Расширение растворов "сверхкритический CO2-метилпарабен" и "сверхкритический CO2-ибупрофен" через микронные каналы Кузнецова, Ирина Валерьевна

Введение к работе

Актуальность темы.

Сверхкритические (СК) растворители позволили в последние годы осуществить работы по получению микро- и наночастиц, как носителей лекарственных форм. Перспективная и ресурсосберегающая технология получения лекарственных микро- и наноформ основана на применении метода быстрого расширения растворов «сверхкритический флюид – фармацевтическая субстанция» (RESS технология). Растворимость фармацевтических субстанций в сверхкритических флюидах в настоящее время изучена недостаточно, поскольку ежегодно синтезируется большое количество фармацевтических препаратов. Процесс расширения растворов «сверхкритический флюид – фармацевтическая субстанция» через микронные каналы позволяет получать частицы с узким распределением по размерам. Процесс расширения для подобных систем является также малоизученным, что сдерживает проектирование технологий и промышленного оборудования для производства перспективных форм лекарственных препаратов. Важной научно-технологической задачей является полное математическое описание подобных термодинамических систем и процессов, для обеспечения энерготехнологической оптимизации проектируемых технологий и оборудования.

Актуальность темы диссертации определяется отсутствием надежных данных по растворимости, микронизации частиц метилпарабена и ибупрофена, имеющих важное промышленное применение, а также полного математического описания RESS процесса в системе сверхкритический растворитель – фармацевтическая субстанция. Объекты исследования выбраны в рамках целевой программы «Развитие фармацевтической промышленности Республики Татарстан на 2011-2020 гг. и дальнейшую перспективу».

Работа выполнена в рамках: государственных контрактов № 02.552.11.7027 от 18.06.2008 г. с Федеральным агентством по науке и инновациям по теме «Диспергирование материалов с использованием метода RESS (быстрое расширение сверхкритических растворов)»; № 02.552.11.7070 от 02.10.2009 г. по теме «Модификация полимеров при помощи сверхкритических флюидных сред»; № 16.552.11.7012 от 2011 г. по теме: «Развитие центром коллективного пользования научным оборудованием комплексных исследований в области создания композиционных полимерных и керамических материалов на основе наночастиц, полученных электрофизическими, электрохимическими, сверхкритическими флюидными методами». Работа на тему «Разработка технологии получения фармацевтических препаратов путем быстрого расширения сверхкритических растворов» победила в V республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации «Наноимпульс» за 2009 г. Работа на тему «Разработка технологии получения фармацевтических, композиционных препаратов сверхкритическими методами» победила в VI республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации: «Наноимпульс», "Молодёжный инновационный проект" за 2010 г.

Цель и задачи исследований. Установление зависимости растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂ от термодинамических параметров состояния, а также влияния на зародышеобразование и рост частиц совместного переноса массы, энергии, импульса в расширяющемся в канале и свободной струе потоке «сверхкритический СО₂ – фармацевтическая субстанция».

Поставленная цель достигается решением следующих основных задач:

1) создание экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах проточным методом, позволяющим проводить исследования в широком интервале термодинамических параметров состояния;

2) модернизация экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования процесса расширения сверхкритических растворов через микронные каналы в широком интервале термодинамических параметров состояния;

3) экспериментальное исследование и описание растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂;

4) экспериментальное исследование влияния термодинамических параметров состояния и геометрии устройства расширения на средний размер, дисперсность получаемых методом RESS микронных, субмикронных и наночастиц метилпарабена и ибупрофена;

5) математическое моделирование процесса расширения двухмерного, осесимметричного, вязкого, стационарного, сжимаемого потока «сверхкритический СО₂ - фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Методики исследований и достоверность результатов.

Для исследования растворимости фармацевтических субстанций создана установка, реализующая проточный метод насыщения раствора. Проведены пробные эксперименты по исследованию растворимости антрацена. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, что позволяет сделать вывод о надежности метода изучения растворимости на установке, созданной в настоящей работе. Для исследования процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций с образованием микронных и наночастиц в настоящей работе использована модернизированная установка RESS-100 фирмы Thar Technologies Inc. На экспериментальной установке RESS-100 проведен пробный эксперимент по расширению сверхкритических растворов ацетилсалициловой кислоты. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, максимальное отклонение составляет 3,2 %.

В данной работе изучение микронных частиц проведено микроскопическим методом на оптическом микроскопе МИНИМЕД-501. Обработка графического изображения осуществляется с помощью программы AxioVision фирмы Carl Zeiss. Полученные субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике просвечивающей электронной и сканирующей зондовой микроскопии. Для метода просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) использовался микроскоп-микроанализатор ЭММА-4. Для исследования частиц методом сканирующей зондовой микроскопии (СЗМ) использовался зондовый микроскоп MultiMode V фирмы Veeco (свидетельство об аттестации №18306-09). На методику получения субмикронных и наночастиц разработаны и аттестованы технические условия ТУ 2294-048-020696339-2009. Гидродинамические расчёты проводились в программе Fluent Ansys.

