Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Табакокурение – основной фактор риска хронической обструктивной болезни легких в молодом
1.1. Медико-социальная значимость ХОБЛ 133-19
1.2. Табакокурение как главный этиологический фактор в развитии ХОБЛ .19-29
1.3.Роль бронхиальнолегочного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких 29-36
1.4. Заключение .37
Глава 2. Материалы и методы исследования .38
2.1. Дизайн исследования 38-40
2.2. Методы исследования 40-43
2.3.Статистическая обработка 43-44
Глава 3. Оценка статуса табакокурения среди студентов младших курсов нижегородской медицинской академии 45-52
Глава 4. Особенности антиоксидантной защиты, иммунного ответа и функции внешнего дыхания у молодых курильщиков 53
4.1.Характеристика обследованных студентов - медиков .53-54
4.2. Состояние антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у курящих студентов .56-59
4.3.Особенности ФВД у курящих студентов .58-61
4.4. Структура корреляционных связей между параметрами функции внешнего дыхания и состоянием перекисного окисления липидов у курящих студентов 62-64
4.5. Содержания растворимых дифференцировочных молекул и молекул гистосовместимости в сыворотке у курящих и некурящих студентов 64-68
Глава 5. Особенности клинического течения хронической обструктивной болезни легких в зависимости от стажа табакокурения .69-82
Заключение 83-86
Выводы 85-86
Практические рекомендации 87
Список литературы
- Табакокурение как главный этиологический фактор в развитии ХОБЛ
- Методы исследования
- Состояние антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у курящих студентов
- Структура корреляционных связей между параметрами функции внешнего дыхания и состоянием перекисного окисления липидов у курящих студентов
Табакокурение как главный этиологический фактор в развитии ХОБЛ
По данным Всемирной организации здравоохранения и Европейского респираторного общества суммарная смертность, связанная с курением табака, увеличится в мире с 4,2 млн. в 2000 г до 10 млн. в 2025-2030 гг. [28].
Известно, что курение - главная причина развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), которая возникает при продолжительном воздействии данного фактора у предрасположенных лиц старше 40 лет (GOLD, 2013). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [133]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [116].
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших медико-социальных проблем пульмонологии [10, 83, 104]. Большинство эпидемиологических исследований, проведенных как на территории Российской Федерации, так и за ее пределами, свидетельствуют о неуклонном росте числа больных ХОБЛ: только за период с 1990 г. по 1997 г. число лиц с данной патологией увеличилась на 25% у мужчин и на 69% - у женщин [4, 6, 7, 125].
Замечены различия распространенности ХОБЛ в разных странах тесно связанное с частотой табакокурения. По данным ВОЗ в станах Европы с высоким уровнем курения частота ХОБЛ превышает средние показатели как для мужчин, так и для женщин [46].
Не случайно наиболее важными причинами увеличения распространенности ХОБЛ в последние годы считаются ежегодное увеличение числа курящих людей, реклама табачных изделий, недостаточно адекватные и эффективные профилактические мероприятия, направленные на снижение и прекращение табакокурения. Кроме того, сложности решения проблемы ХОБЛ обусловлены не всегда адекватными методами медикаментозной коррекции бронхообструктивного синдрома [18].
Медико-социальная значимость ХОБЛ обусловлена преобладанием среди больных лиц трудоспособного возраста, а также неуклонным прогрессированием заболевания, приводящего к ранней инвалидизации и летальности [84]. Так, по данным последних исследований продолжительность жизни инвалидов с ХОБЛ составляет около 8 лет [30].
Процесс формирования ХОБЛ начинается в молодом возрасте, протекает медленно, без клинически выраженных проявлений (за исключением хронического кашля), но при интенсификации табакокурения может ускориться.
