Введение к работе
Актуальность проблемы ИФН - созданный природой универсальный фактор неспецифической резистентности с многообразием физиологических функций - представляет чрезвычайный интерес, которым объясняется расширение исследований, связанных с изучением функций и значений интерферонов Неблагоприятная демографическая ситуация в современной России с наблюдающимся увеличением заболеваемости и смертности населения, требует тщательного изучения патологии человека В этой связи особенно актуально адекватное моделирование различных патологических состояний человека, для чего обезьяны являются незаменимыми в силу анатомо-физиологической и эволюционной близости к человеку Для правильной оценки данных, получаемых при моделировании патологических состояний человека на обезьянах, необходимы точные знания о функционировании их физиологических систем Фундаментальные представления об интерфероно-вом статусе существенны при моделировании различных патологических состояний человека, в том числе вирусной этиологии Результаты исследований, полученные на обезьянах, с минимальной коррекцией можно экстраполировать на людей [Лапин Б А , Джикидзе Э К , Крылова Р И ,2001]
Определение интерферонового статуса у людей находится в центре внимания клинических иммунологов Его изучение необходимо для понимания процессов активации, трансформации, малигнизации и противоопухолевого иммунитета, природы возникающих иммунодефи-цитных состояний при различных патологических процессах, в том числе вирусных и инфекционных заболеваниях, а также разработки путей иммунотерапии и иммунокоррекции
Охарактеризованы пищеварительная, кроветворная и др физиологические системы приматов [Лапин Б А , Джикидзе Э К, Фридман ЭП, 1987, Куксова МИ, 1972,Гончарова НД, Лапин Б А, Хавинсон В X , 2002, Гончаров Н П , Воронцов В И , Кация Г В и др , 1977], а совокупные сведения о функционировании всех звеньев системы ИФН, как ведущего фактора естественной резистентности, в литературе отсутствуют Есть лишь упоминание об определении отдельных звеньев ИФН-статуса, например, ИФН -у в связи с изучением действия некоторых интерфероногенов и экспрессии генов ИФН -а и ИФН -(3 при SIV-инфекции у макаков резус [Abel К , Alegna-Hartman М J , Rothaeusler К et al ,2002] В соответствии с этим является актуальным определение интерферонового статуса клинически здоровых обезьян для установления нормативных показателей функционирования этой системы
Эксперименты на обезьянах в широком плане в настоящее время по многим причинам недоступны для большинства исследователей (исчезновение многих видов из мест естественного обитания, запреты законодательствами многих стран на экспорт обезьян, дороговизна, запреты по использованию животных для экспериментальных
целей обществом защиты животных и т д) Вместе с тем, потребность в обезьянах, специально разводимых в питомниках и заказниках для широкого спектра медико-биологических исследований и моделирования различных патологических состояний человека огромна Поэтому использование обезьян в медико-биологических исследованиях должно быть регламентировано и строго обосновано
Первые попытки клинического использования интерферонов были сделаны вскоре после их открытия Параллельно с изучением и применением интерферонов велась работа по поискам индукторов ИФН, которые, принципиально отличаясь от интерферона, вместе с тем имеют спектр близких биологических эффектов на организменном уровне Индукторы интерферона были открыты одновременно с интерфероном, так как выработка интерферона является естественным ответом на вирусное инфицирование Вирусы в дальнейшем стали использоваться для получения ИФН первого поколения из лейкоцитов человека Медицинская наука в настоящее время обладает рядом индукторов эндогенного интерферона невирусного происхождения, разрешенных для медицинского использования Важным является создание адекватной модели, которой могут служить обезьяны, используемые для пред-клинического испытания новых иммуномодуляторов и других медикаментозных средств, наполняющих рынок фармакопрепаратов
В связи с вышесказанным, нами были предприняты попытки изучения на обезьянах некоторых иммуномодуляторов отечественного производства
В качестве экспериментальной модели были выбраны группы обезьян павианы гамадрилы (Рарю hamadryas), макаки резус (Масаса mulatta), макаки яванские (Масаса fasciculans), макаки лапундер (Масаса nemestrina), мартышки зеленые (Cercopithecus aethiops), наиболее часто используемые в экспериментальной медицине и наиболее широко представленные в Адлерском питомнике
Из наблюдений, проведенных в нашем институте (ГУ НИИ МП РАМН) [Агрба В 3 , Лапин Б А и др ,2005], а также исходя из опытов других приматологических центров в разных странах, установлено широкое инфицирование обезьян латентными вирусами приматов (SIV, STLV, CMV, НВ) [Abel et al ,2002, Вышемирский О И и др , 2006] При инфицировании этими вирусами обезьяны остаются клинически здоровыми и не наблюдается сколько-нибудь существенных изменений в лабораторных показателях их биологических систем Явилось актуальным выявление влияния латентных вирусов приматов (SIV, STLV, CMV, НВ) на интерфероновую систему обезьян, исследование действия отечественных иммуномодуляторов на обезьянах, инфицированных данными вирусами
