Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Общие представления оХОБЛ 13
1.2 Роль хронического воспаления в формировании и прогрессировании ХОБЛ и ее осложнений 14
1.3 Основные закономерности формирования легочной АГ, хронического легочного сердца и ХСН у больных ХОБЛ 18
1.4 Основные принципы лечения больных ХОБЛ 20
1.4.1 Бронхолитические средства 21
1.4.2 Противовоспалительная терапия 27
1.4.3 Ингибиторы АПФ в лечении больных ХОБЛ и ХЛС 30
1.5 Клинико-экономический анализ эффективности лекарственной терапии 33
1.5.1 Анализ затрат на оказание медицинской помощи 34
1.5.2 Оценка результатов экономических исследований и клинической эффективности лечения 35
1.5.3 Методы экономической оценки эффективности лекарственной терапии 36
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика больных ХОБЛ 43
2.2 Протокол исследования и лечение 55
2.3 Методы исследования и критерии диагностики ХОБЛ 58
2.3.1 Оценка степени тяжести (стадии) ХОБЛ 59
2.3.2 Количественная оценка степени тяжести клинических симптомов ХОБЛ 59
2.3.3 Определение функции внешнего дыхания 60
2.3.4 Определение обратимости бронхообструкции 60
2.3.5 Рентгенологическое исследование 61
2.3.6 Эхокардиография 62
2.3.7 Клинико-экономический анализ 65
2.3.8 Методика статистической обработки полученных данных 66
Глава 3. Сравнительная оценка клинической эффективности различных методов длительной медикаментозной терапии больных ХОБЛ и ХЛС
3.1 Динамика клинико-инструментальных признаков ХОБЛ и ХЛС у пациентов контрольной группы 67
3.2 Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ бронхолитиками 78
3.3 Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ фенспиридом (эреспалом) в сочетании с борнхолитиками 93
3.4 Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ периндогірилом в сочетании с фенспиридом (эреспалом) и бронхолитиками 109
Глава 4. Сравнительная оценка эффективности и экономичности различных методов длительной терапии больных ХОБЛ и ХЛС
4.1 Частотный, ABC- и VEN-анализ длительной лекарственной терапии больных ХОБЛ и ХЛС 126
4.2 Анализ показателей «затраты-эффективность» двухгодичной терапии больных ХОБЛ и ХЛС 138
4.3 Анализ показателей приращенияэффективностизатрат 144
4.4 Клинико-экономический анализ лечения больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания 149
Глава 5. Обсуждение 158
Выводы 178
Практические рекомендации 181
Литература 183
- Роль хронического воспаления в формировании и прогрессировании ХОБЛ и ее осложнений
- Клиническая характеристика больных ХОБЛ
- Динамика клинико-инструментальных признаков ХОБЛ и ХЛС у пациентов контрольной группы
- Частотный, ABC- и VEN-анализ длительной лекарственной терапии больных ХОБЛ и ХЛС
Введение к работе
Актуальность проблемы: Проблема своевременной диагностики и адекватного лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) имеет важное медико-социальное значение в связи с большой распространенностью этого заболевания, тяжестью клинических проявлений и частотой развития выраженного бронхообструктивного синдрома, прогрессирующей дыхательной недостаточности (ДН) и хронического легочного сердца (ХЛС), являющихся основными . причинами снижения качества жизни, утраты трудоспособности и преждевременной смерти больных ХОБЛ [2, 6, 17, 24, 37, 50, 65, 66, 83, 103, 108, 119, 124, 143, 169]. ХОБЛ в. настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах [2, 7, 50, 108]'. В России распространенность ХОБЛ в 1990-2000 годах достигала в среднем 16 на 100 тыс. населения [108]. Смертностыот ХОБЛ за те же годы составила от 11,0 до 20,1 на 100 тыс. населения. По данным [6, 108, 113] ХОБЛ приводит к сравнительно ранней потере трудоспособности и сокращает естественную продолжительность жизни в среднем на 8 лет.
Комплексное лечение больных ХОБЛ и ХЛС должно предусматривать, как известно, адекватную терапию основного заболевания, коррекцию легочной артериальной гипоксемии, гемодинамическую и нейрогуморальную «разгрузку» сердца, острожное применение вазодилататоров, снижающих давление в ЛА, а также систематическую противовоспалительную терапию [91]. Поскольку в основе формирования и прогрессирования ХОБЛ и ее осложнений лежит местная воспалительная реакция бронхов, успех лечения этих больных, в том числе пациентов с ХОБЛ и ХЛС, в первую очередь определяется возможностью ' торможения воспалительного процесса в дыхательных путях [68]. Однако, по мнению Е.И.Шмелева [119], парадокс в лечении ХОБЛ заключается в том, что из всего арсенала лечебных средств и методов, применяемых при ХОБЛ и ХЛС, главными считаются бронходилататоры [143], не обладающие прямым противовоспалительным действием.
