Апоптоз кардиомиоцитов при ишемии миокарда [Электронный ресурс] Кузнецова Ирина Анатольевна

Содержание к диссертации

Введение

2. Обзор литературы 8-44

2.1. Варианты повреждения кардиомиоцитов при ишемии . 8-18

2.1 .а. Основные представления о патогенезе ишемического повреждения миокарда. 8-12

2.1.6. Механизмы повреждения кардиомиоцитов при ишемии. 12-15

2.1 .в. Морфологическая диагностика ранних ишемических повреждений миокарда . 15-18

2.2. Представление об апоптозе. 19-23

2.3. Апоптоз в миокарде. 23-44

2.3.а. Особенности апоптоза в миокарде и методы его выявления. 23-27

2.3.6. Регуляция апоптоза в кардиомиоцитах . 27-37

2.3.в. Механизмы апоптоза в миокарде, 37-39

2.3.г. Роль апоптоза при ишемии миокарда. 39-41

2.3.д. Роль апоптоза в развитии хронической сердечной недостаточности . 41-43

2.3.е. Терапия на основе корреляции апоптоза. 43-44

2.3.ж. Заключение. 44

3. Материалы и методы исследования 45-57

4. Собственные данные 58-99

5. Обсуждение собственныех данных 100-114

6. Выводы 115

7. Практические рекомендации 116

8. Список литературы

• Варианты повреждения кардиомиоцитов при ишемии
• Морфологическая диагностика ранних ишемических повреждений миокарда
• Регуляция апоптоза в кардиомиоцитах
• Роль апоптоза в развитии хронической сердечной недостаточности

Введение к работе

Актуальность темы. В настоящее время наиболее изученным является представление о гибели кардиомиоцитов при ишемии по типу некроза, чему посвящено большое количество работ, основанных на выявлении различными методами морфологических изменений в разные сроки инфаркта миокарда [Вихерт A.M., 1982., Мазур FLA., 1985, Меерсон Ф.З., 1984, Непомнящих Л.М., 1981., Кактурский Л.В., 2000, Bouchardy В., 1974, Saukko Р., 1983, Garle B.N., 1981, Block M.I., 1983, Zhang J.M., 1996, Narula J, Hajjar R.J., Dec G.W., 1998 и др.]. В последние годы внимание кардиологов и морфологов привлекают механизмы апоптоза как одного из потенциальных патогенетических факторов различной сердечно-сосудистой патологии. Программируемая клеточная гибель наблюдается в постнатальном морфогенезе проводящей системы сердца, в развитии аритмий различного генеза [Бокерия Л.А., 1995, James T.N., 1994]. Интенсивно изучается роль процессов апоптоза в патогенезе дилатационной и ишемической кардиомиопатий [Глухов А.А., Бойцов С.А., 1999, Симоненко В.Б., 2000, Bing О., 1994], аритмогенной дисплазии правого желудочка [Valente М., 1998].

Несмотря на быстрый рост числа публикаций о роли апоптоза при заболеваниях сердца остаются не вполне ясными вопросы участия программируемой клеточной гибели и механизмов ее регуляции на разных стадиях инфаркта миокарда [Takemura G., Ohno М., 1997, 1998]. Следует отметить, что большинство работ, описывающих значение апоптоза в развитии и прогрессировании повреждения миокарда при ишемии, являются экспериментальными [Gottlib R.A., Burleson К.О. et al., 1994, Hill M.F., Singal P.K. et al., 1996, Kajstura J., Cigola E., Malhotra A. et al., 1997, SabbahH., 1998].

В связи с этим выявление и комплексный сравнительный анализ апоптоза, внутренних механизмов его регуляции в статичной ткани миокарда

при острой и хронической ишемии сердца являются достаточно актуальными. В дальнейшем это может быть теоретической основой при коррекционных воздействиях на программируемую клеточную гибель кардиомиоцитов, так как уже получены немногочисленные данные о воздействии лекарственных препаратов на процесс апоптоза в кардиомиоцитах [Сайтгареев Р.Ш., Башкина Л.В., Выборный Н.Г с соавт., 1995, Ruffolo R.RJr., 1998, Feuerstein G. et al., 1998, J.C. Reed, 2002].

