончательный диагноз, но можнос уверенностью у большинства больных сделать заключение о злокачественной природе опухоли ЦНС.
На уровне нейрохирургического стационара эти больные получают специализированное лечение, заключающееся только в хирургическом удалении опухоли. Отсутствие комплексного подхода делает процесс ле чения далеко неполноценным и узконаправленным. Причиной этому служит отсутствие возможности осуществления ряда важных онкологических принципов: с применением различных режимов системной и локальной химиотерапии, лучевого лечения, иммуно- и биотерапии.
Из-за отсутствия слаженной системы последовательного комплексного адъювантного лечения игнорируется обоснованный; с точки? зрения онкологии, принцип максимальной циторедукции опухоли. При этом, цито-редуктивное вмешательство должно применяться не только чисто с нейрохирургической целью уменьшения массы опухоли и внутренней декомпрессии, но и для; создания функционального резерва мозга при проведении послеоперационной химиотерапии и увеличения, ее эффективности (как в результате увеличения туморотропностищитостатика, так и реактивации цитотоксических лимфоцитов).
Оказывается недоступной возможность проведения индивидуализированного химиотерапевтического мониторинга у пациентах чередованием различных режимов и способовхимиотерапии.
Несмотря, на высокий, профессионализм большинства нейрохирургов, в стационарах этого, профиля по причине отсутствия системы адекватной комплексной- медицинской реабилитации недоступным является оказание; квалифицированной хирургической помощи онкобольным с олигометастатическим поражением головного мозга (более 2-х метастазов), метастазами в полушариях мозга, а также расположенных супра- и субтенториально.
Из обозначенных проблем понятно, почему онкологические больные с метастатическим поражением? головного мозга не могут получить адекг ватного леченияв нейрохирургическомстационаре общего профиля.
Не менее актуальное значение имеет, организационная разобщенность и со стороны учреждений онкологической; службы. Парадокс заключается в том, что онкобольные, находящиеся на постоянном диспансерном наблюдении в онкологическом учреждении, с выявленными впер вые церебральными метастазами, не могут получить полноценную помощь на месте по причине отсутствия специализированного нейроонко-логического стационара. Чаще всего они направляются на химиотерапию или симптоматическое лечение по месту жительства. Отдельные пациенты попадают на консультацию в специализированные нейрохирургические стационары, где подвергаются только оперативному лечению при наличии одиночного метастаза. Далее нейрохирург направляет больного вновь к онкологу и безвозвратно теряет с ним связь. В итоге онколог, который непосредственно оказывает специализированную помощь пациентам с МПГМ, не имеет целостного представления о больном на всех этапах динамического наблюдения.
Наличие проблем, связанных с учетом, диагностикой, диспансерным наблюдением, и оказанием помощи онкобольным с церебральной метастатической болезнью, показывает необходимость организации динамического наблюдения и курации таких пациентов в условиях специализированного нейроонкологического центра.
Впервые в России академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в 2002 г. была организована и внедрена в общую структуру здравоохранения Южного федерального округа система нейроонкологической службы, на базе Ростовского НИИ онкологии. Структура нейроонкологической службы Ростовского научно-исследовательского онкологического института представлена на рис. 2.1.
Нами создана принципиально новая система нейроонкологической службы, включающая кабинет нейроонкологии поликлиники, 30-коечное отделение опухолей ЦНС, отделение компьютерной нейровизуализации, кабинет реабилитации, лабораторию клинической физиологии, психоонкологическую и консультативно-патронажную службы, где имеются все необходимые условия выполнения разнонаправленного лечения и диспансерного наблюдения для больных, страдающих опухолями ЦНС, и главным образом, метастатическим церебральным раком.
Комбинированная дистанционная гамма-терапия в режиме традиционного фракционирования с аутоликворохимиотерапией при лечении злокачественных опухолей головного мозга
Современным подходом к лечению злокачественных опухолей головного мозга является комплексное воздействие, включающее основные методы терапии, используемые в онкологии — хирургическое вмешательство и последующие химио- и лучевую терапию. Осложнения, возникающие в раннем послеоперационном периоде, высокий процент послеоперационной летальности, частые процидивы и рецидивы, низкая радиочувствительность опухолей головного мозга - диктуют необходимость поиска новых способов повышения эффективности и снижения токсичности комплексной адьювантной терапии опухолей головного мозга.
Создание новых вариантов химиотерапии на естественных биологических жидкостях организма преследует цель реализации онкотоксических и биомодулирующих механизмов целительного потенциала аутобиотера-пии. Здесь важную роль приобретает разработка различных модификаций аутобиотерапии с учетом ее большой патогенетической значимости, главным образом, с целью усиления биотерапевтического вектора, достижения интегрирующего системного воздействия на организм и подавления механизмов развития онкологического заболевания (модифицированная ауто-биотерапия).
