Введение к работе
(общая характеристика работы)
В связи с распространенностью сердечно-сосудистой патологии и высокой смертностью от кардиологических заболеваний важным и актуальным является изучение фундаментальных вопросов кровообращения и, в частности, нервной регуляции ритма сердца (Е. И. Чазов, 1992; Л.В. Чирейкин и др., 1994; Waldo, Wit, 1993).
Традиционно считается, что ритм сердца зарождается в синоатриаль-ном узле, а экстракардиальная нервная система оказывает корригирующее действие, проявляющееся в увеличении или уменьшении частоты биений сердца посредством ускорения или замедления спонтанной диасто-пической деполяризации клеток водителей ритма (Н.Н. Алипов, 1993; Noble, 1979;Lipsiusetal., 1993; Toyama Junji, Honjo Harao, 1993; Boyeffet al., 1993).Такая точка зрения подтверждается неоспоримым фактом наличия у сердца автоматии.
Вместе с тем, имеются факты, полученные в разных лабораториях мира, которые не укладываются в рамки традиционных представлений.
Так, А.Б.Трембачем (1981), Ciriello, Calaresu (1978) в продолговатом иозге кошки были обнаружены эфферентные "сердечные" нейроны, генерирующие залпы нервных импульсов, синхронные ритму сердца.
При разволокнении блуждающего нерва Jewet (1962) и Katona et air 1970) в эфферентных "сердечных"-волокнах блуждающего нерва выяви-іи залпы импульсов, также синхронные ритму сердца. Аналогичные эфферентные "посылки", поступающие по блуждающему нерву к сердцу, 5ыли найдены А.Г. Похотько (1994) методом компьютерного накопления іейрограммьі.
С традиционных позиций нельзя объяснить и данные, полученные в 956 году В.М. Покровским в опытах на собаках и А.И.Дашковским в 1967 оду в экспериментах на кошках. В их исследованиях, проведенных в ус-:овиях гипотермии, у отдельных животных на фоне остановки дыхания и ердца развивались единичные глубокие вдохи. Каждый вдох сопровож-,ался одним сокращением сердца.При двухсторонней перерезке блужда-
ющих нервов агональные вдохи не сопровождались сокращениями сердца. Авторами было сделано предположение, что при наблюдаемом феномене происходила иррадиация возбуждения с дыхательного центра продолговатого мозга на сердечно-сосудистый, и далее посылка залпа нервных импульсов по блуждающим нервам вызывала сокращение сердца (В.М.Покровский, 1981).
Если эти залпы нервных импульсов, формируемых в головном мозгу заменить на их искусственные аналоги — залпы электрических импульсов, генерируемые стимулятором или компьютером, и такими залпами раздражать периферический конец перерезанного блуждающего нерва, как это делали Suga, Oshima (1968), Reid (1969), Levy et al. (1969) и независимо от них В.М. Покровский и Ю. Р. Шейх-Заде (1979, 1980), то можно наблюдать синхронизацию между залпами, подаваемыми на нерв, и ритмом сердца. Причем, изменение частоты залпов электрических импульсов приводит в определенных частотных диапазонах к синхронному изменению частоты сердечных сокращений, т. е. создается возможность управления ритмом сердца. За пределами этих диапазонов имеет место аритмия. Внутри диапазона наблюдается парадоксальная реакция. Она состоит в том, что увеличение частоты залпов, т. е. увеличение интенсивности раздражения приводит к синхронному увеличению частоты сердечных сокращений, в то время как при "классическом" периодическом режиме стимуляции увеличение интенсивности раздражения блуждающего нерва вызывает большую брадикардию.
Наконец, исследования с изоляцией сердца, бесспорно доказывающие его автоматию, еще не являются абсолютным свидетельством в пользу того, что в естественных условиях работы сердца в целостном организме ритм сердца определяется только ею.
Совокупность научных фактов, полученных в лаборатории, позволила В.М. Покровскому (1981, 1987, 1988; 1995) высказать гипотезу, согласно которой: "ритм сердца в естественных условиях формируется в центральной нервной системе, вероятно, в сердечном центре продолговатого мозга и воспроизводится сердцем. Имеющийся в органе мощный дублирующий механизм управления в форме автоматии находится с центром в сопряженных отношениях и берет на себя функцию центра управления во всех случаях "поломки" и временного выключения центрального механизма".