На сегодняшний момент проблема фармакологического воздействия на ишемизированный миокард остается достаточно актуальной как в терапевтической, так и в хирургической кардиологической практике. Анализ применяемых в настоящее время лекарственных препаратов (антиоксидантов, блокаторов кальциевых каналов, бетта-блокаторов, антиметаболитов и др.) в аспекте их воздействия на апоптоз раскрывает новые перспективы патогенетического лечения различной сердечно-сосудистой патологии, в том числе и ишемической болезни сердца. Идентификация морфологических маркеров апоптоза должна способствовать более глубокому представлению об изменениях в миокарде у больных с ишемической болезнью сердца.

Цель исследования. Выявление апоптоза и его интенсивности в ишемической и некротической стадиях инфаркта миокарда, а также определение внутренних механизмов регуляции программированной

клеточной гибели при острой ишемии у больных хронической ишемической болезнью сердца.

Основные задачи исследования:

1. Определение различными иммуногистохимическими методами программированной клеточной гибели кардиомиоцитов в ишемической и некротической стадиях инфаркта миокарда:

а) оценка интенсивности апоптоза;

б) изучение особенностей локализации и распределения апоптоза в различных зонах миокарда на этапах развития острого инфаркта.

2. Выявление закономерностей экспрессии антигенов, принимающих участие во внутренних механизмах регуляции апоптоза.

3. Определение корреляционных связей между интенсивностью апоптоза и внутренними механизмами, участвующими в модуляции программированной клеточной гибели, на разных стадиях ишемии миокарда.

Положения, выносимые на защиту:

1. Программированная клеточная гибель наблюдается при повреждении кардиомиоцитов в ишемической и некротической стадиях инфаркта миокарда.

2. Апоптоз является преобладающей формой повреждения кардиомиоцитов в ранние сроки ишемии миокарда.

3. Программированная клеточная гибель, возникающая в периинфарктной области, имеет очаговый характер и приводит к расширению зоны повреждения.

4. Программированная клеточная гибель в кардиомиоцитах при ишемии сердца сопровождается увеличением активности цистеиновых протеиназ, о чем косвенно свидетельствует корреляция между степенью выраженности апоптоза и экспрессией каспазы 3 ( срр 32 ).

5. В ткани миокарда апоптоз имеет морфологические особенности - выраженную деградацию ядерной ДНК при отсутствии ее типичной маргинации и конденсации, а также редкая встречаемость «пузырчатости» ядерной мембраны.

Научная новизна исследования заключается в комплексном выявлении в кардиомиоцитах апоптоза, закономерностей его распределения, степени выраженности и сопряженности с внутренними механизмами его регуляции на разных стадиях ишемии у больных хронической ишемическои болезнью сердца с использованием гистологического, иммуногистохимического, морфометрического методов исследования и поляризационной микроскопии, а также определении корреляционных связей между изученными показателями.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Апоптоз кардиомиоцитов зарегистрирован в ишемическои и некротической стадиях инфаркта миокарда у людей, умерших от острой недостаточности сердца. При этом выявлены различия в интенсивности и характере распределения программированной клеточной гибели на разных стадиях ишемии. Исследование апоптоза и внутренних механизмов его регуляции как элементов системного анализа позволило установить закономерности соотношений индукторов и супрессоров программированной клеточной гибели в зависимости от времени стенокардитического синдрома. Выявленная сопряженность апоптоза и контрактурных изменений, а также апотпоза и повышенной экспрессии каспазы 3 (срр 32) может быть использована в качестве морфологических диагностических критериев программированной клеточной гибели в миокарде.