В настоящее время недостаточно изучены механизмы влияния курения в молодом возрасте на процессы формирования ХОБЛ. Неоднозначны сведения об изменениях функции внешнего дыхания и формировании обструктивных изменений бронхолегочной ткани в дебюте курения. Недостаточно данных о патогенетической роли курения в развитии иммунных нарушений, способствующих формированию и хронизации воспалительного процесса в бронхолёгочной ткани. В процессах активации клеток иммунной системы, в осуществлении межклеточных контактов ведущая роль принадлежит клеточно-молекулярным факторам. Важными участниками и модуляторами этих процессов являются дифференцировочные лейкоцитарные антигены, которые проявляют свою биологическую активность, как в мембранной, так и в растворимой форме. Вызывая множественные биологические эффекты путем имитации или ингибирования межклеточных взаимодействий, они способны выступать в роли как активаторов, так и ограничителей иммунологических процессов, способствуя развитию воспаления [55, 136].
В 1974 г Niewoehner D.E. и др. впервые выявили у молодых «практически здоровых» курильщиков наличие воспалительной инфильтрации дыхательных бронхиол. Эти исследования доказали возможность негативных изменений респираторной системы при табакокурении у лиц молодого возраста задолго до появления симптомов хронической обструктивной болезни легких.
Известно, что курение способствует активации прооксидантных систем, однако в литературе нет данных о взаимосвязях между состоянием оксидантно-антиоксидантной системы и содержанием растворимых форм лейкоцитарных антигенов у курильщиков и при ХОБЛ.
В более поздних исследованиях обнаружили в выдыхаемом конденсате у молодых «практически здоровых» курильщиков повышение хемотаксической активности нейтрофилов в сочетании с другими признаками воспаления, индуцированного табачным дымом [147]. В декабре 2006 г в монографии Европейского респираторного общества «Management of chronic obstructive pulmonary disease» (ред. N.M. Siafakas) были обозначены 12 наиболее актуальных научных проблем, к которым относится разработка методов ранней диагностики ХОБЛ на начальных стадиях ее формирования.
Поэтому актуальна проблема диагностики и изучения возможных дисфункций дыхательной системы у начинающих курильщиков молодого возраста с риском развития ХОБЛ, о наличии которого свидетельствует, в частности, повышенный индекс курящего человека (ИК), превышающий 140 пачек/лет [87].
Методы исследования
Вследствие нарастающей частоты табакокурения, ухудшения экологической ситуации и некоторых других факторов в большинстве стран мира в последние десятилетия отмечается катастрофическое увеличение распространенности ХОБЛ и ухудшение ее исходов. Аналогичная неблагоприятная эпидемиологическая ситуация наблюдается и в России несмотря на многие государственные, административные, общественные и медицинские меры. Особую тревогу вызывает высокая частота курения среди подростков и молодых людей. Считается, что от начала табакокурения до развития симптомов ХОБЛ проходят десятилетия, однако даже в острых экспериментах показано повреждающее влияние табачного дыма на слизистую бронхов. Агрессивное влияние курения сказывается на состоянии антиоксидантной и иммунной защиты организма и может способствовать развитию бронхолегочного воспаления при небольшом стаже курения. Наиболее ранимы системы защиты в юношеском и молодом возрасте. Однако вопросы неблагоприятного влияния курения при незавершенном становлении бронхолегочного аппарата и иммунной системы у юношей и молодежи изучено недостаточно
Работа выполнена на базе Нижегородской государственной медицинской академии и пульмонологического отделения ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №10» города Нижний Новгород. Проведенное исследование одобрено Комитетом по этике при ГБУЗ НО Городская клиническая больница №10 (протокол №47 от 30 сентября 2011 года).
Проводилось анонимное анкетирование студентов для изучения распространенности табококурения среди юношей и девушек обучающихся в НижГМА. При этом оценивались возраст опрашиваемых, пол, являются ли они курильщиками; если «да», то с какого возраста начали курить и сколько сигарет выкуривают в день в настоящее время, проводился подсчёт индекса курения по формуле: индекс курения (пачек/лет)= количество выкуриваемых сигарет в день стаж курения (годы) /20 (приложение №1).
Следующим этапом исследования была более подробная оценка основных показателей курения 55 студентов (30 юношей и 25 девушек в возрасте 19[19;20]), согласившихся на клиническое обследование. В этих случаях были изучены причины начала курения, сколько сигарет выкуривали в начале и сколько выкуривают в настоящее время, были ли попытки бросить курить и в каком количестве, какие минусы курения студенты ощутили на себе, какие факторы могли способствовать отказу от курения (приложение №2).
