Введение к работе
Актуальность исследования
Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ) представляют собой одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной медицины [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2001]. По тяжести течения и частоте осложнений они значительно уступают органической патологии ЖКТ, однако по уровню заболеваемости являются наиболее распространенной патологией в общетерапевтической и гастроэнтерологической практике [Шептулин А.А., 2003; Старостин Б.Я., 2000; Talley J., 2000]. Так, в странах Западной Европы и России диспепсия выявляется у 30-40% населения [Ивашкин В.Т., 2006], а около 5% визитов к врачу общей практики вызвано диспептическими расстройствами [Flier S.N., Rose S., 2006; Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2004]. При этом 1/22/3 случаев диспептических расстройств приходится на органические заболевания, остальные на долю функциональной диспепсии (ФД) [Комаров Ф.И. и др., 2003; Talley, 2000; Drossman, 2006]. По данным эпидемиологических исследований распространенность синдрома раздраженного кишечника (СРК) в большинстве стран мира оценивается в 5,7-22,1% от общей популяции [Quigley E., Fried M., Gwee K.A. et al., 2008], при этом большинство лиц к врачам не обращаются, а предпочитают лечиться самостоятельно. Медико-социальная значимость данных расстройств определяется их вкладом в патологию трудоспособного возраста, а также высоким уровнем затрат на медицинские и немедицинские расходы [Ивашкин В.Т., 2008; Шептулин А.А., 2009; Cammileri, 2009; Balboa A., 2000; Thompson W., 2000]. Не представляя непосредственной угрозы для жизни, функциональные расстройства ЖКТ значительно снижают ее качество [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2009; Talley, 2008; Drossman, 2006]. Чаще всего симптомы этих заболеваний дебютируют в молодом возрасте и сопровождают человека в течение всей жизни.
Диагностика ФЗ ЖКТ является одной из наиболее дорогостоящих в гастроэнтерологии, поскольку требует исключения, в первую очередь, органической патологии и, следовательно, применения широкого спектра лабораторных и инструментальных методов.
Эффективность современной терапии ФД и СРК нельзя признать удовлетворительной, несмотря на многолетние поиски методов лечения ФЗ ЖКТ. Более того, лечение таких больных обычно не укладывается в привычные рамки консервативной терапии и представляет собой сложную программу, основным элементом которой является решение задачи психосоциальной адаптации с обязательным вовлечением больного в процесс диагностики и лечения.
Трудность верификации ФЗ ЖКТ и обилие терапевтических схем, предложенных для их лечения, наглядно иллюстрируют недостаточное знание патогенеза данных расстройств. В настоящее время ФД и СРК рассматривают как сложный комплекс взаимосвязанных психических, сенсорных и двигательных расстройств у лиц с генетической предрасположенностью [Осадчук М.А., 2003; Козлова И.В., 2004; Рапопорт С.И., 2007; Grundy D., 2008]. В последнее время обсуждается возможность использования для этих целей показателей, отражающих состояние цитокинового звена иммунитета, тиреоидного статуса и нейрогуморальной регуляции, тем более что у ряда больных ФД и СРК при длительном течении заболевания имеет место трансформация процесса в органическую патологию ЖКТ.
Поскольку межклеточные медиаторы воспаления на уровне организма осуществляют связь между эндокринной, иммунной, нервной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций, то представляет определенный интерес изучение цитокинопосредованных механизмов развития ФЗ ЖКТ. Однако данные о цитокиновом балансе у больных ФД и СРК на сегодняшний день крайне немногочисленны, а стройно сформулированная концепция возможных нарушений цитокинового статуса у данной категории пациентов вовсе отсутствует. Имеются лишь единичные противоречивые сообщения в зарубежной литературе, посвященные анализу сывороточного уровня про- и антивоспалительных цитокинов с различным спектром действия при СРК [Bredack C., Roth A. et al., 2007; Zinsmeister A., Schleck C. et al., 2005; Quigley М. et al., 2005]. Более того, сообщений, посвященных анализу межклеточных взаимоотношений на уровне ведущих оппозиционных цитокинов в периферической крови у больных ФД и СРК в отечественной литературе нами не было найдено.