Внедрение результатов исследования в практику заключается в применении комплекса морфологических исследований по диагностике времени ишемии в миокарде, особенно при внезапной сердечной смерти и ранних сроков ишемии, а также определение роли апоптоза кардиомиоцитов в танатогенезе при различных вариантах развития сердечной недостаточности.

Апробация диссертации и публикации. Полученные результаты составили содержание докладов на IV Северо-Западной международной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти (Санкт-Петербург, 2003), на научной конференции по проблемам кардиологии в НИИ «Скорой помощи» (Санкт-Петербург, 2004), на IV международной научно-практической конференции «Санкт-Петербургские научнычтения - 2004» (Санкт-Петербург, 2004) и на заседании Санкт-Петербургской Ассоциации патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2004). По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Варианты повреждения кардиомиоцитов при ишемии

Под ишемией миокарда подразумевают дефицит доставки кислорода и субстратов, а также снижение вывода метаболитов, что в совокупности приводит к несоответствию между объемом коронарной перфузии и потребностями миокарда.

Ведущее значение в развитии и прогрессировании повреждения кардиомиоцитов при ишемии отводят выключению дыхательной цепи митохондрий в ишемизированном участке миокарда и избыточному содержанию катехоламинов, детерминированному стресс-реакцией [Ф.З.Меерсон, 1980, 1984, Коган А.Х., Кудрин А.Н., Лосев Н.И., Кактурский Л.В., 1992]. Эти изменения вызывают активацию и последующее торможение гликолиза, и соответственно снижение содержания АТФ в миокарде, что приводит к нарушению его сократимости. При этом накапливаются конечные продукты метаболических процессов: лактат, протоны водорода, неорганический фосфат и пуриновые основания, которые создают значительную осмотическую нагрузку в клетке.

Развитие внутриклеточного ацидоза способствует вторичному ухудшению сократительной функции миокарда вследствие вытеснения ионов кальция из актомиозиновых комплексов, угнетения ключевых ферментов гликолиза и ультраструктурных изменений, включающих уплотнение ядерного хроматина и образование аморфных уплотнений в митохондриальном матриксе.

К одним из проявлений таких нарушений относят потерю внутриклеточного калия. Параллельно, на ранних стадиях ишемии в кардиомиоцитах происходит накопление ионов кальция, результатом возрастания внутриклеточной концентрации которого является активация протеаз, липаз и фосфолипаз, ингибирование биологического окисления в митохондриях и их повреждение [Кактурский Л.В., 2000].

Повышение содержания ионов кальция и протонов водорода [Ganote С.Е., Vander Heide R.S., 1987] ведет к активации кальций-зависимых протеаз, способных вызывать лизис десмина. Повреждение промежуточных микрофиламентов может быть обусловлено падением фосфолирирующего потенциала белков цитоскелета [Ganote С.Е., 1987].

При ишемии в миокарде также угнетается митохондриальное окисление жирных кислот, которые в высоких концентрациях обладают выраженным повреждающим действием в отношении сарколеммы и митохондрий [Меерсон Ф.З. с соавт., 1980, 1984].

Критическим событием в патогенезе ишемического повреждения миокарда является потеря целостности клеточных мембран, к которой приводят: - деградация мембранных фосфолипидов; - образование амфифильных липидов и их интеграция в липидный бислой с изменением его жидкостности; - образование активных форм кислорода, ведущее к перекисному окислению липидов; - повреждение цитоскелета кальций-актвируемыми протеазами.

Вследствие прогрессирующей ишемии происходит высвобождение из клеточных мембран лизофосфоглицеридов (амфифилических липидов), которые, нарушая структуры сарколеммы, способствуют неконтролируемому току ионов кальция внутрь клетки, что может быть основой электрической нестабильности миокарда [Arnsdorf M.F., Sawiki G.J. ,1981, Shakh .N.A., DownarE., 1981, Corr P.B. et all., 1982, KatzA.M., 1982].