Наиболее эффективными из них являются селективные pV адреномиметики, применение которых существенно улучшает качество жизни больных ХОБЛ, но, по-видимому, почти не влияет на неуклонное прогрессирование бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности, характерное для больных ХОБЛ [82, 119]. В то же время показано, что длительное применение р\-адреномиметиков может сопровождаться развитием многочисленных системных побочных эффектов, обусловленных кардиотоксическим действием этих препаратов, а также дальнейшим ' нарушением вентиляционно-перфузионных отношений, усугублением артериальной гипоксемии, снижением чувствительности pV адренорецепторов бронхов и даже развитием рикошетной бронхоконстрикции [6, 23, 65, 66, 91, 108]. Эти нежелательные эффекты существенно ограничивают использование (Зг-адреномиметиков для длительной систематической терапии больных ХОБЛ в амбулаторных условиях.
В последние годы, для лечения больных ХОБЛ рекомендован новый противовоспалительный препарат фенспирид (эреспал), обладающий отчетливым противовоспалительным действием за счет способности подавлять высвобождение гистамина, простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, цитокинов, ингибировать синтез и секрецию ФНО-а, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию и отек слизистой бронхов и легочной ткани [88]. В нескольких клинических исследованиях показана высокая эффективность курсового лечения фенспиридом (эреспалом) на ранних стадиях формирования ХОБЛ [16, 17, 68, 95, 170]. Тем; не менее, вопрос о показаниях к применению фенспирида (эреспала) для лечения больных ХОБЛ нельзя считать окончательно решенным. В литературе до сих пор практически отсутствуют убедительные сведения о результатах длительного (более 1 года) целенаправленного лечения фенспиридом больных ХОБЛ и ХЛС в амбулаторных условиях, а опубликованные по этой проблеме работы [68] ограничиваются лишь относительно кратковременным использованием этого препарата (3-12 месяцев). Большинство работ посвящены изучению эффектов фенспирида на относительно ранних стадиях формирования ХОБЛ, а вопрос об эффективности этого препарата у
пациентов с тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии) до сих пор остается открытым. Наконец, остается неясным, как влияет прием препарата на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирование ХЛС и ХСН.
Кроме того, центральное место в лечении больных с декомпенсированным ХЛС, закономерно развивающемся на фоне прогрессирования бронхообструктивного синдрома, должно быть отведено длительному применению ингибиторов АПФ [4, 19, 28, 32, 51, 73, 75, 80, 89, 96, 102, 118, 125, 146, 157, 158], использование которых для лечения больных с легочным сердцем в реальной клинической практике еще не нашло столь широкого распространения, как при лечении больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и АГ, осложненных сердечной декомпенсацией. В литературе до сих пор практически отсутствуют убедительные сведения о результатах длительного (более 1 года) целенаправленного лечения больных ХОБЛ и ХЛС ингибиторами АПФ, а опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются- лишь относительно кратковременным использованием некоторых из этих лекарственных средств (каптоприла и эналаприла) у больных легочным сердцем [32, 51, 58, 75, 101, 102, 118, 125, 146, 157, 158]. Почти отсутствуют данные об эффективности лечения больных ХОБЛ и ХЛС ингибитором АПФ нового поколения -периндоприлом [50, 73].
Наконец, до сих пор не ясен вопрос о целесообразности длительного применения ингибиторов АПФ у больных ХОБЛ и компенсированным ХЛС, хотя теоретическим основанием для такой терапии служит способность этих препаратов осуществлять гемодинамическую и нейрогуморальную «разгрузку» сердца [4, 19, 80], что закономерно должно сопровождаться снижением темпов прогрессирования и даже обратным развитием признаков ремоделирования сердца.
Таким образом, в настоящее время имеется несколько альтернативных медицинских технологий, которые в принципе могут быть использованы для длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС в амбулаторных условиях (бронходилататоры, противовоспалительные ЛС и ингибиторы АПФ). Однако для широкого внедрения этих технологий в клиническую практику
необходимо решение еще одной важной проблемы. Известно, что важнейшими принципами здравоохранения любых цивилизованных стран является общедоступность, качество медицинской помощи и экономическая целесообразность [40, 70]. В России в последние годы сложилась ситуация, для которой характерно отсутствие повсеместной доступности современных высокоэффективных медицинских технологий [15], что связано как с недостатком финансовых ресурсов, так и с нерациональным их использованием [40, 98]. В условиях ограниченности финансирования национального здравоохранения одной из главных проблем становится оптимизация расходования материальных средств; выделяемых на диагностику, профилактику и лечение различных заболеваний, поскольку простое сокращение расходов приводит только к использованию дешевых, но недостаточно эффективных медицинских технологий и, в конечном счете, к увеличению затрат на лечение больных [3]. В связи с этим существенно возрастает роль клинико-экономических исследований, позволяющих объективизировать процесс выбора наиболее эффективных и экономичных медицинских технологий, в том числе методов длительной терапии больных ХОБЛ и ХЛС. В то же время в литературе до сих пор отсутствуют специальные клинико-экономические исследования, в которых анализировалась бы не только клиническая эффективность, но и экономическая целесообразность применения различных способов лечения больных ХОБЛ.