Исследования последних лет дают основание для обсуждения роли нарушений нейрогуморальной регуляции в патогенезе функциональных расстройств ЖКТ [Juhl, 2001; Lu, 2005; Mulak, 2005; Cammileri, 2009; Crowell, 2004; Coates, Mahoney, 2004; Каракулов Ю.В., Шутов А.А., 2005]. Установлена взаимосвязь между изменением уровня серотонина в крови и частотой обнаружения СРК, соматогенной депрессии и фибромиалгического синдрома [Chang, 2001; Mawe et al., 2006; Garvin B., Willey J.W., 2008]. Кроме того, показано, что лечение препаратами мелатонина приводит к уменьшению хронической абдоминальной боли функционального характера [Song et al., 2005; Saha L. et al., 2007]. Вместе с тем, нейрогуморальные механизмы развития ФЗ ЖКТ отечественными и зарубежными учеными к настоящему времени мало изучены.
Несмотря на то, что значение тиреоидных гормонов в регуляции обменных процессов и иммунных реакций неоспоримо, на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов о взаимоотношениях патологии ЩЖ и ФЗ ЖКТ. Среди них – отсутствие данных о частоте и характере органической и функциональной тиреоидной дисфункции при данных заболеваниях, ее связи с основными клиническими проявлениями ФД и СРК; влияние стандартной терапии ФЗ ЖКТ на основные параметры функционального состояния ЩЖ и т.д.
Хотя ФЗ ЖКТ часто объединяют в одну группу, они имеют существенные патогенетические и клинические различия. Можно предположить, что эти отличия могут быть связаны с особенностями повреждения механизмов нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статусов. Несмотря на доказанную тесную связь между указанными системами, сведения о взаимоотношениях уровня нейротрансмиттеров с состоянием иммунного гомеостаза, тиреоидными гормонами и антитиреоидными аутоантителами при различных клинических вариантах ФД и СРК пока отсутствуют. Очевидно, что всестороннее и глубокое исследование закономерностей изменения качественного и количественного содержания нейротрансмиттеров, цитокинов, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК может помочь в раскрытии механизмов формирования данных заболеваний и их клинических вариантов, определить возможности активного воздействия на патологический процесс. Уточнение патогенеза ФЗ ЖКТ позволит также решить важные проблемы, связанные с улучшением дифференциальной диагностики между органической и функциональной патологией ЖКТ, разработкой и внедрением новых диагностических и прогностических критериев ФД и СРК. Рассмотрение этих вопросов будет способствовать объективизации лабораторной диагностики ФД и СРК, а также наметит подходы к рациональной медикаментозной коррекции ведущих и внеорганных клинических проявлений этих заболеваний. Анализ особенностей функционирования указанных систем у больных ФД и СРК, несомненно, повысит эффективность дифференциальной диагностики данной патологии ЖКТ.
С учетом вышеизложенного, мы сочли полезным посвятить настоящее исследование проблеме изучения нейрогуморальной системы, цитокинового и тиреоидного статусов в патогенезе ФД и СРК.
Цель исследования
Целью исследования явилось уточнение механизмов патогенеза ФЗ ЖКТ, повышение качества лабораторной и дифференциальной диагностики ФЗ ЖКТ путем оценки характера и степени выраженности нарушений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса у больных функциональными расстройствами ЖКТ.
Основные задачи исследования
1. Проведение сравнительного анализа частоты и выраженности ведущих проявлений заболевания у больных с функциональными расстройствами ЖКТ (ФД, СРК) и органическими заболеваниями ЖКТ – язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и неспецифическим язвенным колитом (НЯК).
2. Выполнение сравнительного анализа частоты обнаружения внеорганных клинических проявлений, прежде всего, фибромиалгического синдрома и психологических расстройств с анализом уровня тревожности и депрессии в указанных группах.
3. Определение концентрации провоспалительных (фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-), интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и антивоспалительных (ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом иммуноферментного анализа (ИФА).
4. Изучение содержания серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом ИФА.
5. Определение концентрации трийодтиронина (Т3) и свободной фракции тетрайодтиронина (свТ4), тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза, антител к тиреоглобулину (АТГ) и тиреопероксидазе (АТП) в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом ИФА.
6. Анализ сопряженных изменений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса от особенностей психологического статуса, персистенции Н. pylori и наличия острой кишечной инфекции (ОКИ) в анамнезе у больных ФД, СРК и в группах сравнения.
7. Оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, серотонина, мелатонина, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител.