Установлена способность лизофосфатидилхолина нарушать реполяризацию в волокнах Пуркинье и снижать их возбудимость [ArnsdorfM.F., Sawaki G.J, 1981].

Бельченко Д.И. с соавторами (1985), изучая митохондрии кардиомиоцитов внезапно умерших больных с хронической ишемией сердца, обнаружили увеличение лизофосфоглицеридов и свободных жирных кислот, что было расценено как инициирующий субстрат для электрофизиологических нарушений.

Sedlis S.P с соавторами (1997) регистрировали резкое повышение лизофосфатидилхолина при развитии ишемии во время операции аорто-коронарного шунтирования, причем эти изменения четко коррелировались с возникновением и прогрессированием нарушений сердечного ритма.

Параллельно образованию лизофосфоглицеридов из клеточных мембран высвобождаются жирные кислоты, которые способны разобщать процессы дыхания и окислительного фосфолирирования, повреждать мембраны митохондрий, связывать ионы кальция [Бельченко Д.И. и соавт., 1985, Vik-Mo Н., Mjos O.D., 1981]. Концентрация жирных кислот у больных с ишемической болезнью сердца резко возрастает [Бельченко Д.И. с соавт., 1985, Аптекарь С.Г. с соавт., 1980, Tansey M.J.B., Opie L.N., 1983].

В зоне ишемии в первые минуты интенсивно накапливается цАМФ, концентрация которого коррелирует с частотой возникновения внезапной сердечной смерти [Lubbe W.F. et al., 1981, Ogawa К. et al., 1983, Corr P.B. et al., 1982]. Lown B. (1982) отметил активацию симпатико-адреналовой системы при ишемии миокарда. Повышение тонуса парасимпатической нервной системы стимуляцией блуждающего нерва или прямым воздействием на мускариновые рецепторы уменьшает риск возникновения ишемии кардиомиоцитов и фибрилляции желудочков [Gunby Р., 1980].

Морфологическая диагностика ранних ишемических повреждений миокарда

Трудности диагностики на светооптическом уровне ранних ишемических повреждений миокарда обусловлены минимальностью их проявления и заключаются преимущественно в расстройствах кровообращения. Первые информативные гистологические изменения появляются через 5-6 часов после начала развития ишемии и характеризуются стазами в мелких сосудах, расширением капилляров и артериол, нарастанием венозной гиперемии, что в совокупности приводит к постепенному нарастанию отека стромы, который несколько снижается только к 12-ти часам. В отечной межпучковой соединительной ткани нарастает клеточная инфильтрация, параллельно в поврежденных мышечных клетках наблюдаются эозинофилия и компактность саркоплазмы [Шишкин С.С., 1963, Струков А.И. с соавт., 1967, Целлариус ЮГ., 1969, Непомнящих Л.М. с соавт., 1970, Вихерт A.M., Черпаченко Н.М., 1975, Семенова Л.А., Целлариус Ю.Г., 1978, Непомнящих Л.М., 1981, 1996].

В поисках гистологических критериев ишемии миокарда некоторые исследователи обратили внимание на феномен волнообразной деформации мышечных клеток, который описал в 1974 году Bouchardy В. и Majno G.

На основании секционных наблюдений ранних инфарктов миокарда Alexandru Е. (1978) пришел к выводу, что волнообразная деформация наблюдается в период от 15 минут до 6 часов от начала развития инфаркта миокарда и чаще встречается в межжелудочковой перегородке. В работах Dudorkinova D. и Lojda Z. (1980) показано, что мышечные волокна миокарда приобретают извитой вид чаще в местах падения активности дегидрогеназ, то есть в участках ишемии. Однако в последующих исследованиях специфичность волнообразной деформации кардиомиоцитов в отношении ишемии не подтверждена [Saukko Р., 1983, Кактурский Л.В., 2000]. Большинство авторов [Непомнящих Л.М., 1981, Кактурский Л.В., 2000, 2005] к ранним проявлениям ишемии относят участки повышенной эозинофилии саркоплазмы, полосы пересокращения, появление феноменов фуксиноррагии и фуксинофилии, описанных Ли и Гансом Селье ( 1983 ). С помощью этих реакций контрактурно - измененные кардиомиоциты могут быть фиксированы уже через 30 минут после начала ишемии.