Все это подчеркивает необходимость более детального, углубленного и всестороннего изучения особенностей течения ХОБЛ и сравнительной оценки эффективности и экономичности различных современных методов длительной консервативной терапии больных ХОБЛ и ХЛС в амбулаторных условиях.
Цель исследования: Оценить в сравнительном аспекте клиническую эффективность и экономичность трех современных медицинских технологий длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС с использованием 1) бронхолитиков, 2) бронхолитиков и фенспирида (эреспала) и 3)
бронхолитиков, фенспирида (эреспала) в сочетании с ингибитором АПФ периндоприлом (престариумом).
Задачи исследования:
Изучить общие закономерности прогрессирования бронхообструктивного синдрома, дыхательной недостаточности и признаков формирования. хронического легочного сердца у больных ХОБЛ контрольной группы, которые по разным причинам не получали адекватной систематической терапии противовоспалительными средствами и бронхолитиками.
Провести сравнительный анализ клинической эффективности длительного применения в амбулаторных условиях трех современных медицинских технологий лечения больных ХОБЛ и хроническим легочным сердцем с использованием бронхолитиков, фенспирида (эреспала) и ингибитора АПФ периндоприла (престариума) в сопоставлении с результатами лечения пациентов контрольной группы.
Изучить влияние длительной терапии бронхолитиками, фенспиридом (эреспалом) и периндоприлом (престариумом) на динамику показателей функции внешнего дыхания, эхокардиографические признаки формирования и прогрессирования хронического легочного сердца и толерантность больных к физической нагрузке.
На основании расчета показателей «затраты-эффективность» и показателей «приращения эффективности затрат» провести сравнительный клинико-экономический анализ эффективности, экономичности и обоснованности применения трех современных технологий лечения больных ХОБЛ и хроническим легочным сердцем, использованных для длительной терапии больных 1-й, 2-й и 3-й основных групп.
На основании результатов клинико-экономического анализа разработать научно обоснованные рекомендации по оптимальному выбору одной из современных технологий медикаментозного лечения
больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения основного заболевания, наличия признаков дыхательной недостаточности и хронического легочного сердца.
Научная новизна
Впервые в отечественной литературе проведена сравнительная оценка клинической эффективности и экономичности трех современных медицинских технологий длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных ХОБЛ с использованием бронхолитиков, фенспирида (эреспала) и периндоприла (престариума). Показано положительное влияние этих способов лечения на частоту достижения больными конечных (параклинических)- и суррогатных (промежуточных) точек, а также на динамику показателей ФВД, ЭхоКГ и толерантность больных к физической нагрузке. Впервые продемонстрированы существенные преимущества комплексного лечения больных ХОБЛ бронхолитиками в сочетании с фенспиридом (эреспалом) и ингибитором АПФ периндоприлом (престариумом), особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии) и наличием признаков хронического легочного сердца.
Впервые доказано, что более дорогостоящее в целом комплексное лечение больных ХОБЛ с использованием бронхолитиков, фенспирида и периндоприла является не только наиболее эффективным, но и экономичным методом лечения, поскольку дополнительные материальные вложения для достижения 1 добавленного года жизни или 1 случая отсутствия в течение 2-х лет прогрессирования ХСН или/и летального исхода при использовании этой методики оказываются в 1,5-2,0 раза меньше, чем при применении других методов длительного лечения больных ХОБЛ в амбулаторных условиях.
Практическая значимость
Впервые на основании результатов клинико-экономического анализа разработаны научно обоснованные рекомендации по оптимальному и наиболее эффективному и экономичному выбору одной из современных технологий медикаментозного лечения больных ХОБЛ с использованием
бронхолитиков, фенспирида и периндоприла в зависимости от тяжести течения основного заболевания. Доказано, что у больных с тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии) целесообразно назначение в целом более дорогостоящей, но и более эффективной комплексной терапии (бронхолитики + фенспирид + периндоприл), при которой затраты на достижение единицы эффективности оказываются ниже, чем при лечении бронхолитиками и фенспиридом и даже при традиционном лечении только бронхолитиками, а положительные результаты лечения существенно выше. У больных ХОБЛ I-II стадии обе предлагаемые методики лечения («бронхолитики + фенспирид» или «бронхолитики + фенспирид + периндоприл») являются достаточно эффективными и экономичными и могут быть выбраны для длительной терапии в амбулаторных условиях.
Внедрение в практику
Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №31, а также в практику научной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ.
Апробация диссертации
Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, кафедры управления и социологии здравоохранения РГМУ и сотрудников терапевтических отделений ГКБ № 31 от 24.09.2007 г. Материалы исследования были доложены также на на Всероссийской ежегодной научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (М., 2003); на международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (М., 2005); на международной научно-практической конференции, посвященной памяти Маймонида (М., 2005 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (М., 2007).