Научная новизна исследования
Проведен комплексный анализ частоты и выраженности ведущих клинических и внеорганных проявлений заболевания у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ. Изучен психологический статус у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ с анализом депрессивных и тревожных расстройств. Впервые у больных ФД и СРК проведено сравнительное исследование состояния гипофизарно-тиреоидной системы с детальным анализом структурных и функциональных нарушений со стороны ЩЖ. Результаты изучения структуры и функции ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ сопоставлены с таковыми в группах сравнения: у больных ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц (ЗЛ). На основании полученных данных проведен анализ частоты выявления различных вариантов синдрома эутиреоидной патологии (СЭП) в обследованных группах. Впервые выполнено параллельное исследование содержания цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК с анализом их уровня при различных клинических вариантах данных заболеваний. Впервые выполнена оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Впервые исследована корреляционная зависимость ведущих органных симптомов ФД и СРК от уровня тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител, а также с учетом наличия синдрома псевдодисфункции ЩЖ и его типа. Впервые исследованы степень выраженности депрессивного и тревожного синдромов у больных ФД и СРК в зависимости от наличия СЭП и его типа. Впервые проведен анализ связи изменений цитокинового статуса с персистенцией Н. pylori, наличием кишечной инфекции в анамнезе у больных ФД и СРК соответственно.
В результате проведенного исследования впервые установлено, что различные внеорганные симптомы выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81% пациентов с СРК. Показано, что 28,33% больных ФД и 33,33% пациентов с СРК соответствуют достоверному диагнозу первичной ФМ. Обнаружено, что у 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК имеются депрессивные нарушения различной степени тяжести, сочетающиеся с умеренными и высоко тревожными расстройствами. Показано, что у больных ФЗ ЖКТ имеет место цитокиновый дисбаланс, характеризующийся повышением концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и дефицитом антивоспалительного звена (ИЛ-10). Уровень провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 у больных ФД, инфицированных Н. pylori-инфекцией, оказался выше, чем у пациентов в отсутствии хеликобактерной инфекции. У больных с диарейным вариантом СРК, перенесших ОКИ, интенсивность абдоминалгий, абдоминального дискомфорта и средний уровень концентрации ФНО- и ИЛ-1 оказались выше аналогичных показателей в группе СРК-Д без указаний на кишечную инфекцию в анамнезе. Впервые выявлено, что при ФД и СРК имеет место снижение уровня как серотонина, так и мелатонина в крови, коррелирующее с тяжестью внеорганных проявлений заболевания. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями СЭП имеется у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ против 8,88% в группе ЗЛ. Установлено, что СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня Т3, выявляется у 18,75% больных ФД и у 13,33% больных СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК имеется в 12,5% и 12,0% случаев соответственно. Выявлена прямая связь между тяжестью психологических расстройств и фибромиалгического синдрома, с одной стороны, и степенью снижения серотонина и мелатонина в крови – с другой стороны. Обнаруженные сдвиги были характерны для большинства больных ФЗ ЖКТ и наблюдались не более чем у 20% больных с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК).
Практическая значимость
Полученные результаты позволяют установить связь между функциональными расстройствами ЖКТ и дисфункцией цитокиновой, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тиреоидной систем. На основании полученных результатов обоснована возможность использования новых подходов к объективизации диагностики ФД и СРК путем оценки сывороточного уровня ведущих провоспалительных цитокинов, ключевых нейромедиаторов -серотонина, мелатонина, а также тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Использование метода определения указанных лабораторных маркеров в крови с помощью ИФА позволит объективизировать диагностику ФЗ ЖКТ, повысить качество дифференциальной диагностики с органической патологией ЖКТ. Исследование количественного содержания этих агентов позволит оценить тяжесть патологического процесса, эффективность проводимого лечения, возможность трансформации функциональных расстройств в органическую патологию. Выявленные закономерности открывают перспективу применения лекарственных средств для коррекции дисбаланса цитокиновой, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тиреоидной систем при ФЗ ЖКТ.
Внедрение материалов диссертационного исследования. Результаты внедрены в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений г.Волгограда: МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», МУЗ «Клиническая больница № 11», МУЗ «Клиническая больница № 4» и МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 15» г. Волгограда.
Материалы диссертации включены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».
Результаты проведенного исследования используются при решении вопросов планирования целевых программ департамента здравоохранения администрации Волгограда.
Работа отмечена 1-ой премией в конкурсе по присуждению научных грантов ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» в 2008 г. (Авторы: Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В.), 1-ым и 2-ым местами по направлению № 8 «Внутренние болезни» среди работ молодых ученых 66-ой открытой научно-практической конференции ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 23-25 апреля 2008 г.; Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Родионова О.Н., Черников М.В.). Поданы две заявки на изобретение (приоритетные справки от 30.11.2010 № 2010143409 и от 30.12.2010 № 20101433631).