По мнению Saukko Р. (1983) реакции с кислым и основным фуксином не являются специфическими проявлениями острой сердечной смерти. В большей степени автор отводит роль контрактурным изменениям, которые можно рассматривать как морфологическое проявление фибрилляции желудочков.

Наиболее чувствительным методом выявления контрактур в кардиомиоцитах является поляризационная микроскопия. По экспериментальным данным [Целлариус Ю.Г., 1979, 1980, 1982], контрактурные изменения появляются в ранние стадии формирования инфаркта первоначально в зоне ишемии, а затем в периинфарктной области.

С помощью поляризационной микроскопии выявляется феномен гиперрелаксации миофибриллярного аппарата [Гавриш А.С.с соавт., 1981, David Н., 1977], который в зоне ишемии наблюдается через 5-15 минут после лигирования венечной артерии, то есть еще до появления деструктивных изменений в митохондриях.

ШперлингИ.Д. (1981), исследуя феномен гиперрелаксации саркомеров, выявил, что количество релаксированных саркомеров миокарда прогрессивно нарастает в зоне ишемии миокарда по мере ее развития. При превышении релаксированных саркомеров 50 % развиваются необратимые изменения в ишемизированном миокарде. Перерастяжение саркомеров в некротической стадии инфаркта миокарда проявляется усиленной поперченной исчерченностью кардиомиоцитов [Абрикосов А.И., 1949, Лазутин В.К. с соавт., 1979].

Целлариус Ю.Г. и соавт. (1982), Непомнящих Л.М. (1981) рассматривают гиперрелаксацию миофибриллярного аппарата как проявление некроза кардиомиоцитов, обозначая этот феномен термином «цитолиз». Однако, на сегодняшний момент этот феномен рассматривают как критерий ранней ишемии миокарда [Кактурский Л.В., 2000].

Гистохимические методы выявления ишемии миокарда основаны на выявлении окислительно-восстановительных ферментов - малатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы [Гавриш А.С. с соавт., 1981, Saukko Р., 1983, Кучер A.M., 1985].

А.М.Вихерт с соавторами (1982) использовали реакцию для выявления фосфорилазы. При этом ишемизация в миокарде была максимально выражена в перирубцовой области у 60 % внезапно умерших больных.

Carle B.N. (1981) с успехом использовал люминесцентную микроскопию для определения ишемизированных мышечных волокон, которые проявлялись ярко-зеленым свечением.

Jennings R.B. (1980) обосновал определение зоны ишемии миокарда флюоресцентно - микроскопическим методом с помощью флюорохрома тиофлавина.

Haber S.E. (1982) идентифицировал ишемию миокарда посредством реакции с миозинспецифическими антителами, меченными радиоактивным изотопом йода, при . этом антитела фиксировались лишь на поврежденных мышечных клетках.

Учитывая развитие миоглобинемии и миоглобинурии при инфаркте миокарда, Block M.I. с соавт. (1983) определяли миоглобин при ишемии миокарда иммунопероксидазным методом. Было показано, что миоглобин сохраняется на протяжении 45 минут ишемии, а его снижение фиксируется к 3 часам. Kent S.P. (1984) на модели экспериментальной ишемии миокарда у собак обнаружил, что через 0,5-2 часа после лигирования венечной артерии миоглобин диффундирует в ядра и митохондрии ишемизированных кардиомиоцитов, а через 4 часа полностью исчезает из клеток.

Регуляция апоптоза в кардиомиоцитах

Вступление клеток в апоптоз регулируется и генетическим аппаратом клетки, и метаболическими процессами, протекающими в цитозоле.

