Введение к работе
Актуальность проблемы
Исследования последних лет свидетельствуют о перспективности применения различных методов терапии, основанной на активизации фотосенсибилизаторов (ФС) при немедикаментозном лечении ряда заболеваний. Однако в офтальмологии эта проблема изучена в недостаточной степени (Blumenkranz M.S. et al., 2000; Aisenbrey S., 2002; Аветисов С.Э. и соавт., 2007). Остаются не ясными механизмы реализации биологического потенциала фотодинамического воздействия при патологии глазного яблока. Все это сдерживает разработку более эффективных и безопасных методов лечения и профилактики заболеваний органов зрения.
Вместе с этим, в зрелом и, особенно, в пожилом возрасте достаточно часто встречаются зрительные расстройства, в основе которых лежат процессы активизации ангиогенеза. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – одно из самых распространенных заболеваний глаз, угрожающих значительным снижением зрения и инвалидностью во второй половине жизни, и как причина слабовидения занимает 1-е место в структуре глазной патологии, значительно опережая глаукому и диабетическую ретинопатию (Bunce C.,Wormald R.,2008). Рост заболеваемости и значительный риск инвалидности трудоспособного населения делают ВМД серьезной медико-социальной проблемой (Мухина М.А., 2000; Либман Е.С. 2006).
Более 90% случаев слепоты от ВМД связано с развитием неоваскулярной формы заболевания – патологическим неоангиогенезом, характеризующимся пролиферацией клеток эндотелия хориокапилляров и ростом новообразованных неполноценных сосудов через дефекты мембраны Бруха под пигментный эпителий сетчатки и/или нейроэпителий. Механизмы снижения зрительных функций при ВМД изучены не достаточно, поэтому существующие многочисленные методы лечения данной патологии (хирургические и консервативные) имеют весьма ограниченную эффективность.
Хотя причины развития субретинальной неоваскулярной мембраны при ВМД до конца не понятны, большие надежды возлагаются на фотодинамическую терапию (ФДТ) - способ лечения, основанный на селективном накоплении в очаге поражения ФС экзо - и эндогенного происхождения, с последующей фотоактивацией их молекул светом определенной длины волны, развитием фотоцитотоксических эффектов (Schmidt-Erfurth U. et al., 1999; Blumenkranz M.S. et al., 2000). ФДТ вызывает фотодинамическую окклюзию новообразованных сосудов с сохранением окружающих тканей (фоторецепторов, пигментного эпителия, хориокапилляров). Метод выгодно отличается избирательностью поражения патологической ткани, что повышает эффективность лечения и создаёт перспективу для улучшения зрительных функций. Избирательность поражения, возможность воздействия на эндотелиальные клетки новообразованных сосудов и отсутствие теплового эффекта, губительного для фоторецепторов, позволило рекомендовать ФДТ для применения в офтальмологии, в частности, в лечении субретинальной неоваскуляризации.
Не вызывает сомнений, что разработке и внедрению эффективных методов лечения заболеваний должны предшествовать всестороннее обоснование механизмов их лечебного воздействия и диагностика, в рамках которых определяются приоритеты для полного или частичного восстановления нарушенных функций организма. Следует отметить, что патологический процесс при ВМД течет индивидуально, однако при развитии субретинальной неоваскуляризации временной фактор приобретает ключевое значение. Вероятно, что при ранней диагностике этого состояния и правильной тактике своевременно начатого лечении можно избежать потери зрительных функций, добиться длительной ремиссии или обратного развития заболевания. В этом плане особое значение приобретает исследование изменений иммуно-биохимических показателей для разработки приемов мониторинга лечения и прогнозирования течения субретинальной неоваскуляризации у пациентов с ВМД.
Цель настоящего исследования:
разработка комплекса параметров ранней диагностики и обоснование медико-биологических и лечебных эффектов фотодинамического воздействия на процессы субретинальной неоваскуляризации у пациентов с ВМД.
Задачи исследования
1. Исследовать основные функциональные системы и охарактеризовать факторы, участвующие в формировании неоваскуляризации при ВМД, на основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного исследования.
2. Оценить возможности и обосновать информативность биохимических и иммунологических параметров в диагностике и прогнозе развития субретинальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации.
3. Проанализировать характер реализации биологического и лечебного эффекта фотодинамического воздействия.
4. Изучить отдаленные результаты фотодинамического воздействия на процессы субретинальной неоваскуляризации у пациентов с ВМД.