Директором Ростовского научно-исследовательского онкологического института академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в 2002 г. была предложена, а в отделении разработана оригинальная методика аутоликво рохимиотерапии (АЛХТ) как вариант, приобретающей все большую актуальность, так называемой «хирургической химиотерапии» (патент №2253486 «Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы». Бюл. №16 от 10.06.05 г.) Введение антибластических веществ непосредственно в ликвор позволяет совершить фармакологический маневр: минуя гематоэнцефалический барьер, создать местно высокую концентрацию препарата при незначительной общей токсичности. Снижению последней способствует также разведение цитостатика в собственной биологической среде (аутоликворе) с инкубацией в термостате. Наибольшее распространение получило интратекальное введение метотрексата, нидрана, цисплатина. В пе-риод с 2002 по 2006 г. выполнено более 500 курсов ауто-ликворохимиотерапии больным со злокачественными опухолями,головного и спинного мозга.
В последнее время в отделении ОЦНС разработаны и внедрены в практику новые аутобиотерапевтические методики, комбинирующие дистанционную гамма-терапию с АЛХТ при лечении злокачественных менин-гиом головного мозга (патент №2294740 «Способ химиолучевой терапии злокачественных менингиом головного мозга». Бюл. №7 от 10.3.07 г.) и злокачественных глиом головного мозга (патент №2296567 «Способ химиолучевой терапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга». Бюл. №10 от 10.4.07 г.).
Исследованы способы применения препаратов платины в онкологии не только в качестве цитостатика, но и радиосенсибилизатора, в дозах значительно меньших терапевтических (Добродеев А.Ю., 2004). Известен также способ лечения злокачественных менингиом головного мозга сочетанием адъювантной дистанционной гамма-терапии и системной химиотерапии цисплатином (Козлов А.В., 2001). Недостатками этих способов лечения злокачественных ОГМ является низкая эффективность, высокая токсичность и стоимость химиопрепаратов. В отделении- ОЦНС разработан и широко применяется способ комбинированного лечения больных с опухо 132 лями головного мозга с сочетанием дистанционной гамма-терапии (ДГТ) и аутоликворохимиотерапии цисплатином.
В настоящем исследовании проанализированы результаты обследования и лечения 73 пациентов, находившихся в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института за период с 2004 по 2007 гг. Этапность лечения этой группы пациентов представлена на рис. 4.1. БОЛЬНЫЕ С ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА (п=73) Хирургическое лечение с тотальным или субтотальным удалением опухоли
Критериями включения больных в настоящее исследование являлись: 1. Возраст - старше 18 лет. 2. Супратенториальная конвекситальная локализация опухоли. 3. Локализация опухоли в пределах одного полушария головного мозга, без прорастания контрлатерального полушария. 4. Состояние после циторедуктивной краниотомии с тотальным или субтотальным удалением опухоли и ее морфологической верификации. 5. Глиальная или менингеальная природа опухоли. 133 6. Отсутствие клинико-рентгенологических признаков продолженного роста опухоли головного мозга. 7. Отсутствие клинико-рентгенологических признаков дислокацион-но-гипертензионного синдрома. 8. Отсутствие в анамнезе и статусе у больных других тяжелых соматических заболеваний, которые могли бы повлиять на течение болезни и прогноз.
Согласно приведенным критериям 73 нейроонкологических больных были распределены на 2 исследуемые группы. Основную группу составили 41 пациент, в том числе 13 больных со злокачественными менин-гиомами и 28 больных со злокачественными глиомами(ОШ-ІУ) головного мозга, которым проводили адъювантную ДГТ (СОД 50 Гр) в сочетании с АЛХТ цисплатином. Стандартная доза в 60 Гр (контрольная группа), используемая при лучевой терапии ОГМ, у больных основной группы уменьшена нами в связи с комбинацией ДГТ и цисплатина.
Контрольную группу составили 32 пациента, из них 10 больных с анапластическими менингиомами и 22 больных со злокачественными глиомами(СШ-ІУ), прошедших курс ДГТ (СОД 60 Гр) без комбинирования с интратекальной химиотерапией. Спустя 4 недели после дистанционной гамма-терапии всем, больным обеих групп проводилась многокурсовая интратекальная и/или системная полихимиотерапия на аутобиосре-дах (аутоликворе, аутокрови, аутоплазме). Сроки наблюдения за пациентами составили от 3-х месяцев до 3 лет. Степень злокачественности глиомы или менингиомы-устанавливали по результатам гистологического исследования удаленной опухоли. В наблюдение включены пациенты, у которых в результате гистологического исследования диагностирована анапла-стическая астроцитома, глиобластома или анапластическая менингиома.
Многоуровневая поликомпонентная аутобиохимиотерапия в комплексном лечении метастатических опухолей головного мозга
Прогресс в области хирургического лечения нейроонкологических больных позволил реально увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество у больных с церебральными метастазами, но данный факт, в свою очередь, высветил другую важную проблему. Речь идет о том, что остается не ясным, как в послеоперационном периоде продолжать лечение онкологических больных с церебральными метастазами, большинство которых имеют генерализованный опухолевый процесс, чтобы продлить их жизнь при удовлетворительном ее качестве.