Значительная роль отводится состоянию межклеточных контактов, нарушение которых приводит к апоптозу [Bates R.C., Buret A., Dirk F. et al., 1994].

Ведущее значение в развитии программированной клеточной гибели в кардиомиоцитах отводят оксидативному стрессу - активации свободнорадикального окисления при несостоятельной многоуровневой системе антиоксидантной защиты [Леоненко О.Б., 1997, Hill M.F., Singal Р.К., 1996, Ruffolo R.RJr., Feuerstein G.Z., 1998, Maulik N. с соав., 1998].

При ишемии и на ранних этапах реперфузии отмечается резкий прирост активных молекул кислорода [Siezak J. Tribuiova N. Pristakova J., 1995, Ferrari R., Agnoletti L., Comini L., 1998]. Кроме того, сами кардиомиоциты [Shindo Т., Ikeda U., Ohkawa F. С соавт., 1995], а также макрофаги [Albina J.E., Cui S., Mateo R.B., Beckerman K.R., Rogers H.W., Corbett J.A., 1993] продуцируют оксид азота и другие активные формы кислорода, которые способны индуцировать апоптоз. При этом происходит торможение супероксиддисмутазы, каталазы, глютатион- пероксидазы, снижается уровень токоферола, повышается перекисное окисление липидов [Hill M.F., Singal Р.К., 1996].

Механизм непосредственной активации апоптоза свободными радикалами недостаточно изучен. Анализ литературных данных определенно указывает на предапоптозные изменения в митохондриях. При повышении концентрации активных форм кислорода в митохондриях образуются поры на внутренней мембране, что рассматривается как необходимый этап стимуляции апоптоза [Zoratti М., Szabo I., 1995], вследствие чего митохондрии теряют цитохром С, что приводит к нарушению окислительного фосфолирирования, потере мембранного потенциала митохондрий, повышению концентрации активных молекул кислорода и пероксидации [Buttke Т.М., Sandstorm P.F., 1994].

В качестве посредника между свободными радикалами и апоптозом миоцитов может выступать фактор некроза опухолей ФНО [Fernandes R.S., Ananthaswamy H.N., 1994, Meldrum D.R., 1998, Ferrari R., Agnoleti L., Comini L., 1998, Bristov M.R., 1999, Ashkenazi A., 2002]. Показано, что альфа-1-ФНО способствует повышению генерации свободных радикалов [De Keulenaer G. et al., 1996] и может стать причиной интенсификации апоптоза эндотелия сосудов [Buttke Т. М. et al., 1994] и инактивации оксида азота в эндотелии [Langenstroer P. etal., 1992].

По данным Ferrari R. и соавторов (1995) содержание альфа-1-ФНО у больных с сердечной недостаточностью значительно превышает таковое у здоровых лиц и коррелирует с концентрацией предсердной фракции натрийуретического пептида и инсулиноподобного фактора роста [Economou Е. et al., 1997]. Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) ингибирует апоптоз при ишемии, инфаркте миокарда, ограничивает гипертрофию и дилатацию желудочков, хотя механизмы его действия недостаточно изучены [Li Q., Li В., Wang X. et al., 1999]. По данным многочисленных исследований отмечен отрицательный инотропный эффект интерлейкина-6 и альфа-1-ФНО [Kinugawa К. et al., 1994, Ferrari R. et al., 1995, Ungureanu-Longrois D. et al, 1995].

Кроме свободных радикалов, основным активатором продукции ФНО являются р 38-митогенактивируемые протеинкиназы (MAP), роль которых доказана как в развитии гипертрофии миокарда, так и в инициации механизмов апоптоза кардиомиоцитов [Wang Y., Huang S., Sah V.P. с соавт., 1998]. . 2 9 Обсуждается и участие оксида азота в индукции апоптоза в миокарде при ишемии. Stein B.,Eschenhagen Т. (1998) показали, что как сам оксид азота, так и его эндотелиальная синтетаза (NOS III), экспрессия которой при недостаточности сердца увеличена в 2 раза и более, способствуют гипертрофии миокарда и индукции апоптоза в сердце. Экспрессия ндуцируемой миокардиальной синтетазы оксида азота (NOS II) выражена минимально.