Публикации
Всего по теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, 5-х глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 197 страницах машинописи, включая 64 таблицы (48 страниц) и список литературы, который содержит 236 российских и иностранных источников (15 страниц).
Роль хронического воспаления в формировании и прогрессировании ХОБЛ и ее осложнений
В основе формированиями прогрессирования ХОБЛ и ее осложнений лежит хронический воспалительный npoifecc с преимущественным поражением дистальных отделов воздухоносных путей и легочной паренхимы, развитием частично обратимой бронхиальной обструкции, формированием эмфиземы легких и прогрессирующей ДН и легочной АГ [68, 119, 143]. Именно хроническое воспаление является главной причиной бронхообструктивного синдрома, нарушений вентиляции, развития и прогрессирования легочной артериальной гипоксии и гиперкапнии, а также постепенного формирования необратимого компонента ДН - эмфиземы легких и структурных изменений легочного сосудистого русла [111, 119].
На начальной стадии заболевания, воздействие различных факторов риска (курения табака, профессиональных и бытовых вредностей, респираторных вирусных инфекций и др.) на слизистую бронхов, интерстициальную ткань и альвеолы приводит к формированию хронического воспалительного процесса, который захватывает все перечисленные структуры. При этом происходит активация всех клеточных элементов — нейтрофилов, макрофагов, тучных клеток, тромбоцитов и др. [111, 119]. Проникая в межклеточное пространство, нейтрофилы выделяют цитокины, простагландины, лейкотриены и другие провоспалительные вещества, которые способствуют формированию хронического воспаления слизистой оболочки бронхов, гиперплазии бокаловидных клеток, в том числе в местах, не характерных для их локализации, т.е. в дистальных (мелких) бронхах.
Следует подчеркнуть, что важнейшим звеном этого процесса является стимуляция метаболизма фосфолипидов мембран клеток, в частности активация фосфолипазы А2, под действием которой образуется арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов» (ФАТ). В свою очередь, под действием циклооксигеназы (ЦОГ) из арахидоновой кислоты образуются простагландины, тромбоксан А2, а под действием липооксигеназы — лейкотриены, отличающиеся выраженным провоспалительным действием.
Формирующийся таким образом обратимый колтонент бронхиальной обструкции обусловлен тремя основными механизмами: 1) воспалительным отеком слизистой оболочки бронхов; 2) гиперсекрецией слизи; 3) спазмом гладкой мускулатуры мелких бронхов [6, 143]. У больных ХОБЛ, особенно в фазе обострения заболевания, выявляется выраженное сужение просвета мелких бронхов и бронхиол диаметром менее 2 мм вплоть до окклюзии отдельных периферических дыхательных путей слизистыми пробками. Наблюдается также гипертрофия гладких мышц мелких бронхов и склонность их к спастическому сокращению (гиперреактивность мелких бронхов), что еще больше уменьшает суммарный просвет воздухоносных путей и способствует возрастанию бронхиального сопротивления [111]. Необходимо иметь в виду, что сама по себе бактериальная и вирусно-бактериальная инфекция и хронический воспалительный процесс в бронхах сопровождается снижением чувствительности и утратой ро-адренергических рецепторов, стимуляция которых, как известно, сопровождается бронходилатационным эффектом [119]. Иными словами, чем больше выражен хронический воспалительный процесс в бронхах, тем больше их склонность к спазму и выше общее бронхиальное сопротивление.
Как было показано выше, развивающаяся на фоне синдрома бронхиальной обструкции выраженная неравномерность легочной вентиляции обусловливает значительные нарушения вентиляционно-перфузионных отношений, усугубляет альвеолярную гипоксию и приводит к генерализованному проявлению механизма гипоксической легочной вазоконстрикции. В результате возрастает давление в ЛА и величина постнагрузки на правые отделы сердца.
Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит ко все большему преобладанию необратимого компонента бронхиальной обструкции, который определяется формирующейся эмфиземой легких и структурными изменениями дыхательных путей, в первую очередь, перибронхиальным фиброзом. При этом формирование эмфиземы легких является» ключевым моментом в возникновении ХОБЛ и постепенном прогрессировании дыхательной недостаточности. Однако и это осложнение ХОБЛ напрямую зависит от выраженности воспалительного процесса в дистальных отделах воздухоносных путей и легочной паренхиме. Известно, что решающее значение в формировании эмфиземы имеет деструкция эластических волокон легочной ткани, развивающаяся преимущественно в результате патогенного действия нейтрофилов, в большом количестве скапливающихся в межклеточном пространстве. Одновременно резко возрастает выделение нейтрофилами протеаз (эластаз) и свободных кислородных радикалов, обладающих сильным повреждающим (деструктивным) действием на все молекулярные компоненты тканей и цитопатогенным действием. При этом быстро истощается местный антипротеазный и антиоксидантный потенциал, что приводит к разрушению структурных элементов альвеол и формированию эмфиземы легких [119]. Таким образом, основной причиной деструкции эластического каркаса легочной ткани является выраженный дисбаланс в системах «протеазы-антипротеазы» и «оксиданты-антиоксиданты», вызванный патогенным функционированием нейтрофилов, скапливающихся в большом количестве в дистальных отделах легких.