Из этой гипотезы следует, что наряду с общеизвестным корригирующим действием экстракардиальной нервной системы, существует другая ранее неизученная форма нервной регуляции сердечного ритма —
"пусковое"* влияние центральной нервной системы на формирование ритма сердца.
Целью настоящей работы явилось создание условий выявления "пускового" влияния центральной нервной системы на ритм сердца и анализ механизмов взаимодействия центральной "посылки" с внутрисердеч-ными автоматогенными структурами при воспроизведении последними центрального ритма.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
создать модели, выявляющие пусковое влияние центральной нервной системы на формирование ритма сердца;
установить физиологические параметры феномена управления ритмом сердца;
оценить общебиологический принцип рефлекторного управления ритмом сердца у человека и животных;
оценить возрастную динамику сердечно-дыхательного синхронизма у человека;
выяснить механизмы взаимодействия центральной нервной "посылки" с пейсмекером синоатриального узла в процессе воспроизведения сердцем центрального ритма;
на основании полученных результатов разработать в клинике эффективный метод дифференциальной диагностики функциональных и органических аритмий сердца;
создать метод оценки состояния нервной регуляции сердца у больных инфарктом миокарда;
получить совокупность фактов, свидетельствующих о возможности центральной генерации ритма сердца.
*Примечание. Под термином "пусковое" влияние центральной нервной системы на формирование ритма сердца, в связи с наличием у последнего автоматии, мы подразумеваем более широкое понятие, нежели классическое представление "пускового" влияния в отношении к скелетной мышце. Применительно к сердцу мы рассматриваем "пусковое" влияние как феномен воспроизведения сердцем центрального ритма. Это происходит при взаимодействии приходящей к пейсмекеру синоатриального узла по блуждающим нервам нервной "посылки" со спонтанной активностью клеток водителей ритма. Как результат этого взаимодействия сердце воспроизводит центральный ритм, т. е. сокращается в строгом соответствии с частотой залпов импульсов, поступающих к нему.
Научная новизна результатов
В настоящей работе впервые:
разработана модель управления ритмом сердца посредством заданного высокочастотного дыхания у человека;
продемонстрирована возможность синхронизации ритма сердца с дыханием у интактных и наркотизированных собак в условиях термотахипноэ;
показано, что у собак сердечно-дыхательный синхронизм можно вызвать условнорефлекторным путем;
—разработан специальный аппарат, позволяющий осуществлять высокочастотную искусственную вентиляцию легких у кошек при давлении ± 40, 0 ± 2, 0 мм рт.ст, и при его использовании создана модель управления ритмом сердца посредством высокочастотного искусственного дыхания;
выявлено пусковое влияние центральной нервной системы в форме феномена управления ритмом сердца кошки при раздражении синуснокаротидного нерва залпами электрических импульсов;
разработан специальный аппарат, позволяющий осуществлять стимуляцию синокаротидных зон перепадами давления сжатого и разряженного воздуха. При помощи данного аппарата создана барорефлекторная модель, выявляющая пусковое влияние центральной нервной системы в форме феноменов: запуска остановленного сердца; снятия аконитиновой аритмии; управления ритмом сердца;
на вышеуказанных моделях определены границы и ширина частотных диапазонов. Установлены пороговые величины: на дыхательных — глубины дыхания, на барорефлекторной — давления воздуха, действующего на область синокаротидных зон. На модели с раздражением синокаротидного нерва залпами электрических импульсов — параметры залпов: амплитуда, частота, длительность импульсов, количество импульсов в залпах, частота залпов;
на модели управления ритмом сердца посредством заданного высокочастотного дыхания изучены частотные диапазоны управления сердечным ритмом в возрастном аспекте у человека. В исходном состоянии, во время пробы и после нее проведен анализ параметров кислотно-щелочного равновесия крови;
— микроэлектродным методом выявлены электрофизиологпчес-кне признаки феномена управления ритмом сердца: резкая следовая гнперполяризапия клеточной мембраны водителя ритма вслед за реполяризаииеі! и фазозавпснмосіь динамики потенциала действия клетки водителя ритма от момента нанесения залпа электрических импульсов на блуждающий нерв;
методом компьютерного картирования енноатриального узла сердца кошки показано, что электрофизиологическим маркером феномена управления ритмом сердца является резкое увеличение очага первоначального возбуждения;
разработан эффективным-метод для дифференциальной диагностики функциональных и органических аритмий сердца и метод оценки состояния нервной регуляции сердца у больных инфарктом миокарда.
