Введение к работе
Актуальность проблемы ^
Принадлежность 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина (диоксин) и родственных ему диоксиноподобных соединений (ДПС) к токсикологически особому классу гормоноподобных полифункциональных, дисрегуляторных и дезадаптогенных су-перэкотоксикантов (Кунцевич и др., 1990; Позняков и др., 1993; Румак, 1993; Саноц-кий и др., 1995; Софронов и др., 1996), а также непрерывное накопление данных о высокой восприимчивости людей, по крайней мере, к некоторым эффектам этих су-перэкотоксикантов, определяют высокую потребность здравоохранения в специализированных научно-обоснованных методологиях оценки риска, критериях безопасности и качества окружающей среды (Федоров, 1992; Румак, 1993; ЮМ NAS, 1994; US ЕРА, 1994; Ahlborg et al., 1994; Софронов и др., 1996). Решение этих задач осложнено уникальной биологической спецификой процессов формирования системных эффектов ДПС и их критичной зависимостью от многих эффект-модифицирующих факторов. Достаточно отметить различающиеся на три порядка величины безопасного поступления ДПС в организм человека, установленные в 80-е годы различными национальными и международными организациями с использованием консервативных одноточечных оценок экспозиции, необоснованных допущений и аппроксимаций, наихудших предположений и формального моделирования (US ЕРА, 1994). Осознание ограниченности используемых парадигм и редукционистских подходов к оценке риска (di Domenico, 1990; Ahlborg et al., 1992; US EPA, 1994), a также значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов реализации биологической активности ДПС, обусловили интенсивное развитие более адекватных, биологически обоснованных подходов к токсикометрии этих соединений. Однако, начальные результаты этих исследований показали проблематичность использования методов физиологически и биологически обоснованного токсикокинетиче-ского и токсикодинамического моделирования для выявления и комплексной харак-
-2-теристики всего многообразия ожидаемых эффектов и причинно-следственных отношений в реальных ситуациях экспозиции населения.
Все эти положения сформировали проблему разработки биологически обоснованных и пригодных для практической реализации принципов и методов токсикометрии воздействия ДПС на здоровье человека на уровне популяции и индивидуума. Актуальность решения этой проблемы в России определяется неблагополучной экотоксикологической обстановкой во многих регионах и высокой вероятностью вклада ДПС в критическое снижение уровня здоровья населения, наблюдаемое в последние годы (Федоров, 1992; МП РФ, 1992; МООСПР, 1993; Саноцкий и др., 1995). На государственном уровне, актуальность исследований медико-биологических аспектов "диоксиновой проблемы" подтверждена решениями Правительства РФ по развертыванию комплексных исследований в различных научных организациях и ведомствах здравоохранения, РАН и РАМН и утверждением Федеральной целевой программы: "Защита окружающей природной среды и населения от диоксинов и ди-о'ксиноподобных токсикантов на 1996-1997 годы". Об актуальности решения данной проблемы говорят и масштабы непрерывного развития фундаментальных и научно-прикладных разработок в этой области во всех индустриально развитых странах.
По целому ряду существенных методологических соображений, одним из наиболее адекватных объектов для исследования данной проблемы являются большие статичные субпопуляции вьетнамских крестьян, высокоэкспонированных диоксинсо-держащими военными фитотоксикантами в результате широкомасштабного проведения операции "Ranch Hand" в ходе II Индокитайской войны. Методологические основы выявления и характеристики отдаленных медико-биопогических последствий (ОМП) острой интоксикации деревенского населения южного Вьетнама Оранжевым агентом (ОА) и хронического воздействия сформированного его применением диок-синсодержащего экотоксикологического фактора (ДЭФ) были разработаны в резуль-
-З-' тате проведения начальной серии комплексных многоуровневых эпидемиологических и клинико-лабораторных исследований Совместного Российско-Вьетнамского Тропического центра (Позняков и др., 1993; Румак, 1933). Дальнейшее развитие этих исследований, а также представлений о специфике формирования системных эффектов ДПС у человека и животных, позволили перейти к комплексному решению сформулированной проблемы в рамках Межгосударственной программы исследований Тропического отделения Института проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова РАН по теме ЭКОПАН М-4.1: "Исследование влияния экотоксикантов среды обитания и других биологически активных соединений на здоровье населения СРВ, подвергшегося воздействию Оранжевого агента во время войны США во Вьетнаме". Непосредственные исследования проводились во Вьетнаме на базе действующего на основе Межправительственного Соглашения с марта 1987 г. Совместного Российско-Вьетнамского Тропического центра РАН и Министерства науки, технологии и экологии СРВ с использованием рекомендаций РАН (ранее АН СССР) и МО РФ (УНХВ, ВМедА).