Также интерес представляло изучение показателей системы ИФН у клинически здоровых обезьян разного вида, а также обезьян, страдающих патологией ЖКТ, занимающей ведущее место среди патологий у обезьян Адлерского питомника
В результате проведенных исследований установлены показатели нормы функционирования системы ИФН у клинически здоровых обезьян разного вида, пола и возраста и показано, что эти показатели максимально приближены к таковым у людей Что касается ответа на введение иммуномодуляторов, то у обезьян они усиливали продукцию ИФН -а Установлено подавление продукции индуцибельных ИФН у обезьян с патологией ЖКТ Наличие латентных вирусов приматов у обезьян не оказывало существенного влияния на ИФН-генез
Полученные результаты свидетельствуют, что обезьяны могут служить также адекватной моделью для изучения некоторых параметров физиологических систем, определяющих естественную резистентность
Целью исследования явилось выяснение показателей системы интерферона у разных видов приматов в норме и при патологии для создания адекватной модели воспроизведения иммунопатологических состояний человека
Задачи исследования
Исследование интерферонового статуса клинически здоровых обезьян разных видов в зависимости от возраста и установление показателей нормы
Изучение показателей интерферонового статуса у обезьян, инфицированных одним и/или несколькими латентными вирусами приматов
Изучение показателей системы интерферона у обезьян с кишечной патологией, как одной из моделей бактериальной инфекции
Изучение возможности коррекции нарушений системы ИФН с помощью иммуномодуляторов на примере обезьян с наличием AT к цитоме-галовирусу
Научная новизна
Впервые показаны особенности ИФН статуса у обезьян в зависимости от вида и возраста
Впервые у 5 видов клинически здоровых обезьян Адлерского питомника установлены нормы интерферонового статуса - одного из ключевых параметров, определяющих эффективность иммунного ответа
Впервые у 3-х видов обезьян, инфицированных латентными вирусами приматов, показаны особенности изменения продукции ИФН, которые определяют последующий запуск иммунологических реакций
Впервые определены изменения продукции ИФН, отражающие особенности иммунного ответа, у обезьян с кишечными инфекциями бактериальной этиологии (колиты, энтероколиты)
Впервые в лечении обезьян использовались 3 отечественных лечебных препарата - иммуномодулятора и определено их влияние на интерфероно-генез на примере обезьян с наличием AT к цитомегаловирусу
Практическая значимость Обезьяны, вследствие уникального биологического сходства с человеком и подчас абсолютной незаменимости, особенно для изучения различных патологических состояний человека, являются наиболее адекватными экспериментальными объектами для решения многочисленных задач в экспериментальной биологии и медицине
Установление показателей нормы интерферонового статуса обезьян открывает перспективы их использования для моделирования иммунопатологических состояний людей, а также возможность апробации методов их иммунокоррекции и иммунотерапии Низкие показатели продукции ИФН-ов у обезьян с патологией ЖКТ бактериальной этиологии позволяют предложить комплексные схемы терапии желудочно-кишечных заболеваний у обезьян, включая иммунокоррегирующие средства Установление параметров ИФН-статуса у обезьян может быть рекомендовано в зооветеринарные лаборатории для выбора и определения стратегии и тактики эффективности проводимой терапии
Апробация работы Результаты исследования доложены на конференции молодых ученых, посвященной 60-летию Российской Академии Медицинских Наук (г Сочи, 26 мая 2004г), материалы исследования представлены на международной конференции «Перспективные направления использования лабораторных приматов в медико-биологических исследованиях» (Сочи-Адлер,8-10 августа 2006 г)
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 101 листе компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, выводов и списка использованной литературы Работа иллюстрирована 27 таблицами и 8 рисунками Библиографический указатель включает 115 источников
Положения, выносимые на защиту
Показатели интерферонового статуса (ИФН-а, ИФН-у, циркулирующий интерферон и спонтанная продукция ИФН) у обезьян максимально приближены к таковым у людей
Латентные вирусные инфекции приматов (STLV.SIV.CMV, НВ) не оказывают существенного влияния на продукцию интерферонов у инфицированных обезьян
Иммуномодуляторы отечественного производства повышают продукцию ИФН-а у обезьян с наличием AT к цитомегаловирусу
При некоторых заболеваниях ЖКТ бактериальной этиологии у обезьян происходят изменения в показателях интерферонового статуса
Обезьяны могут служить адекватной моделью для изучения на них иммунопатологических состояний людей