II а у ч и о - п р а к т и ч е с к а я значимость работ ы . Исследование носит экспериментальный характер. Оно посвящено изучению фундаментальных вопросов физиологии сердца, а именно — воспроизведению сердцем ритма, сформированного в центральной нервной системе. Показано, что наряду с корригирующим действием экстракардиаль-ная нервная система оказывает пусковое влияние на формирование ритма сердца. Результаты исследования подтверждают гипотезу В.М.Покровского (1981, 1987) о возможном зарождении ритма сердца в условиях целостного организма в головном мозгу, что раскрывает перспективы для фундаментальной и клинической кардиологии. Так, с этой точки зрения, следует по иному рассматривать патогенез сердечных аритмии, нарушения нервной регуляции сердца при остром инфаркте миокарда, а следовательно их диагностику и лечение.
В диссертации приводятся модели, позволяющие выявлять эту форму регуляции ритма сердца. Они могут быть использованы для получения новых сведений но нервной регуляции сердца, а также служить для апробации фармакологических препаратов. В частности, в развитие материалов экспериментальной части работы защищены 2 и выполняются 3 кандидатские диссертации, получены два авторских свидетельства, диплом на открытие.
В работе рассмотрены некоторые прикладные аспекты фундаментальною исследования. В частности, на основании новых представлений о нервной регуляции сердечного ритма в клинике разработан эффективный метод дифференциальной диагностики функциональных и органических аритмий сердца, позволяющий сократить время диагностики с несколь-
кпх дней до двух минут, и метод оценки состояния нервной регуляции сердца у больных ишемической болезнью.Эти методы запатентованы и апробированы на большой группе больных в течение нескольких лет. В настоящее время данные способы диагностики используются в кардиологических клиниках города Краснодара. В развитие прикладных аспектов работы выполняются 2 кандидатские диссертации и Краснодарским НИИ ра-диоизмерительноіі аппаратуры разрабатывается серийный прибор: регистратор сердечно-дыхательного синхронизма "Циркон". По материалам диссертации опубликована 41 работа.
Полученные данные используются также в лекционном и практическом курсах по физиологии в Кубанской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Результаты исследования представлены в докладах и сообщениях на 5-й Всесоюзной конференции по физиологии вегетативной нервной системы, посвященной 100-летию со дня рождения академика Л.А.Орбели (Ереван, 1982), XIV съезде Всесоюзного физиологического общества имени И.П.Павлова (Баку, 1983), V Всесоюзном симпозиуме по центральной регуляции кровообращения (Ростов-на-Дону, 1984), 12-й Всесоюзной конференции но физиологии и патологии корти-ко-висцеральных взаимоотношений, посвященной 100-легшо со дня рождения академика К.М.Быкова (Ленинград. 1986), II Всесоюзной конференции по терморегуляции (Минск. 1986),областной научно-практической конференции молодых ученых " Механизмы интеграции биологических систем и проблема адаптации" (Ростов-на-Дону, 1987), 5-й Ростовской областной научно-практической школе-семинаре "Механизмы адаптации растений и животных к экстремальным факторам среды" (Ростов-на-Дону, 1987), XV съезде Всесоюзного физиологического общества имени И. П. Павлова (Кишинев, 1987), областной научно-практической конференции молодых ученых "Механизмы интеграции биологических систем и проблема адаптации" (Ростов-на-Дону. 1988), VIII научной конференции ЦНИЛ Тбилисского ИУ В "Центральная регуляция вегетативных функций" (Тбилиси, 1989), юбилейной научной конференции Кубанского государственного медицинского института имени Красной Армии (Краснодар, 1990), IV Всесоюзном симпозиуме "Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии" (Душанбе, 1990), Constituent congress international society for pathophysiology (Москва, 1991), республиканской научной конференции "Физиология висцеральных систем" (Львов, 1992), республиканском симпозиуме "Ишемическая болезнь сердца: син-
дром X. Динамический коронарный стеноз. Безболевая ишемия миокарда" (Томск, 1992), III симпозиуме стран СНГ "Физиология и патофизиология сердца и коронарного кровообращения", III Международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии (Сыктывкар, 1993). XXXII Congress of the international union of physiological sciences (Glasgo, 1993), American-Russian symposium on problem area 5 "Sudden death" (Москва, 1993), XV European section meeting (Copenhagen, Denmark, 8 — 11 June, 1994), II Международном славянском конгрессе no электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, IV Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Моск-ва,1995).