Все студенты подлежали общему клиническому обследованию, которое было дополнено определением показателей функции внешнего дыхания (ФВД), оценкой выраженности окислительного стресса и антиоксидантной активности (общая антиоксидантная активность, молекулярные продукты перекисного окисления липидов – малоновый диальдегид, ферменты – супероксиддисмутаза, каталаза), а также определением сывороточных концентраций растворимых форм суммарных фракций CD38, CD25, CD50, CD54, CD18, CD8, CD95 антигенов и молекул гистосовместимости HLA-I и HLA-DR.
Контрольную группу составили 30 не курящих студентов (18 юношей и 12 девушек в возрасте 19,5 [19;20]).
На втором этапе работы было обследовано 35 больных ХОБЛ пульмонологического отделения ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 10» (6 женщин и 29 мужчин в возрасте 60,43±11,11 лет). Из них 30 человек со среднетяжелым течением болезни, 20 - с тяжелым течением ХОБЛ.
Всем пациентам проводились общеклиническое обследование, спирометрия. Диагноз и определение степени тяжести ХОБЛ устанавливали согласно критериям GOLD пересмотра 2011 года. Определение степени тяжести одышки проводилось путем опроса с использованием модифицированного вопросника (MRC), результат оценивался в баллах от 1 до 5 (GOLD 2013). Для оценки степени бронхиальной обструкции и/или рестрикции всем больным проводилось исследование ФВД. Больные ХОБЛ получали стандартную терапию: бронходилататоры, ингаляционные и системные глюкокортикостероиды (ГКС), антибиотики, муколитики. Критериями исключения из исследования служили: острые и хронические воспалительные заболевания в стадии обострения любой локализации; доброкачественные и злокачественные новообразования; хронической легочное сердце в стадии декомпенсации; диссеминированные заболевания легких
Обследование респондентов включало:
1. Анонимная анкета для определения статуса курильщика. Анкета представлена в приложении №1.
2. Анкетирование студентов-курильщиков проводилось по специальным вопросникам, составленным с учётом имеющихся в литературе аналогичных источников. Внимание акцентировали на стаже курения, причинах начала курения, количестве выкуриваемых сигарет в день ранее и в настоящее время, количестве попыток прекращения курения, отрицательном влиянии курения на качество жизни, возможных причинах отказа от курения (приложение №2).
3. Общеклиническое обследование студентов включало сбор анамнеза, жалоб, осмотр, перкуссию, пальпацию, аускультацию. В 1 и 2 группах обследуемых проводилось исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на спирографе «Flow screen» (фирма «JAEGER», Германия). У больных ХОБЛ осуществляли бронходилятационный тест. При рентгенографии органов грудной клетки использовали рентген - аппарат SIRESKOP CX-SIEMENS.
4. Оценка показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты: Исследования проводились на базе биохимического отдела Центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской медицинской академии (заведующая д.б.н. профессор И.В. Мухина).
1) Определение свободнорадикальной интенсивности методом индуцированной хемилюминесценции [39]. В нашем исследовании измерения проводились на биохемилюминометре БХЛ-06, сопряженном с компьютером IBM PC/AT в диалоговом режиме (разработка Нижегородского НИЦ «Биофармавтоматика»). Радикальные продукты перекисного окисления липидов косвенно оценивались методом индуцированной хемилюминесценции перекисью водорода с сульфатом железа. В представленной системе происходит каталитическое разложение перекиси ионами металла с переходной валентностью – двухвалентного железа, по реакции Фентона:
ROOH + Fe2+ = RO + OH + Fe 3+
Образующиеся свободные радикалы RO и OH вступают в реакцию активации свободнорадикального окисления в биологическом субстрате, что приводит к накоплению свободных радикалов биологического субстрата [77]. Свободные радикалы RO и RO2 вступают во взаимодействие с образованием неустойчивого тетроксида, распадающегося с образованием кванта света [69], регистрируемого на хемилюминометре БХЛ-06-М (Н.Новгород).
