Введение к работе
Актуальность темы. Значительный рост количества сердечнососудистых заболеваний в мире, поражение ими наиболее трудоспособной части населения делает все более актуальным поиск новых эффективных лекарственных препаратов с кардио- и неиропротекторными свойствами для лечения этих патологий Среди путей создания новых лекарственных препаратов наиболее перспективным и продуктивным остается принцип модификации структуры эндогенных физиологически активных веществ
Производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) - медиатора торможения в ЦНС — используются в медицине достаточно давно, и, как показывает практика, успешно Сочетание ноотропного и нейропротекторного действия, нормализующего влияния на мозговое кровообращение со слабым седативным эффектом делает эти лекарственные препараты практически незаменимыми в консервативной терапии нарушений мозгового кровообращения самого различного генеза, а также когнитивных функций головного мозга
Фенибут является широко применяемым в клинике лекарственным веществом, обладающим ноотропным, нейропротекторным, слабым анксиолитическим действием, антигипоксической активностью У мефебута - производного фенибута - экспериментально выявлена ноотропная активность, противогипоксическое и противоишемическое действие, способность улучшать физическую работоспособность и ускорять ее восстановление
Известно, что, в практике применения лекарственных средств существенное влияние на скорость и степень проявления терапевтического эффекта оказывает не только лекарственное вещество, но и весь комплекс фармацевтических факторов, задействованных в процессе разработки лекарственного препарата вид и количество вспомогательных веществ, физико-химические свойства формообразующих компонентов, способ введения, вид лекарственной формы, а также технология ее производства
\
В настоящее время в клинике успешно применяется таблетированная
лекарственная форма фенибута, однако введение лекарственных средств в
форме таблеток не всегда адекватно задачам лечебного процесса Так,
таблетированные формы не рекомендуют принимать детям до семи лет В
ряде случаев таблетки оказывают раздражающее действие на слизистую
оболочку желудочно-кишечного тракта, а с учетом длительности
курсового применения ноотропных средств, это нежелательное действие
становится фактором, ограничивающим длительное применение
препарата По современным рекомендациям ВОЗ инвазивные способы
введения лекарственных препаратов имеют ограниченные показания
Поэтому при ряде острых состояний требуется такая лекарственная форма,
которая обеспечивала бы максимально быстрое поступление
лекарственного препарата в кровяное русло, минуя при этом действие
ферментов желудочно-кишечного тракта и печеночного метаболического
барьера В связи с вышеизложенным станови їси несомненной
актуальность поиска и разработки оригинальных лекарственных форм
нейропсихотропных препаратов, таких как фенибут и мефебут, и их
фармакологические исследования
Цели и задачи исследования. Целью исследований является создание новых лекарственных форм фенибута и мефебута - сиропа и суббукального геля, — проведение технологических, биофармацевтических и фармакологических исследований, составление нормативной документации
Для реализации цели предстояло решить следующие задачи
- изучить основные тенденции в практике применения ноотропных средств, в частности производных ГАМК, и обосновать необходимость создания новых лекарственных препаратов на основе мефебута и фенибута,
- провести анализ современного состояния и перспектив развития
технологии трансдермальных лекарственных форм, разработать состав и
технологию изготовления корригированной лекарственной формы для
исследуемых моделей - сиропа и провести его технологические и
биофармацевтические исследования,
разработать состав и технологию изготовления суббукального геля мефебута и провести его технологические, реологические и биофармацевтические исследования,
провести изучение влияния фенибута в разработанной лекарственной форме (сиропе) в сравнении с его субстанцией на спонтанную двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение, память и обучение, мнестическую функцию,
провести фармакологическое исследование нейротропной активности мефебута в разработанных лекарственных формах (сиропе и суббукальном геле) в сравнении с его субстанцией,
изучить влияние мефебута в разработанных лекарственных формах на мозговое кровообращение в условиях ишемии головного мозга,
изучить возможное местнораздражатощее действие суббукального геля мефебута,
- разработать методику количественного определения фенибута и
мефебута в лекарственных препаратах,
- составить нормативную документацию на разработанные лекарственные
препараты фенибута и мефебута - фармакопейную статью предприятия
(ФСП)
Научная новизна проведенных исследований заключается в следующем впервые создана трансдермальная лекарственная форма на модели орчгмнального отечественного лекарственного вещества мефебута, проведены ее технологические, реологические и биофармацевтические
исследования, в результате чего установлена целесообразность и
оптимальность технологической схемы, предложены оригинальные
жидкие корригированные лекарственные формы — сиропы мефебута и
фенибута для внутреннего применения, предназначенная для
использования в детской практике, впервые проведены
фармакологические исследования нейротропной активности
суббукального геля мефебута Показана и обоснована эффективность мефебута в виде суббукальной лекарственной формы по сравнению с его субстанцией, обоснованы методически и выполнены фармакологические исследования нейротропной активности корригированных лекарственных форм — сиропов фенибута и мефебута, отмечены различия в их активности Впервые установлено, что мефебут в виде 2% геля более выражено, чем сироп увеличивает церебральный кровоток как в условиях нормы, так и в условиях ишемии головного мозга Впервые показано, что разработанный і ель мефебута при нанесении на слизистую десны животных не оказывает местного раздоажающего действия Впервые выполнено аналитическое сопровождение технологического процесса с использованием методов ВЭЖХ и спектрофотометрии
Практическая значимость работы. Разработанный в результате проведенных комплексных исследований 2% гель мефебута может применяться в качестве ноотропного средства со слабым анксиолитическим эффектом при нарушениях мозгового кровообращения, в случае, когда применение пероральных и инвазивных лекарственных форм препаратов затруднено
Можно предполагать, что предложенные оригинальные сиропы фенибута и мефебута могут быть использованы в детской и в гериатрической практике, а гель мефебута и в условиях терапии неотложных состояний
Внедрение результатов работы в практику. Разработан и принят к рассмотрению ОАО «Екатеринбургская фармацевтическая фабрика» (г
7 Екатеринбург) проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на сироп фенибута 2% (акт внедрения от 10 03 2006 г )
Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выдвигаются следующие положения и результаты исследований результаты технологических и биофармацевтических исследований геля мефебута 2%, результаты технологических и биофармацевтических исследований сиропов фенибута 2% и мефебута 2%, результаты фармакологических исследований суббукального геля мефебута 2%, результаты фармакологических исследований сиропов мефебута 2% и фенибута 2%, результаты оценки качества разработанных лекарственных форм методом ВЭЖХ, спектрофотометрически
Апробация и публикация результатов исследования: Основные положения диссертационной работы доложены на 61-й открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г Волгоград, апрель 2003 г), Ш региональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Медицинская наука и здравоохранением (г Анапа, апрель 2005 г), 63-и открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, апрель 2005 г), 4-й и 5-й конференции молодых ученых Северо-Осетинской государственной медицинской академии «Молодые ученые - медицине и практическому здравоохранению» (г Владикавказ, май 2005 г , 2006 г ), 61-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г Пятигорск, февраль 2006 г )
По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук: Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно -
8 исследовательских работ ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» в рамках проблемы «Фармация».
Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 49 таблиц, 21 рисунок, состоит из «введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений Список литературы включает 135 источников, втом числе 47 иностранных