Кроме того, имеет значение сдвиг в соотношении процессов повреждения и репарации, которые регулируются, как известно, большим количеством провоспалительных и противовоспалительных медиаторов. Нарушение равновесия этих процессов на фоне хронического воспаления также способствует деструкции эластического каркаса легочной ткани [119].
Кроме того, перибронхиальный фиброз, развивающийся у больных ХОБЛ в результате хронического воспаления, и другие структурные изменения воздухоносных путей (уплотнение стенок и деформация бронхов), также имеют большое значение в развитии и прогрессировании бронхообструктивного синдрома, хотя их роль в формировании необратимого компонента обструкции меньше, чем роль эмфиземы легких.
В целом существенное преобладание необратимого компонента бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ, как правило, означает наступление финальной стадии заболевания, характеризующейся быстрым прогрессированием дыхательной и легочно-сердечной недостаточности.
Обструкция дыхательных путей ведет к возникновению гиповентилируемых или вообще невентилируемых зон, вследствие чего кровь, протекающая через них, недостаточно оксигенируется. В. результате значительно нарушаются вентиляционно-перфузионные отношения в легких и развивается артериальная гипоксемия, являющаяся, как известно, основной причиной формирования легочной АГ.
Клиническая характеристика больных ХОБЛ
В основу работы положены результаты динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования и лечения 158 больных ХОБЛ (все мужчины).
Диагноз ХОБЛ ставился по общепринятым критериям [6, 82, 108, 113] на основании типичной клинической картины заболевания (длительный кашель с отделением мокроты, интермиттирующая лихорадка, постепенно нарастающая одышка со снижением толерантности к физическим нагрузкам, сохраняющаяся вне обострений заболевания, характерная аускультативная картина в легких), анамнестических данных (типичные обострения заболевания), рентгенологической картины (наличие обструктивной эмфиземы легких, пневмосклероза, изменений легочного рисунка и др.), а также результатов исследования функции внешнего дыхания (обструктивный или смешанный тип ДН с прогрессирующим снижением ОФВ]). Таким образом, для всех обследованных больных было характерно сочетание хронического обструктивного бронхита (ХОБ) и поражения респираторных отделов легких в виде эмфиземы легких и прогрессирующей ДН. В части случаев у больных выявлялись признаки компенсированного и декомпенсированного хронического легочного сердца (ХЛС) и легочной артериальной гипертензии (по клиническим и эхокардиографическим данным).
Для оценки степени бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ и, соответственно, степени тяжести ХОБЛ, использовали рекомендации Национального института сердца, легких и крови США и ВОЗ («Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких», GOLD, 2002), описанные в разделе 2.3.1. Критериями диагностики хронического легочного сердца являлись: 1. общепринятые клинические и инструментальные признаки ГПЖ и/или расширения полости ПЖ и ПП [50, 91, 92, 108]; 2. эхокардиографические признаки повышения среднего давления в ЛА (СрДЛА) 20 мм рт.ст.; 3. клинические признаки «застоя» в большом круге кровообращения (гепатомегалия, отеки нижних конечностей, набухание шейных вен, гидроторакс, асцит, гепатоюгулярный рефлюкс и др.); 4. ЭхоКГ-признаки систолической дисфункции ПЖ. Следует подчеркнуть, что в каждом конкретном случае клинико-инструментальная диагностика ХЛС основывалась на выявлении 3-х и более критериев, подробно описанных в разделе 2.2. Критериями исключения пациентов из исследования явились: 1. Признаки-выраженного бронхоспазма и частые приступы удушья у больного с сопутствующей бронхиальной астмой. 2. Выявление острого ИМ или нестабильной стенокардии. 3. Инфаркт миокарда или операция на коронарных артериях, перенесенные менее 3-х месяцев назад. 4. Наличие сопутствующей неконтролируемой тяжелой АГ. 5. Мозговой инсульт, перенесенный менее 6-ти месяцев назад. 6. Сопутствующее органическое поражение клапанов сердца. 7. Наличие врожденных заболеваний сердца. 