Состояние антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у курящих студентов
В настоящее время активно изучается состояние иммунитета при многих заболеваниях, в частности при ХОБЛ. Достаточно перспективным и малоизученным представляется исследование уровня растворимых дифференцировочных молекул и молекул гистосовместимости в сыворотке крови при разных формах патологии. Полученные данные позволяют объективно оценить особенности и направленность иммунного ответа, определить эффективность проводимой терапии, прогнозировать исходы болезни. При оценке уровня растворимых дифференцировочных молекул и молекул гистосовместимости в сыворотке больных ХОБЛ получены противоречивые данные, что связано, по-видимому, с разным контингентом больных, отличающихся по фазе заболевания, а также степени вентиляционных нарушений. Большинство исследований проведено в группах с тяжелой степенью ХОБЛ, поэтому большинство исследователей сходятся во мнении о наличии угнетения иммунного ответа при данной форме патологии [43,44,46,62]. Подобные научные работы в группах риска ХОБЛ, и в частности среди курильщиков с небольшим стажем курения ранее не проводились.
Нами было изучено содержание растворимых дифференцировочных молекул и молекул гистосовместимости в сыворотке у курящих и некурящих студентов. Как видно из таблицы 4.5.1, обследуемые нами юные курильщики характеризовались (по сравнению с некурящими) признаками повышенной активности иммунных клеток, о чем свидетельствовали изменения уровней sCD8 и sCD25 (они оказались в группе курильщиков достоверно более высокими; р=0,029 и р=0,0001, соответственно). В группе студентов – курильщиков были достоверно повышены уровни ингибитора апоптоза sCD95, причем как суммарной, так и олигомерной фракции (р=0,011 и р=0,010 соответственно). Кроме того, у молодых курильщиков курящих студентов существенно нарастал уровень суммарной фракции молекул адгезии sCD54, (р=0,025). При этом значения олигомерной фракции были, наоборот, несколько повышены у некурящих (р=0,05).Средние значения молекул гистосовместимости HLA-I и HLA-DR оказались достоверно выше у курящих студентов (р=0,003 и р=0,002 соответственно). Последнее свидетельствует об активации гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа, реализуемого с участием CD4+ Т-лимфоцитов, у начинающих курильщиков.
Исходя из полученных данных очевидно, что в первые годы табакурения активируются защитные механизмы регуляции иммунного ответа. Повышение уровня дифференцировочных молекул sCD95, модулирующих апоптоз, и молекул адгезии sCD54 у молодых курильщиков можно рассматривать в качестве начальных признаков воспалительных изменений бронхов.
В работах Е.В. Макаровой и соавт. показано, что более длительное курение ассоциируется с развитием, а также быстрым прогрессированием ХОБЛ на фоне значительного угнетения иммунных процессов [44]. Авторы разделили обследованных пациентов на 2 группы, при этом вторая характеризовалась достоверно более интенсивным курением. Показатели иммунитета больных ХОБЛ сравнивались с донорскими. В каждой группе были детально изучены содержания растворимых дифференцировочных молекул. Е.В. Макарова установила у больных ХОБЛ с большей продолжительностью курения (2 группа) снижение сывороточного уровня растворимых молекул адгезии (sCD50, суммарной и олигомерной фракций sCD54), молекул, отражающих активацию иммунных клеток (sCD38, sCD25, sCD8), а также ингибитора апоптоза (sCD95) по сравнению со здоровыми донорами. В то же время у пациентов 1 группы уровень молекул sCD38, sCD8, а молекул sCD54, sCD25 оказался в сравнении с донорами достоверно повышенным.
При сопоставлении данных Е.В. Макаровой и нашего исследования четко прослеживается динамика активации, а затем – угнетения и истощения иммунных процессов на фоне продолжающегося курения, а также развития и прогрессирования ХОБЛ (рис. 4.5.1). Так в первые годы табакокурения наблюдается увеличение значений ингибитора апоптоза sCD95, затем по мере нарастания воспалительных и вентиляционных изменений в бронхолегочной системе наблюдается его резкое снижение. Подобную динамику можно наблюдать при оценке измененний уровня sCD25 по мере прогрессирования ХОБЛ.