В регуляции апоптоза миокардиальных клеток участвуют цитокины [Shau К., Kurrelmeyer К., Seta Y. et al., 1997, Pulkki К., 1997, Momii H., Shimokawa H., Oyama Sh. I. et al, 1998]. Цитокины действуют через мембранный гликопротеин gpl30 (кардиотропин-1), способный вызывать блокаду апоптоза в кардиомиоцитах, повышая экспрессию bcl 2, а также ингибировать апоптоз в кардиомиоцитах in vitro через угнетение синтеза противовоспалительных гормонов [Pulkki К. J., 1997].

У больных с сердечной недостаточностью провоспалительные цитокины. (интерлейкин 1а, интерлейкин lb, интерлейкин 6, альфа-1-ФНО) могут способствовать прогрессируюп],ей редукции контрактильных свойств миокарда [Hegewish S. et al., 1990] и индукции гипертрофии кардиомиоцитов посредством инициации экспрессии протоонкогенов в миоцитах ( c-mis, c-cys и др.) [Kunisada К. et al., 1996].

Одной из молекул, зАаствующих в регуляции апоптоза в кардиомиоцитах, является ассоциируемый с аденовирусом Е1А клеточный протеин рЗОО, который коактивирует транскрипцию, связывая усилительные участки ДНК с белковым комплексом,

Роль апоптоза в развитии хронической сердечной недостаточности

В настоящее время хроническая недостаточность сердца рассматривается как сложный каскад нейрогуморальных, гемодинамических и иммунологических реакций, развивающийся вследствие различной его патологии [Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б., 2000].

Одним из механизмов прогрессирования сердечной недостаточности является апоптоз миокардиальных клеток [Olivetti G., Abbi К., Quaini F. et al., 1997, Petrovic D. et al., 2000], особенно при ее сочетании с артериальной гипертензией и гипертрофией миокарда [Feldman A.M., Weinberg Е.О. et al., 1993].

В 1994 году Bing О. высказал гипотезу об апоптозе как о ведущем патогенетическом механизме развития дилатации сердца при хронической перегрузке давлением и привел тому экспериментальное подтверждение.

Непомнящих Л.М. с соавторами (2000) показали, что уменьшение общей популяции кардиомиоцитов на 30 % приводит к развитию сердечной недостаточности, которую обозначают как пластическую. Гибель кардиомиоцитов путем апоптоза отмечена также при миокардитах [Kawano Н., Okada R., Kawano Y. et al., 1994, Walsh et al., 1999].

Апоптоз играет важную роль в эмбриогенезе сердца, особенно существенна его роль при формировании перегородки и клапанов сердца [James T.N., 1994]. Отмечена альтерация проводящей системы сердца, которая может быть обусловлена апоптозом, что приводит к возникновению электрической нестабильности сердца, летальным аритмиям и внезапной смерти [Цыпленкова В.Г., Бескровнова Н.Н., 1996, Бокерия Л.А с соавт., 1995]. Избыточный апоптоз проводящей системы сердца приводит к врожденным нарушениям проводимости [James Т., 1994, James Т., 1996]. Недостаточная программируемая клеточная гибель клеток проводящей системы сердца способствует развитию добавочных атриовентрикулярных путей, в частности, к возникновению WRW синдрома [Singl et al., 2001].

При синдроме удлиненного интервала Q —Т в синусном узле человека обнаруживаются апоптотически-измененные клетки как среди кардиомиоцитов, так и среди эндотелиоцитов мелких артерий и артериол [James T.N., Terasaki F., Pavlovich E.R., Vichert A.M., 1993].