Научная новизна
Впервые проведено клинико-инструментальное обследование в комплексе с иммунологическими и биохимическими исследованиями у пациентов с неоваскулярной ВМД в процессе ее развития. Выявлено, что в ходе формирования патологического очага неоваскуляризации наряду с повышением активности факторов ангиогенеза происходит усиление провоспалительных реакций при активации прооксидантных процессов на системном уровне.
Показано, что направление репаративного процесса в исходе субретинального неоангиогенеза связаны с характером изменения уровней трансформирующих факторов роста TGF 1,2в сыворотке крови и TGF 2 – в слезной жидкости.
Установлены доклинические критерии для ранней диагностики начала формирования субретинальной неоваскуляризации на основании выявленной активации ангиогенеза и воспалительной реакции: повышения содержания фактора роста эндотелия сосудов - VEGF-A в сыворотке крови (СК), слезной жидкости (СЖ), трансформирующих факторов роста TGF 1, 2 и фактора некроза опухолей – в СК.
Впервые изучено влияние фотодинамической терапии на состояние систем прооксиданты – антиоксиданты, иммунореактивности и ангиогенеза у больных с неоваскулярной формой ВМД.
Практическая значимость
Разработаны подходы к ранней диагностике и прогнозу субретинальной неоваскуляризации при ВМД на основании разработанных и представленных в работе биохимических и иммунологических параметров. Определена эффективность применения ФДТ у пациентов с СНМ на основании проведенного анализа биологического и лечебного эффекта фотодинамического воздействия. Представлен комплекс биохимических и иммунологических параметров для прогнозирования течения субретинальной неоваскуляризации и мониторинга фотодинамической терапии пациентов, страдающих неоваскулярной формой ВМД. Обоснована целесообразность использования данных критериев в качестве контроля за эффективностью лечения субретинальной неоваскуляризации.
Положения, выносимые на защиту:
1. Обоснована патогенетическая роль провоспалительных реакций, экспрессии трансформирующих факторов роста и активности факторов ангиогенеза в формировании субретинальной неоваскуляризации при ВМД.
2. Доказана информативность показателей фактора роста эндотелия сосудов - VEGF-A, в сыворотке крови и слезной жидкости, трансформирующего фактора роста TGF-1, фактора некроза опухолей TNF- и активности прооксидантных процессов в СК на раннем этапе развития субретинальной неоваскуляризации.
3. Реализация биологического и лечебного эффекта фотодинамического воздействия при субретинальной неоваскуляризации сопровождается снижением активности патологического ангиогенеза, адекватным ответом со стороны провоспалительных реакций при тенденции к восстановлению баланса в системе про- и антиоксидантных реакций.
Внедрение результатов исследования
Разработанный комплекс клинико-лабораторных исследований внедрен в клиническую практику отделения сосудистой и витреоретинальной патологии НИИ глазных болезней РАМН. Результаты диссертационной работы используются на курсах повышения квалификации НИИ глазных болезней РАМН, ФГУ «РНЦ восстановительной медицины и курортологии Росздрава».
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийской научно – практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» 24-26 марта 2007г. (секции ФТД), научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» 23 марта 2007 г. в ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова, II-ой Всероссийской научной конференции молодых ученых с участием иностранных специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии» 13 июня 2007 г. в ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова, Х Международной научной конференции «Профессиональное долголетие и качество жизни» АСВОМЕД 24-26 сентября 2007 г., 10-й юбилейной научно-практической конференции офтальмологов «Актуальные проблемы офтальмологии» 5 октября 2007 г. в ФГОУ ИПК ФМБА России, Всероссийском форуме по восстановительной медицине, курортологии и физиотерапии «РеаСпоМед» 27 – 29 февраля 2008г., VII-й Всероссийской научно – практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» 17 - 19 марта 2008г. (секции ФТД). Апробация диссертации проведена на заседании научно-методического совета ФГУ РНЦ ВМ и К Росздрава 22 октября 2009 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 1 в журнале, входящем в Перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК, и 1 - в иностранной печати, получен патент на изобретение RU 2 350 274 «Способ прогнозирования субретинальной неоваскулярной мембраны».
Структура работы
Работа изложена на 149 страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, 2 главы собственных исследований и обсуждение результатов, заключение, выводы, указатель литературы (публикации 72 отечественных и 195 зарубежных авторов). Рукопись иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками.