8. Наличие миокардита, перикардита и кардиомиопатий Клинико-инструментальное исследование больных ХОБЛ проводилось в период относительной ремиссии ХОБЛ и отсутствия признаков обострения воспалительного процесса в легких и бронхах. В зависимости от характера последующей длительной терапии в амбулаторных условиях все больные были разделены на 4 группы. В контрольную группу были включены 26 пациентов с ХОБЛ, которые в последующем по разным объективным и субъективным причинам не получали систематической терапии бронхолитиками, фенспиридом (эреспалом) и ингибитором АПФ периндоприлом (престариумом). Часть из этих больных (16 человек, или 61,5%) длительное время к врачу не обращались вообще и лечились лишь эпизодически, как правило, в момент обострений ХОБ. 1-ю основную группу составили 42 больных ХОБЛ, которые в составе комплексной терапии основного заболевания регулярно получали бронхолитики (атровент, вентолин, беротек, беродуал, теопэк, серевен) в индивидуально подобранных дозах. Во 2-ю основную группу вошли 45 больных ХОБЛ, лечение которых включало длительный прием фенспирида (эреспала) и бронхолитиков. В 3-ю основную группу включены также 45 больных ХОБЛ, систематически получавших лечение фенспиридом, бронхолитиками и ингибитором АПФ периндоприлом. Клиническая характеристика больных всех четырех групп представлена в табл. 2.1—2.4. В контрольную группу вошли 26 пациентов с ХОБЛ (табл. 2.1), которые по разным причинам в дальнейшем не получали соответствующей регулярной терапии бронхолитиками, фенспиридом (эреспалом) и периндоприлом (престариумом). Средний возраст больных этой группы составил 58,2±1,6 лет, средняя длительность заболевания ХОБЛ — 8,2±1,8 лет. У 14 человек (53,8%) была диагностирована ХОБЛ I-II стадии (по классификации GOLD), а у 12 человек (46,2%) - ХОБЛ III стадии, как правило, в сочетании с легочной АГ и ХЛС. Среднее количество обострений хронического воспалительного процесса в легких составило 2,36±0,21 в год, причем затяжное течение обострений (более 1,5-2 мес) выявлялось у трети больных (34,6%). Наиболее распространенными факторами риска, способствующими возникновению и прогрессированию хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе явилось курение (76,9%), контакт с сельскохозяйственными поллютантами (42,3 %) и повторные частые ОРВИ (30,8%). Обращало на себя внимание наличие у 1/5 больных сопутствующей хронической очаговой инфекции ротоглотки (19,2%). Злоупотребление алкоголем отмечено почти у 1/3 пациентов контрольной группы. . :
Мягкая и умеренная АГ выявлена у 6 пациентов (23,1%), артериальная гипотония — у 3-х человек (11,5%), суправентрикулярная ЭС — у 1-го больного (3,8%), желудочковая ЭС — у одного пациента (3,8%), неполная БПНПГ - еще у 4-х пациентов (15,4%), заболевания органов пищеварения - у 4-х человек (15,4%о) и ожирение — у 3-х больных (11,5%): Сопутствующая ИБС была обнаружена у 4-х больных. Признаки преимущественно правожелудочковой ХСН были выявлены у 7 человек (26,9%), а клинические и инструментальные признаки ХЛС - у 10 больных ХОБЛ III стадии.
Динамика клинико-инструментальных признаков ХОБЛ и ХЛС у пациентов контрольной группы
На первом этапе исследования нами была проанализирована динамика клинических и инструментальных признаков ХОБЛ, бронхообструктивного синдрома и ДН у 26 пациентов контрольной группы, лечение которых по разным причинам не включало длительный систематический прием ингаляционных бронхолитиков, фенспирида (эреспала) и периндоприла. Лишь в период обострений заболевания пациенты контрольной группы принимали отхаркивающие и муколитические средства, в 1/3 случаев -холинолитики (атровент), метилксантины (теопэк и др.) или короткодействующие р2-адреномиметики (беротек, вентолин). При возникновении более тяжелых обострений ХОБЛ пациенты контрольной группы получали короткие курсы антибактериальных препаратов. Больные с декомпенсированным ХЛС и признаками правожелудочковой ХСН принимали мочегонные средства (фуросемид, триампур и др) и сердечные гликозиды (дигоксин), а больные с сопутствующей АГ или ИБС -антигипертензивные препараты и/или нитраты.
Динамическое амбулаторное наблюдение за больными ХОБЛ проводилось нами на протяжении 2-х лет, что позволило выявить некоторые общие закономерности прогрессирования заболевания у пациентов контрольной группы, а также оценить изменения основных показателей ФВД, отражающих динамику бронхиальной обструкции и ДН, а также эхокардиографические показатели функции ПЖ.
В табл. 3.1 представлена динамика основных клинических проявлений ХОБЛ у больных контрольной группы. Как видно из таблицы, у большинства больных на протяжении всего периода наблюдения отмечалось медленное, но неуклонное нарастание степени выраженности всех симптомов заболевания К концу 2-х летнего периода наблюдения количественные значения всех клинических симптомов ХОБЛ достоверно отличались от таковых, выявленных при первичном обследовании этих больных (р 0,05). Особенно быстро нарастали так называемые ночные симптомы заболевания -ночные приступы малопродуктивного кашля, дыхательный дискомфорт, одышка. Суммарный индекс, интегрально отражавший тяжесть субъективной и объективной клинической симптоматики ХОБЛ, к концу 2-го года наблюдения в целом возрос на 37% (с 1,65±0,22 усл. ед. до 2,27±0,18 усл.ед.).