Структура работы. Диссертация оформлена на 454 страницах машинописи и состоит из введения (12 стр.),обзора литературы (65 стр.), описания методов исследования (13 стр.), 7 глав с изложением и обсуждением полученных фактов (243 стр.), заключительного обсуждения результатов (10 стр.), выводов (5 стр.), библиографии (65 стр.) и приложений (32 стр.). Работа иллюстрирована 91 рисунком и 21 таблицей. Список литературы включает 250 источников на русском и 352 — на иностранных языках.
Выполнено 492 эксперимента на 212 животных: интактных и находящихся под хлоролозо-нембуталовым наркозом собаках, кошках, на обездвиженных лягушках Rana temporaria и на препаратах изолированных, развернутых по методике М.И. Граменицкого (1930, 1931) в модификации М.Г. Удельнова (1978) сердцах лягушек. Кроме того, 797 наблюдений были проведены на 275 здоровых и больных людях в возрасте от 7 до 60 лет.
У животных в исходном состоянии и при феноменах управления ритмом сердца регистрировали внутриклеточную биоэлектрическую активность, электрокардиограмму, интеваллограмму, производили компьютерное картирование енноатриального узла, осуществляли запись артериального давления, пневмограммы, давления в трахее, электронейрограммы блуждающих нервов, электромиограммы диафрагмы, пневмограммы, измеряли температуру тела, производили хирургическую и холодовую перерезку блуждающих нервов, вводили атропин в дозе 1мг/кг, обзидан в дозе 1 мг/кг, углубляли наркоз.
У людей производилась регистрация электрокардиограммы, пневмограммы, пневмотахограммы, сиирограммы, анализ параметров кислотно-шелочного равновесия крови.
Кроме того, в целях диагностики у больных с сердечной патологией использовали комплекс общепринятых клинико-психофизиологических методов исследования.
Эффекты пускового влияния в форме управления ритмом сердца получали путем как непосредственной стимуляции периферического конца перерезанного блуждающего нерва (БН) у теплокровных животных или ваго-симпатического ствола (ВСС) у лягушек, так и рефлекторно: у человека и животных — методом навязывания сердцу заданной ритмики, либо посредством учащенного дыхания, либо посредством стимуляции синока-ротидных зон.
Модель управления ритмом сердца посредством стимуляции БН (ВСС) залпами электрических импульсов, генерируемых стимулятором ЭСУ-1. Залпы импульсов от стимулятора подавали на раздражающие электроды через изолирующий блок. Амплитуда при залповом раздражении была равна 3, О В. Длительность импульсов составляла 2 мс, частота импульсов в залпе 20 Гц. Количество импульсов в залпах было 4, 8, 16. Частота залпов варьировалась от 1,6 до 0,6 Гц.
В качестве рефлекторных дыхательных моделей использовали:
Модель управления ритмом сердца посредством заданного высокочастотного дыхания. Ее наблюдали на человеке. Испытуемым предлагали дышать в такт индифферентному раздражителю. В качестве такого применяли вспышки света фотостимулятора, частота которых задавалась по воле экспериментатора. Проводя пробы с разной частотой, находили диапазон таких частот дыхания (вспышек фотостимулятора), при которых имел место сердечно-дыхательный синхронизм 1:1 (феномен управления ритмом сердца).
Модель управления ритмом сердца в условиях термотахипноэ получали у собак путем согревания животных в термокамере в течение 5 — 6 часов при автоматическом регулировании нагрева и поддержания температуры воздуха в камере в пределах 38,0 — 40,0С.