Нами были также изучены связи между интенсивностью курения и состоянием иммунного ответа. Как видно из таблицы 4.5.2, количество выкуриваемых сигарет в день коррелировало с ингибитором апоптоза sCD95ol. Уровни других исследуемых нами растворимых дифференцировочных молекул имели тенденцию к зависимости от разных показателей интенсивности табакокурения (в таблице выделены более темным цветом). Таблица 4.5.2. Корреляцинные связи между интенсивностью курения и уровнем растворимых дифференцировочных молекул у студентов курильщиков (матрица коэффициентов корреляции Пирсона, r)
Установлено, что длительное курение значительно повышает риск развития расстройств легочной функции, приводя к ежегодному снижению ОФВ1 [132]. С целью изучения течения ХОБЛ в зависимости от возраста начала курения, а также от его интенсивности было обследовано 35 пациентов отделения пульмонологии ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №10» г. Нижнего Новгорода (6 женщин и 29 мужчин). Как видно из таблицы 5.1, обследованные нами мужчины были незначительно старше. Все пациенты, независимо от их половой принадлежности, вопреки прогнозам характеризовались практически одинаковой интенсивностью курения. Следует отметить лишь отчетливую статистическую тенденцию по повышению индекса курения (пачка/лет) в группе мужчин по сравнению с женщинами (р=0,055). Параметры ФВД в зависимости от полового признака также достоверно не различались. У обследованных больных в абсолютном большинстве случаев преобладал фенотип «С», распространенность которого достигла 5% (рисунок 5.1.).
Структура корреляционных связей между параметрами функции внешнего дыхания и состоянием перекисного окисления липидов у курящих студентов
Таким образом, прогрессирование вентиляционных нарушений у больных ХОБЛ в значительной мере обусловлено курением, что полностью соответствует данным литературы. При этом раннее начало курения способствует развитию более тяжелого бронхообструктивного синдрома. Еще большую роль в развитии вентиляционных нарушений имеет интенсивность курения, которая складывается из продолжительности табачной зависимости и количества выкуриваемых сигарет в день. Развитие ХОБЛ ассоциируется с существенными сдвигами в параметрах антиоксидантного статуса: при продолжительности заболевания 4 [2;9] лет у женщин и 5 [4;15] лет у мужчин наблюдается резкое повышение уровня супероксидисмутазы, а также снижение значений каталазы. Приверженность к никотину вносит существенные коррективы в процессы ПОЛ. При этом раннее начало курения ассоциируется со снижением уровня супероксидисмутазы эритроцитов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время ХОБЛ является одним из самых распространенных заболеваний в пульмонологической практике с неуклонным ростом инвалидизации населения и смертности. Основным фактором риска развития ХОБЛ считается длительное курение. Малоизученным вопросом является состояние бронхолегочной системы, иммунного ответа и антиоксидантной системы у молодых начинающих курильщиков. Не совсем ясно, на каком этапе появляются необратимые обструктивные нарушения, составляющие основу ХОБЛ. Целью нашего исследования было выявление роли курения в юношеском возрасте на формирование клинических, инструментальных, биохимических и иммунологических признаков формирования ХОБЛ. Для реализации поставленной цели было сформулировано 5 задач. На первом этапе работы проводилось анонимное анкетирование студентов 1-3 курсов НижГМА по вопросам курения. Далее было сформировано 2 группы студентов: в первую вошли 55 молодых курильщиков, во вторую – 30 некурящих добровольцев того же возраста. Наряду с общеклиническими методами обследования проводилось тщательное изучение параметров ФВД, состояние иммунного ответа и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Кроме того, была сформирована группа госпитализированных больных ХОБЛ (n=35), которые длительно и интенсивно курили. В данной группе изучались показатели шкалы одышки MRC и ФВД, а также состояние антиоксидантного статуса. Проводился корреляционный анализ для выявления связей между интенсивностью табакокурения, вентиляционными параметрами, состоянием ПОЛ и иммунного ответа. Сделан акцент на изучение роли раннего начала курения сигарет в формировании и прогрессировании ХОБЛ.