Связь с научным планом ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» Настоящая работа выполнена в соответствии с открытым планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (№ государственной регистрации ВНТИЦ 01.2007 06759).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Для ведущих ФЗ ЖКТ – ФД и СРК характерен клинический полиморфизм, проявляющийся сочетанием типичных клинических признаков и многообразных системных соматических проявлений, которые выходят за рамки патологии ЖКТ и включают в себя фибромиалгический синдром, вегетативные, алгические и сосудистые расстройства.
2. В клинической картине ФД и СРК важное место занимают личностные психологические расстройства, среди которых преобладают умеренно и высоко тревожные нарушения реактивного характера. У 62,5% пациентов с ФД и у 72,31% пациентов с СРК тревожные расстройства сочетались с депрессивными нарушениями различной степени тяжести, в структуре последних превалировали маскированный и истинный варианты депрессии.
3. Больные ФД и СРК характеризуются повышенным по сравнению со здоровыми лицами уровнем ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и тенденцией к снижению антивоспалительного цитокина ИЛ-10. Степень увеличения уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД и СРК оказалась достоверно ниже, чем при органических поражениях ЖКТ. Выраженность некоторых клинических проявлений заболевания и нарастание уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД зависит от наличия H. pylori-инфекции. У больных СРК-Д обнаружена связь нарушений цитокинового статуса с перенесенной ранее кишечной инфекцией.
4. При ФЗ ЖКТ - ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ, НЯК), а также по сравнению с группой здоровых лиц. Снижение уровня серотонина и мелатонина имело место у 58,3% и 73,33% больных ФД, а также у 53,3% и 65% больных СРК соответственно. Снижение уровня серотонина и мелатонина в крови наблюдалось при всех клинических вариантах ФД и СРК, наиболее выраженные лабораторные сдвиги имели место при постпрандиальном варианте ФД и СРК с запорами. У 28,33% больных ФД и 36,67% пациентов с СРК наблюдалось повышение уровня серотонина по сравнению со средним уровнем, характерным для здоровых лиц. Наиболее часто повышение уровня серотонина имело место при диарейном варианте СРК.
5. У больных с наиболее распространенными формами функциональных поражений ЖКТ – ФД и СРК обнаружены нарушения тиреоидного статуса в виде более частого выявления гиперплазии ЩЖ и структурных изменений по данным ультрасонографии, а также функциональных расстройств, соответствующих критериям синдрома эутиреоидной патологии (СЭП). Псевдодисфункция ЩЖ, характерная для СЭП-1 либо СЭП-3 типов, обнаружена у 28.06% обследованных больных из общей группы ФЗ ЖКТ
6. Нарушения тиреоидного статуса у больных ФД и СРК характеризовались повышением уровня антитиреоидных антител, главным образом, АТП. Повышение уровня АТП чаще наблюдалось при ФД с эпигастральным болевым синдромом, а также при диарейном варианте СРК.
7. В группе ФЗ ЖКТ выявлена обратная корреляционная зависимость между выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, с одной стороны, и уровнем эндогенного серотонина, мелатонина, ИЛ-10 и Т3 – с другой стороны. Выраженность клинических проявлений заболевания при ФД и СРК находится в прямой корреляционной зависимости от уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), свТ4. Средний уровень депрессии, личностной и реактивной тревожности у больных ФЗ ЖКТ с псевдодисфункцией ЩЖ был достоверно выше, чем у пациентов ФД и СРК, не имеющих признаков СЭП.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений и поликлиник лечебных учреждений г. Волгограда: МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 15», МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», МУЗ «Клиническая больница № 11», а также в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».
Результаты исследований доложены и обсуждены на 9 итоговых научных сессиях ГБОУ «ВолгГМУ Миздравсоцразвития России», конференциях международного, всероссийского и регионального значений:
Четырнадцатая Российская Гастроэнтерологическая Неделя (г. Москва, 2008 г.);
VII конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа (г. Железноводск, 2008 г.);
59-ая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2001 г.);
60-ая юбилейная итоговая конференция студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2002 г.);
61-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2003 г.);
62-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», (г. Волгоград, 2004 г.);
66-ая открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием (г. Волгоград, 2008 г.);
55-я юбилейная региональная научная конференция профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Современная инновационная медицина – населению Волгоградской области» (г. Волгоград, 2008 г.);
IX Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2122 апреля 2009 г);
Заседания городского общества гастроэнтерологов (г. Волгоград, 2008-2009 гг.).
Публикации результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 10 статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных ВАК и 40 статей – в центральных и региональных научно-медицинских изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, 9 глав собственных исследований; заключения; выводов; практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 339 источников, из которых 128 опубликованы в отечественной и 211 – в зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами, 47 рисунками; подтверждена 17 клиническими примерами.