Модель управления ритмом сердца посредством высокочастотного искусственного дыхания вызывали в острых экспериментах у кошек. Животным в трахею из спиропульсатора через электромагнитные клапаны подавался и отсасывался воздух под давлением до ±20 мм рт.ст. Специальное устройство, запускаемое от стимулятора ЭСУ-1, обеспечивало открытие и закрытие электромагнитных клапанов. Таким образом, легкие кошки попеременно то получали порцию атмосферного воздуха — пассивный вдох, то отдавали ее — пассивный выдох. Электростимулятор
ЭСУ-1 работал в периодическом режиме, генерируя прямоугольные импульсы длительностью 200 мс с частотой от 3 до 4 Гц, со скваженностыо импульсов от 1:5 до 1:1. При этих параметрах у животных развивался сер-дпню-дыхатсльпый синхронизм (феномен управления ритмом сердца). Использовали также синокарогидные модели:.
Модель управления ритмом сердца посредством раздражения хсмореиситоров каротидного тельца выполнялась следующим образом. В каждый опыт брались 3 кошки: одна реципиент и 2 кошки доноры. У кошки реципиента создавали изолированный правый каротидный синус. В него через систему электромагнитных клапанов, запускаемых по программе ЭВМ "Искра-1256". попеременно подавали кровь от кошки донора, которая дышала атмосферным воздухом и от кошки донора, находящейся в условиях гипоксии. Таким образом, кошка реципиент получала и изолированный каротидный синус кровь с нормальным и пониженным напряжением кислорода. Это вызывало у кошки реципиента феномен управления ритмом сердца (управляемый синхронизм между открытием электромагнитных клапанов, частотой дыхания и ритмом сердца).
Модель управления ритмом сердца при раздражении бароре-цепторов синокаротилных зон. В наблюдениях на людях и в опытах на животных воздействие на синокарогидные зоны осуществляли перепадами давления воздуха посредством специально созданной установки. При попеременном открытии электромагнитных клапанов, запускаемых по программе ЭВМ "Искра-1256", воздух из емкостей иод повышенным или пониженным давлением (і 50 мм рт.ег.) поступал через систему трубок в капсулы, прикладываемые к коже человека или животного в области проекций синокарошдных зон. Для герметичности на основание капсул надевали резиновые прокладки, надутые воздухом.
На всех моделях определяли частот мчи диапазон феномена управления ритмом сердца. Кроме того,па рефлекторных моделях снимали аритмию, осуществляли запуск остановленного сердца.
Ирм феномене управления ритмом сердца нропэдилп анализ изменения электрической активности клеток пейсмекера венозного синуса по параметрам потенциалов действия (ПД): амплитуде ПД, длительности спайка, длительности фазы медленной дпастолическом деполяризации (МДД), скорости МДД, длительности фазы реполяризации, скорости рс-поляризации и по изменению потенциала покоя (ПП). Потенциалы мышечных клеток венозного синуса и клеток миокарда желудочка(ов') оценивались соответственно: по амплитуде, длительности ПД, длительности фазы плато, начальной и конечной рсноляризанип.
При компьютерном картировании сино-атриального узла определяли площадь очага первоначального возбуждения и скорость распространения волны деполяризации. Программа компьютерного анализа скорости включала поэтапное определение скорости в четырех последовательных зонах с шагом в 5 мс.
Измерение физиологических процессов производили по следующим параметрам: по длительности сердечных и дыхательных циклов, амплитуде интерваллограммы, пневмограммы, электромиограммы, нейрограм-мы, объемам спирограммы, давлению в трахее, параметрам крови, характеризующих кислотно-щелочное равновесие: РН, напряжению углекислого газа и щелочному резерву крови.
Полученные экспериментальные данные и расчетные величины обрабатывались методами вариационной статистики на электронно-вычислительной машине ШМ-АТ. Расчитывались средняя арифметическая — М, средняя ошибка средней арифметической — т, достоверность разницы — Р. Последняя вычислялась по методу прямых и разностей (Е. В.Монце-вичюте — Эрингене, 1964).