По понятным причинам отрицательная динамика клинической симптоматики ХОБЛ наиболее заметной оказалась у пациентов с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии). Так, суммарный индекс клинических симптомов у пациентов с ХОБЛ І-ІІ стадии за 2 года наблюдения увеличился на 23,4% (с 1,58±0,21 усл. ед. до 1,95±0,17 усл. ед.), тогда как у больных ХОБЛ III стадии этот показатель за 2 года наблюдения возрос на 39,0% (с 1,73±0,22 усл. ед. до 2,39±0,15 усл. ед.) и достоверно отличался от такового, рассчитанного для пациентов с легким и среднетяжелым течением заболевания (р 0,05). Среднее число обострений ХОБЛ у пациентов контрольной группы (табл. 3.2) возросло за период наблюдения на 11,2% (с 2,36±0,14 в год до 2,62±0,12 в год), хотя разница по сравнению с исходными данными оказалась недостоверной (р 0,05).
В течение всего периода наблюдения отмечалось прогрессивное уменьшение толерантности больных к физической нагрузке (табл. 3.3). Если при первичном обследовании средняя дистанция, проходимая больными за 6 минут, составляла 306±17 м, то к концу наблюдения она уменьшилась в среднем на 20,9% и составила 242±23 м (р 0,05). У больных с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии) толерантность снизилась за 2 года наблюдения на 31% (с 221±17 м до 152±21 м), тогда как у пациентов с легким и среднетяжелым течением заболевания (ХОБЛ I-II стадии) — на 15,5% (с.392±23 м до 331±20 м).
У части больных контрольной группы, у которых течение заболевания осложнилось легочной АГ и декомпенсированным ХЛС, имелись клинические признаки ХСН (преимущественно правожелудочковой), динамика которых представлена в таблице 3.4. Из таблицы видно, что на протяжении 2-х лет наблюдения у 3/4 пациентов с ХОБЛ III стадии и признаками ХЛС (75,0%) отмечено усугубление клинических проявлений ХСН, а у 16,7% больных клиническая картина изменилась незначительно. Признаки правожелудочковой ХСН появились также у 1/3 пациентов с ХОБЛ I-II стадии (35,7%), что свидетельствовало о прогрессирующем падении систолической функции гипертрофированного ПЖ. Только у одного больного ХОБЛ контрольной группы отмечена положительная динамика клинических проявлений сердечной недостаточности, наступившая под действием длительной целенаправленной и адекватной кардиальной терапии.
Таким образом, наряду с прогрессированием хронического воспалительного процесса в бронхах, бронхообструктивного синдрома и ДН, тяжесть клинической картины заболевания, по крайней мере, у части больных контрольной группы усугублялась симптомами сердечной недостаточности, формирующейся на фоне легочной АГ и ХЛС. При этом по понятным причинам такая динамика клинических проявлений сердечной недостаточности в 2,1 раза чаще (р 0,05) наблюдалась у больных с исходно тяжелым течением основного заболевания (ХОБЛ III стадии), чем у пациентов с легким и среднетяжелым течением (ХОБЛ I-II стадии).
Частотный, ABC- и VEN-анализ длительной лекарственной терапии больных ХОБЛ и ХЛС
Настоящее исследование было предпринято с целью проведения сравнительной оценки клинической эффективности и экономичности трех современных медицинских технологий длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС с использованием 1) бронхолитиков, 2) бронхолитиков и фенспирида (эреспала) и 3) бронхолитиков, фенспирида (эреспала) в сочетании с ингибитором АПФ периндоприлом (престариумом).
Такая постановка основной цели исследования была вызвана тем, что, исходя из современных представлений о механизмах формирования и прогрессирования ХОБЛ и ХЛС, длительная медикаментозная терапия этого заболевания должна включать не только традиционно рекомендуемые ингаляционные бронходилататоры, но и противовоспалительные средства, а также современные нейрогормональные модуляторы - ингибиторы АПФ, препятствующие процессу ремоделирования правых отделов сердца и формированию одного из тяжелейших осложнений ХОБЛ — хронического легочного сердца.[17, 32, 50, 51, 53, 58, 73, 75, 101, 102, 118, 125, 146, 157].
Несмотря на то, что в ряде клинических исследований показана высокая эффективность курсового лечения фенспиридом (эреспалом) на ранних стадиях формирования ХОБЛ, в литературе до сих пор практически отсутствуют убедительные сведения о результатах длительного (более 1 года) целенаправленного лечения фенспиридом больных ХОБЛ в амбулаторных условиях, неясен вопрос об эффективности этого препарата у пациентов с тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии), мало изученным остается вопрос о сравнительной эффективности фенспирида и традиционных методов лечения, в частности длительной терапии больных ХОБЛ ингаляционными М-холинолитиками и селективными р2-адреномиметиками.