В ходе работы установлена распространенность табакокурения среди студентов 1-3 курсов Нижегородской медицинской академии, которая составляет 21,7% среди юношей и 5,3 % среди девушек. Эти данные свидетельствуют о сравнительно невысокой частоте табакокурения студентов младших курсов НижГМА по сравнению с данными по другим ВУЗам. Пик никотиновой зависимости приходился на третий год обучения. За последние десятилетия отмечается увеличение приверженности к курению сигарет у девушек, что подтверждается и нашими данными. Ведущими причинами начала курения являются влияние окружения и желание подражать сверстникам.
При исследовании ФВД в группах студентов-медиков выявлено снижение пиковой объемной скорости выдоха у курящих девушек по сравнению с некурящими сверстницами; аналогичная тенденция наблюдалась у юношей. Эти данные могу свидетельствовать о формировании у юных курильщиков ранних признаков реактивных изменений бронхов, большее выраженных у лиц женского пола. Основные параметры ФВД (ФЖЕЛ, ОФВ1, Тиффно) в первые годы курения табака достоверно не изменились.
В группе студентов-курильщиков наблюдалась активация антиоксидантной системы, прежде всего за счет повышения уровня супероксиддисмутазы (СОД). Кроме того, у этих студентов отмечалось достоверное снижение показателя максимальной интенсивности свечения I max, отражающего потенциальную способность биологических тканей к свободнорадикальному окислению, а также светосуммы S. ()Установлены статистически значимые корреляции индекса Тиффно, ПОС, а также МОС-25,50,75% с «I max» и «S». Полученные результаты свидетельствуют о возможности прогрессирования вентиляционных нарушений на фоне активации ПОЛ уже у молодых относительно здоровых курильщиков.
В целом изменения в системе оксиданты -антиоксиданты у студентов-курильщиков отражали компенсаторную протективную реакцию организма по подавлению свободных радикалов. Истощение антиоксидантов, по-видимому, возникает при более продолжительном курении, и ассоциируется с развитием и прогрессированием ХОБЛ.
Первые годы курения ассоциируются с достоверной активацией иммунного ответа. При этом наблюдается повышение уровня ингибитора апоптоза sCD95 , статистически значимо нарастает активность иммунных клеток sCD8 и sCD25, а также уровень суммарной фракции молекул адгезии sCD54. У молодых начинающих курильщиков отмечается резкое повышение гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа, определяемых по уровню молекул гистосовместимости HLA-I и HLA-DR. Полученные данные свидетельствуют о включении иммунных компенсаторных процессов в организме на ранних стадиях табакокурения. По-видимому, более длительная приверженность к никотину ассоциируется с истощением иммунных механизмов защиты бронхо-легочной системы и с формированием ХОБЛ.
При увеличении стажа и интенсивности табакокурения формируется и прогрессирует ХОБЛ, что проявляется нарастанием бронхиальной обструкции и вентиляционных нарушений. При этом раннее начало курения способствует развитию более тяжелого бронхообструктивного синдрома. Еще большую роль в развитии вентиляционных нарушений имеет интенсивность курения, которая складывается из продолжительности табакокурения и количества выкуриваемых сигарет в день. Развитие ХОБЛ ассоциируется с дальнейшим повышением уровня супероксидисмутазы, а также снижением значений каталазы.
Большое значение в динамике показателей антиоксидантной защиты имеет табакокурение и его интенсивность. При этом раннее начало курения у больных ХОБЛ ассоциируется с низкой активностью супероксидисмутазы эритроцитов и, вероятно, более выраженным повреждением структур легких свободными радикалами. Уровень каталазы достоверно увеличивался при употреблении большего количества сигарет в день.
Полученные результаты обосновывают целесообразность проведения анкетирования по вопросам курения среди студентов различных вузов с целью дальнейшей работы с ними и проведения рациональной антитабачной пропаганды. В группах студентов-курильщиков с высокой интенсивностью курения необходимо осуществлять регулярное исследование ФВД для выявления ранних вентиляционных нарушений.