Научная новизна работы. Новизна основных положений диссертации заключается в следующем:

- разработана методика по исследованию растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах и процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ с образованием частиц до наноразмеров методом RESS;

- на созданной автором установке, позволяющей исследовать растворимость твёрдых веществ в сверхкритических флюидах в диапазоне давлений 6-40 МПа и в диапазоне температур 293-573 К, получены новые данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂ на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа;

- получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия для систем «сверхкритический СО₂ – метилпарабен», «сверхкритический СО₂ – ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона во всём интервале параметров состояния, охваченных экспериментом;

- на модернизированной экспериментальной установке Thar RESS-100, позволяющей исследовать процесс расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ методом RESS в диапазоне температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и для различной геометрии устройства расширения, получены микронные частицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена;

- выявлены закономерности влияния на средний размер и дисперсность частиц метилпарабена и ибупрофена термодинамических параметров состояния, совместного переноса массы, энергии и импульса в вязком, стационарном, сжимаемом потоке, расширяющемся в процессе RESS через микронные каналы;

- разработана математическая модель гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический СО₂ – фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Практическая значимость и реализация результатов.

Экспериментальные результаты работы позволяют расширить фундаментальные знания о растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах, процессе расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций через микронные каналы. Разработанная математическая модель гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока сверхкритического раствора в микронном канале постоянного сечения и свободной струе позволяет проводить энерготехнологическую оптимизацию и автоматизацию процесса быстрого расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций; использовать результаты в проектировании промышленных технологий и оборудования для получения микронных, субмикронных и наночастиц фармацевтических субстанций.

Рекомендации по использованию.

1. Новые результаты растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и давлений 10-35 МПа включены в базу данных ОАО «Татхимфармпрепараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

2. Получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена, которые могут быть использованы для разработки новых лекарственных форм. Результаты диспергирования также включены в базу данных ОАО «Татхимфармпрепараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

3. Результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании курса «Основы сверхкритических технологий».

Личный вклад автора в работу. Автором создана проточная экспериментальная установка для исследования растворимости динамическим методом с рабочим давлением 6-40 МПа и рабочей температурой от 293 К до 573 К; модернизирована экспериментальная установка Thar RESS-100 для проведения диспергирования и модификации фармацевтических частиц микронных и субмикронных размеров в диапазоне температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и геометрии устройства расширения; получены экспериментальные данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂ на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа; получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена методом RESS, наночастицы метилпарабена; теоретически описаны результаты эксперимента.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на V Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» (Казань, 2007), на XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Казань, 2009) на V Международной научно-практической конференции «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации» (Суздаль, 2009), на II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), на VI Научно-практической конференции «Сверхкритические флюиды (СКФ): фундаментальные основы, технологии, инновации» (Байкал, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов, списка использованных источников, насчитывающего 160 наименований и приложения. Объем диссертации составляет 140 страниц машинописного текста.

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносится:

1. Результаты экспериментальных исследований и описания растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и давлений 10-35 МПа.

2. Результаты экспериментальных исследования процесса расширения растворов «сверхкритический СО₂ – метилпарабен», «сверхкритический СО₂ – ибупрофен» через канал микронных размеров в атмосферные условия. Влияние термодинамических параметров на средний размер частиц метилпарабена и ибупрофена в диапазоне температур 313-383 К, диапазоне давления 15-35 МПа с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (L/D): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм.

3. Результаты численных расчётов по построенной математической модели, описывающей фазовое равновесие, гидродинамику, зародышеобразование и рост частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический раствор – метилпарабен», «сверхкритический раствор – ибупрофен» в канале постоянного сечения и свободной струе.

Похожие диссертации на Расширение растворов "сверхкритический CO2-метилпарабен" и "сверхкритический CO2-ибупрофен" через микронные каналы

Гидродинамика и теплоотдача в отрывных зонах трубных пучков при внезапном расширении каналаЛошкарева Елена Анатольевна

Термодинамика процесса быстрого расширения сверхкритического раствора диоксид углерода-полиизобутиленГильмутдинов, Ильфар Маликович

Исследование структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворовГильмутдинов, Ильнур Ильсурович

Растворимость метиловых эфиров жирных кислот в чистом и модифицированном сверхкритическом CO2 - как термодинамическая основа сепарационного этапа в процессе получения биодизельного топливаГазизов Рустем Аудитович

Прямое численное моделирование трехмерных течений газа в плоском канале с резким расширениемКарсканов Сергей Андреевич

Сверхзвуковое течение в канале с внезапным расширениемБулат Павел Викторович

Глобальное описание колебательно-вращательных спектров трехатомных молекул CO2, N2O, O3 и H2S на основе решения обратной спектроскопической задачи Ташкун Сергей Анатольевич

Разработка физических основ и создание мощных технологических CO2-лазеров с высококачественным быстро управляемым излучением Соловьев Николай Германович

Формирование мощных импульсов CO2 лазера для исследования лазерной плазмы и эффективной генерации высокозарядных ионовСатов Юрий Алексеевич

Микроскопическое состояние ионов Co2+ и Fe2+ и их влияние на магнитные свойства легкоплоскостного антиферромагнетика CoCO3Мещеряков Владимир Федорович