Основная проблема лекарственной терапии при метастатическом поражении головного мозга состоит в том, что большинство известных цитостатиков, эффективных при первичном опухолевом процессе, оказываются недейственными против метастазов в головной мозг. Стратегия разработки и внедрения липофильных цитостатиков последнего поколения (мюстофоран и темодал), которые хорошо преодолевают гематоэнце-фалический барьер, не оправдала многочисленных надежд в отношении достижения эффективного лечебного воздействия как на первичный опухолевый процесс, так и на церебральные метастазы. Тем более что методы стандартной химиотерапии являются весьма узконаправленными и способствуют нарушению естественных механизмов противоопухолевой защиты.
Новый подход в адъювантном лечении онкологических больных с церебральными метастазами отличается патогенетической направленностью лечебного воздействия и основан на принципе комплексного многоуровневого применения методов биотерапии на аутологичных естест венных жидких средах организма (аутобиохимиотерапии), разработанных академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко.
С целью эффективного воздействия на локальный и локо-регио-нарный компоненты церебральной метастатической болезни после выполнения больному циторедуктивной операции на головном мозге, его восстановления в послеоперационном периоде, .заживления послеоперационной раны первичным натяжением и снятия швов, второй этап лечения начинали с адъювантной интратекальной терапии по разработанной нами методике - аутоликворохимиогормонотерапии. Ее выполнение заключается в следующем (патент №2290974 «Способ лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга». Бюл. №1 от 10.01.07 г.). На 10-е сутки послеоперационного периода, производят катетеризацию субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L4-L5 с установлением гибкого полихлорвинилового эндолюмбального катетера. Производят забор 5 мл спинно-мозговой жидкости, которую смешивают с ме-тотрексатом в разовой дозе 5 мг и суспензией гидрокортизона («Гедеон Рихтер») в разовой дозе 50 мг. Данную смесь в отдельном флаконе и стерильных условиях помещают в термостат при температуре 37С и инкубируют с экспозицией 30 мин, которую затем струйно через эндолюмбаль-ный катетер вводят обратно в субарахноидальное пространство. Всего, в рамках одного курса лечения, производят 5 подобных инфузий с интервалом в 3 дня. Суммарно проводят 3 полных курса аутоликворной химио-гормонотерапии.
С целью эффективного разнонаправленного воздействия на генерализованный компонент онкозаболевания и сохранения защитно-регуля-торных механизмов противоопухолевой резистентности одновременно с проведением интратекальной терапии проводили курсы адъювантной системной аутобиохимиотерапии.
Методика выполнения системной многокомпонентной аутобиохимиотерапии состоит в следующем (патент №2286146 «Способ лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи». Бюл. №30 от 27.10.06 г.). Периферическую венозную аутокровь больного в количестве 400 мл забирают во флакон с гемоконсервантом «Глюгицир». Посредством седиментации в течение 4-х часов аутокровь разделяют на 2 фракции - аутоплазму и аутологичную клеточную взвесь. В термостате при температуре 37С, с экспозицией 1 час, 200 мл аутоплазмы инкубируют с производным нитрозометилмочевины кармустином в дозе 100 мг, аутологичную клеточную взвесь в объеме 200 мл инкубируют с другими цитостатиками, применяющимися при определенной форме злокачественной опухоли (при раке легкого - карбоплатин (150 мг во 2-й и 9-й дни), этопозид (200 мг в 1-й, 3-й и 5-й дни); при раке молочной железы — циклофосфан (1000 мг), доксорубицин (100 мг), фторурацил (1000 мг) в 1-й день; при меланоме кожи - метотрексат (25 мг в 1-й и 8-й дни), вин-кристин (2 мг в 1-й и 8-й дни), карбоплатин (150 мг во 2-й и 9-й дни), блеомицин (30 мг в 4-й день). В 1-й день курса указанные смеси вливают больному внутривенно капельно и последовательно одну за другой, с 60-минутной инфузией каждой. Внутривенные инфузии высокоочищенного ре-комбинантного интерферона-а отечественного производства «Реаферон» проводят онкологическим больным, имеющим иммуногенные злокачественные опухоли (меланома кожи, рак почки), в соответствии с принципом аутогемоиммунохимиотерапии. Реаферон в дозе 5x10 ME начинают вводить с 1-го дня курса внутривенно капельно на аутологичной крови (200 мл) под прикрытием парацетамола (3 раза в неделю), в течение 2-х недель. В другие дни курса цитостатики вводят внутривенно на аутологичной крови объемом 200 мл. Суммарно больные получают от 3-х до 6-ти курсов системной аутобиотерапии.
![Оптимизация химиотерапии при диссеминированных формах солидных опухолей репродуктивной системы у женщин [Электронный ресурс]](/i/i/4303/209031.png "Оптимизация химиотерапии при диссеминированных формах солидных опухолей репродуктивной системы у женщин [Электронный ресурс] Мансурова Алия Фалитовна")