При исследовании эндокардиальных биопсий больных с клинически верифицированной правожелудочковой аритмогенной дисплазией Valente М. (1998) с помощью электронной микроскопии и TUNEL-методом выявил присутствие апоптозных изменений в мышечных клетках.

Наличие и степень выраженности программируемой клеточной гибели при кардиомиопатиях до последнего времени остается неопределенными [Olivetti G., Abbi R. et al., 1997]. Однако растет число публикаций, отражающих роль апоптоза в развитии идиопатической кардиомиопатии и в дилатационной фазе гипертрофической кардиомиопатии [Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Глухов А.А., 2000]. Имеется точка зрения, что в генезе идиопатической и дилатационной кардиомиопатии играют роль как первичные триггеры апоптоза, так и вторичные механизмы, усугубляющие программированную клеточную гибель (результат ишемии на фоне хронической недостаточности кровообращения, инфекции или нарушений ритма и проводимости) [Бокерия Л.А., Бескровнова Н.Н., Цыпленкова В.Г., 1995, Liu Y.,Cigola Е., Cheng W.etal., 1995].

Апоптоз кардиомиоцитов наблюдается в процессе перехода от компенсированной гипертрофии миокарда к декомпенсирванной, что коррелирует с нарушением сократительной функции миокарда [Симоненко В.Б. с соавт., 2000].

Обобщение теоретического и экспериментального материала о роли апоптоза в развитии и прогрессировании различной сердечно-сосудистой патологии является перспективным в отношении разработок фармакологического воздействия на механизмы регуляции программированной клеточной гибели, что обеспечит ее купирование [Reed J.C., 2002]. Активно изучаются ингибиторы специфических протеаз - три- и тетрапептидов, содержащих аспарагин. Ограничением для их терапевтического использования является низкая способность проникновения в клетку. Однако, несмотря на это, в эксперименте in vivo получены обнадеживающие результаты в результате применения ингибитора различных каспаз для снижения зоны ишемического повреждения [Vaux D., Strasser А., 1996].

В настоящее время имеются фармакологические агенты, способные эффективно ингибировать апоптоз кардиомиоцитов, индуцированный различными факторами, в том числе и ишемией / реперфузией. Однако, эти вещества (ZVAD-fmk, SB 203580, PD 98059, инсулиноподобный фактор роста, N-ацетил-цистеин) применяются лишь в экспериментальных условиях. Определенные перспективы связывают с клиническим исследованием карведилола, который представляет собой бетта-блокатор с выраженной антиоксидантной и умеренной сосудорасширяющей активностью [Feuerstein G., Hajjar R.J., Dec G.W., 1998] . Механизмом антиапоптотического действия препарата является подавление FAS-рецептора кардиомиоцитов [Yue T.L., Ma X.L., Wang X. et al., 1998].

Карведилол способен ингибировать экспрессию определенных генов, ответственных за повреждение в миоцитах сердца, таких как внутриклеточная адгезивная молекула-1, свободнорадикальная активация факторов транскрипции [ RuffoloR.R. et al., 1998].

Похожие диссертации на Апоптоз кардиомиоцитов при ишемии миокарда [Электронный ресурс]

Выявление и лечение фоновой патологии при безболевой ишемии миокарда при оказании первичной медико-санитарной помощиРяполова Елена Александровна

Оценка эффективности препарата коронель в комплексном лечении больных стабильной стенокардией с безболевой формой ишемии миокардаАзимов, Савзаали Хайдарович

Предикторы безболевой ишемии миокарда у больных с нарушениями углеводного обменаСорокина, Юлия Алексеевна

Особенности ишемии миокарда и перфузии сердечной мышцы у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ишемической болезнью сердцаБогданова, Елена Александровна

Эффективность донатора оксида азота - тивортина в терапии больных постинфарктным кардиосклерозом с безболевой формой ишемии миокардаДжумаева Мастона Джамоатовна