Цель и задачи исследования
Цель данной работы заключалась в обосновании и разработке принципов и методов токсикометрии ДПС в реальных ситуациях для соматических медико-биологических последствий экспозиции на основе современных представлений о биологической специфике и механизмах формирования эффектов.
Основные задачи исследования заключались в:
аналитическом обобщении современных представлений о механизмах формирования и феноменологии системных эффектов ДПС у человека и животных;
разработке биологически обоснованных и практически применимых принципов и методов токсикометрии диоксинсодержащих соединений в реальных ситуациях экспозиции ими населения;
2i,t/CO
- проверке практической применимости разработанных принципов и методов
исследования на примере комплексной характеристики и идентификации ОМП военного применения ОА во Вьетнаме;
- обосновании и разработке общих рекомендаций по комплексной характери
стике и идентификации медико-биологических последствий воздействия диоксинсо-
держащих внешнесредовых факторов на популяцию и индивидуума.
Научные положения, выносимые на защиту
В результате проведенных теоретических и научно-практических исследований получены и обоснованы следующие научные положения, выносимые на защиту:
1) Адекватная токсикометрия воздействия диоксинсодержащих соединений на здоровье населения в реальных ситуациях и идентификация специфических эффектов ДПС возможны на основе системного исследования «модельных образов» экспозиции и эффектов, специализированного исследования эпидемиологических критериев причинности и углубленного системного исследования биологического правдоподобия наблюдаемых эффектов.
2). Критичная зависимость формирования медико-биологических последствий воздействия ДПС от многих токсикокинетически и патогенетически значимых факторов определяет высокую количественную и качественную, индивидо- и ситуа-ционноспецифичную вариабельность ожидаемых полиморфных эффектов и их отношений с экспозицией, относительность заключений об уровнях риска, получаемых в каждой конкретной ситуации.
3). Изучение токсикологической специфики и общебиологических закономерностей формирования медико-биологических последствий воздействия ДПС позволяет обосновать и сформулировать принципы, методы и алгоритм "биологически обоснованного феноменологического подхода" к адекватной токсикометрии воздей-
-5-ствий ДЭФ на здоровье населения и идентификации медико-биологических эффектов ДПС в реальных ситуациях.
4). Практическая применимость и методологические преимущества разработанных принципов и методов исследования обоснованы результатами их реализации для выявления, комплексной характеристики и идентификации ОМП военного применения ОА во Вьетнаме. Установлены наличие, полиморфизм, специфичность и медицинская значимость эффектов, проведены токсикометрические исследования отдаленной острой экспозиции ОА и хронического воздействия ДЭФ, идентифицированы специфические субклинические изменения состояния кардиореспираторной и иммунной систем организма, систем микросомального окисления ксенобиотиков, метаболизма вит А и порфиринов, предложены биологически обоснованные гипотезы о вероятных механизмах формирования этих эффектов.