Столь же мало изучен вопрос об эффективности у больных ХОБЛ ингибитора- АПФ периндоприла и его роли, как в лечении декомпенсированного легочного сердца, так и в первичной профилактике правожелудочковой ХСН у больных с начальными стадиями этого осложнения - с компенсированным ХЛС. Наконец, в реальной клинической практике вопрос о стоимости и экономичности альтернативных вариантов лечения ХОБЛ и ХЛС является не менее важным, чем вопрос об их клинической эффективности. Все это подчеркивает актуальность проведенного нами клинико-экономического исследования, позволившего объективизировать процесс выбора для длительной терапии больных ХОБЛ и ХЛС наиболее эффективных и экономичных медицинских технологий. Для решения поставленных задач было проведено обследование и длительное (на протяжении 2-х лет) динамическое наблюдение за 158 больными ХОБЛ, которые, в зависимости от характера последующей терапии в амбулаторных условиях, были разделены на 4 группы. Двухлетнее наблюдение за 26 больными контрольной группы, лечение которых по разным причинам не включало систематический прием ингаляционных бронхолитиков, фенспирида (эреспала) и периндоприла, показало, что наиболее общей закономерностью «естественного» течения ХОБЛ является- медленное, но неуклонное прогрессирование клинических и инструментальных признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, неизбежно ведущее к формированию ХЛС и ХСН. К концу 2-х летнего периода наблюдения суммарный индекс, интегрально отражающий тяжесть субъективной и объективной клинической симптоматики ХОБЛ, достоверно возрастал в среднем на 37%. При этом отрицательная динамика клинической симптоматики ХОБЛ наиболее заметной оказалась у пациентов с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии). Среднее число обострений ХОБЛ у пациентов контрольной группы возросло за период наблюдения на 11,2% и достигло к концу 2-го года наблюдения 2,62±0,12 обострений в год. В течение всего периода наблюдения прогрессивно уменьшалась толерантность больных к физической нагрузке. У больных с исходно тяжелым-течением заболевания (ХОБЛ III стадии) толерантность снизилась за 2 года наблюдения на 31%, тогда как у пациентов с легким и среднетяжелым течением заболевания (ХОБЛ I-II стадии) - на 15,5%. Данные, полученные при оценке динамики клинической картины заболевания, подтверждались при анализе результатов изучения динамики основных показателей ФВД. У большинства больных контрольной группы наблюдалось достоверное уменьшение всех основных показателей ФВД, что свидетельствовало об усугублении бронхообструктивного синдрома и ДН. Отчетливая тенденция к уменьшению ОФВь индекса Тиффно, СОС25-75 и ПОСВЬщ по сравнению с исходными данными наблюдалась уже к концу 1-го года наблюдения. Через 2 года от начала исследования выявлялось достоверное снижение ОФВь СОС25-75 и ПОСвыд (в среднем, на 9-11%). При проведении бронходилатационного теста с сальбутамолом у большинства больных выявлено умеренное увеличение ОФВі (в среднем, на 9,8%), что указывало- на сохранение частично обратимого компонента бронхиальной обструкции и существенной роли бронхоспазма в патогенеза этого синдрома [92].
Полученные результаты полностью соответствуют современным представлениям о ХОБЛ как о заболевании, характеризующемся неуклонным прогрессированием хронического воспалительного процесса в бронхах и легочной паренхиме с постепенной утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции и нарастающими явлениями ДН [6, 17, 37, 83, 119, 143].
Наряду с прогрессированием хронического воспалительного процесса в бронхах, бронхообструктивного синдрома и ДН, тяжесть клинической картины заболевания у значительной части больных контрольной группы усугублялась симптомами сердечной недостаточности, формирующейся на фоне легочной АГ и ХЛС. За время наблюдения у 3/4 пациентов с ХОБЛ III стадии и признаками ХЛС (75,0%) и у 1/3 пациентов с ХОБЛ І-ІІ стадии отмечено усугубление (или появление) клинических признаков ХСН, обусловленной декомпенсированным легочным сердцем. Общая- двухлетняя летальность больных ХОБЛ III стадии составила 33,3%, а пациентов с ХОБЛ І-ІІ стадии - 7,1%.
При эхокардиографическом исследовании больных контрольной группы были выявлены характерные признаки адаптивного, а у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (III стадии) — дезадаптивного ремоделирования сердца в виде увеличения размеров полости ПЖ и 1111, признаков диастолической дисфункции I или II типа и нарушения систолической функции ПЖ. Через 2 года от начала наблюдения нарастал уровень СрДЛА, прогрессировала диастолическая и систолическая дисфункция ПЖ, происходило дальнейшее расширение полостей ПЖ и ПП, снижалась продолжительность изгнания ПЖ (RVET) и величина AS%.
Эти результаты также соответствуют литературным данным, согласно которым ЛАГ и ее прямое следствие - хроническое легочное сердце является одним из наиболее частых и прогностически неблагоприятных осложнений ХОБЛ[2,7, 14,121,142].