5). Выявление, комплексная характеристика и идентификация медико-биологических последствий воздействия диоксинсодержащих внешнесредовых факторов возможны на основе разработанного комплексного алгоритма исследований. Научная новизна работы
В результате выполнения диссертационной работы получен ряд новых научных данных. Впервые обобщены, обоснованы и сформулированы основные принципы и методы адекватной токсикометрии диоксинсодержащих внешнесредовых воздействий на здоровье населения в реальных ситуациях. Обоснована и сформулирована новая концепция биологически обоснованного феноменологического подхода к токсикометрии диоксинсодержащих экотсксикантов. Практическая применимость, надежность и методологические преимущества реализации разработанных принципов и методов исследования впервые продемонстрированы на примере комплексной характеристики и идентификации ОМП военного применения ОА во Вьетнаме. Обоснованы основные элементы нового комплексного алгоритма комплексной ха-
рактеристики и идентификации медико-биологических последствий диоксинсодер-жащих внешнесредовых воздействий, пригодного для обследования больших групп населения.
Практическая значимость
Практическая значимость научно-теоретических и научно-методических положений, установленных в данной работе, определяется обоснованной возможностью их реализации для обследования больших групп населения экспонированного ДПС, для оценки медицинской значимости различных уровней и условий воздействия, для проведения индивидуальной диагностики патологических состояний, связанных с экспозицией, и направленных восстановительных мероприятий.
Разработанные и успешно апробированные во Вьетнаме принципы, методы и алгоритм токсикометрического исследования приняты к практической реализации головными организациями здравоохранения СРВ, ответственными за реализацию программы выявления и ликвидации ОМП химической войны США во Вьетнаме, в качестве научно-методической основы для составления регистра лиц, пострадавших в результате проведения операции "Ranch Hand", оценки ущерба и проведения реабилитационных мероприятий.
В России, разработанные научно-методические положения: 1) рекомендованы Научно-техническим советом Совместного Российско-Вьетнамского Тропического центра для решения соответствующих задач Федеральной целевой программы "Защита окружающей природной среды и населения от диоксинов и диоксиноподоб-ных токсикантов на 1996-1997 годы", утвержденной Правительством Российской Федерации (Постановление от 5 ноября 1995 г. No 1102); 2) использованы при выполнении отдельных задач этой программы в лаборатории аналитической экотоксико-логии Института проблем экологии и эволюции им. А. Н.Северцова РАН); 3) использованы в отделе медицинской демографии НПО «Медсоцэкономинформ» МЗМП РФ
-7-при выполнении научно-исследовательской работы "Комплексная оценка здоровья
населения промышленных городов России во взаимосвязи с состоянием окружающей среды" для оценки специфических изменений состояния здоровья и вклада воздействия диоксиноподобных суперэкотоксикантов в снижение скорректированной по качеству ожидаемой продолжительности жизни.
Полученные результаты могут составить основу лекционного и методического материала для специалистов по токсикологии, гигиене и медицинской (эко)токсико-логии ДПС, найти применение при решении специальных вопросов военной медицины.
Апробация работы.
Материалы диссертации апробированы на отечественных и зарубежных научных конференциях, включающих IY Пленум Правления ВНОТ (г. Ленинград, 1990), Всесоюзную конференцию "Токсикологические проблемы химических катастроф" (г. Ленинград, 1991), Научную сессию отделения профилактической медицины отделения медико-биологических наук РАМН "Химия и здоровье. II. Механизмы токсического действия веществ, загрязняющих окружающую среду" (г. Москва, 1994), II Международный симпозиум "Гербициды в войне" (г. Ханой, 1993), Международные симпозиумы "Диоксин - 90" (Канада, 1990), "Диоксин-91" (США, 1991), "Диоксин-92" (Финляндия, 1992), "Диоксин-93" (Австрия, 1993), "Диоксин-94" (Япония, 1994), "Диоксин-95" (Канада, 1995) и "Диоксин-96" (Нидерланды).
Публикации
Основные результаты и научные положения диссертации отражены в 50 публикациях в сборниках трудов отечественных и международных симпозиумов и конференций, в публикациях Тропического центра, в периодических научных изданиях.
Объем и структура диссертации. 3 гЧбе
