Введение к работе
Актуальность проблемы
Ограниченный ресурс системы здравоохранения любой страны в идеальных условиях целесообразно расходовать на стратегии, позволяющие при фиксированных затратах получать максимальный терапевтический эффект. Концентрируя средства на дорогостоящих технологиях невозможно поддерживать адекватное состояние медицинской помощи всем больным.
До начала 90-х годов прошедшего века вопрос о затратах на терапию ревматоидного артрита (РА) не подразумевал необходимости серьезного обсуждения. Относительно невысокая стоимость фармакотерапевтических методов лечения сопровождалась ограниченной возможностью контролировать течение заболевания. Применение подхода постепенного введения препаратов с более высоким терапевтическим потенциалом, использование метотрексата (МТ) в низких дозах (до 10 мг/неделю) порождала довольно пессимистичный взгляд специалистов на возможность реального влияния на болезнь.
В конце 90-х годов, происходит значимый прорыв в базисной терапии РА. Во-первых, появляется новый синтетический базисный противовоспалительный препарат (БПВП) - лефлуномид (ЛФ) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), существенно подавляющие активность заболевания. Во-вторых, появляются доказательства значимого превосходства стратегий терапии, подразумевающих быстрое включение наиболее эффективных препаратов, в т.ч. МТ в относительно высоких дозах, сразу после установления диагноза.
Однако обоснованный оптимизм ревматологов наталкивается на высокую стоимость появившихся технологий. Экономический вопрос впервые так остро обозначился в этой области медицины. Более чем 10-кратная разница в затратах на применение синтетических БПВП и ГИБП с затратами на последние, приближающимися к 1 млн рублей на больного в год, очевидно ставит задачу с особой тщательностью оценивать необходимость применения ГИБП в клинической практике. В то же время высокие затраты на ГИБП определяют необходимость участия государственного бюджета здравоохранения в финансировании лечения больных РА.
Таким образом, вопрос о том, каким образом определять показания для назначения того или иного фармакологического продукта или технологии на сегодняшний момент не может решаться без учета экономических возможностей. Наиболее адекватный подход, позволяющий учесть как эффективность действия препарата, так и необходимые для проведения терапии затраты, получил название клинико-экономического анализа. В РФ основное бремя использования биологических препаратов призван взять на себя бюджет, имеющий значимые ограничения для проведения дорогостоящих методов терапии. Очевидно, что при различном подходе к использованию эквивалентного бюджета на терапию РА могут быть достигнуты разные результаты. Проблема выбора наиболее целесообразного подхода: потратить средства на жесткий контроль терапии РА традиционными БПВП у всех больных, или ресурсы потратить на терапию ГИБП у небольшой части больных может быть обосновано только на результатах клинико-экономического анализа.
Учитывая необходимость смены препаратов для базисной терапии РА, в практической ревматологии наиболее актуальным стало решение вопроса не о возможности эффективного и безопасного применения того или иного препарата, а определение его оптимального места в терапевтической стратегии лечения.
Подобный поиск наиболее оптимальных стратегий лечения РА на основе клинико-экономического анализа применяется в зарубежных работах и представляет собой анализ совокупности данных клинических исследований, регистров, моделирования течения РА. В отечественных работах находит отражение решение ряда стратегических вопросов терапии с учетом экономической составляющей для наиболее социально значимых заболеваний, однако в отношении РА подобного анализа не проводилось.
В зарубежных работах нет единого подхода к выбору индекса полезности. Остается неясным, обладают ли прямые методы, в частности метод временных уступок («time to trade-off» - ТТО), преимуществом перед применением непрямых. Решение этого вопроса существенно влияет как на результаты клинико-экономического анализа терапии больных РА, так и на саму возможность моделирования течения этого заболевания. Эффективность применения основных ГИБП и стандартной
терапии БПВП в условиях российских клинических центров так же требует специального изучения.
Оптимизация на основе клинико-экономических показателей не может быть полезной для принятия решений финансирующими структурами при учете краткосрочной перспективы лечения больных РА, оцениваемой при клиническом наблюдении. Обойти эту проблему, в определенной степени, можно при моделировании. То есть, крайне важным становится создание модели для оценки затратной эффективности терапевтических подходов для лечения РА. Большой объем зарубежных исследований, опубликованных в печати, существенно облегчает эту работу, очерчивая принципы и подходы к имитированию (Chen Y., 2006), однако ряд прикладных вопросов требует проведения специальной работы для моделирования российской популяции больных РА. В частности очевидна неопределенность в выборе показателя полезности для подсчета качественно прожитых лет жизни (QALY - «Quality Adjusted Life Years»), возможность использования рентгенологического счета эрозий в качестве критерия эффективности терапии, не выяснены особенности изменения имитируемых показателей в реальной клинической практике РФ.
Теоретические основы и методы экономики здравоохранения универсальны для всех стран, однако в мире существует большое разнообразие ресурсов, вовлеченных в систему здравоохранения, что приводит к различиям в отношении к новым технологиям лечения. Различия очевидны в организации медицинской помощи, терапевтических подходах, относительной и абсолютной стоимости медицинских услуг и особенностях их расчета. Кроме того, в РФ не определена величина готовности платить за QALY, что в большей мере связано с позицией государства, чем с научными исследованиями. Таким образом, невозможно прямо экстраполировать результаты зарубежных клинико-экономических работ, что подчеркивает крайнюю актуальность развития отечественных клинико-экономических исследований в области ревматологии.
Приведенные факты свидетельствуют о том, что оптимизация фармакотерапии РА, при учете ограниченного ресурса, в современной практической медицине становится одной из актуальных проблем современной ревматологии.
4 Цель исследования
Разработать методологию оптимизации базисной терапии РА на основе клинико-экономического анализа.
Задачи исследования
Провести анализ клинических характеристик больных РА и эффективности базисной терапии на основе баз данных российских регистров и многоцентровых клинических исследований.
Сравнить возможность применения прямого метода «временных уступок» и непрямого метода с использованием опросника EQ-5D для оценки полезности состояния больного РА.
Провести анализ затратной эффективности синтетических БПВП и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в клинической практике.
Определить скорость развития эрозивного процесса в суставах и оценить его взаимосвязи с функциональной недостаточностью, активностью РА, эффектом терапии синтетическими БПВП.
Определить взаимосвязи затрат на лечение РА с клиническими характеристиками РА и выделить факторы, влияющие на затратную эффективность ГИБП.
Разработать имитационные модели длительного прогноза эрозивного процесса и функциональной недостаточности при РА.
Рассчитать оптимальную частоту применения ГИБП в популяции больных РА при различных уровнях бюджетных ограничений, основываясь на прогнозируемом в модели приросте счета эрозий.
Провести оптимизацию вариантов прогнозированных стратегий терапии РА для широкого диапазона бюджетных ограничений с целью получения максимальной прогнозируемой пользы для популяции больных РА.
Научная новизна
1. Впервые определены прямые и непрямые затраты на РА в реальной клинической практике.
Определена и описана взаимосвязь затрат и материального положения больных с клиническими характеристиками больных РА.
На основе анализа функциональной недостаточности больных при лечении ГИБП в реальной клинической практике выделены значимые клинические факторы прогноза терапевтического ответа.
Впервые получено уравнение пересчета, позволяющее рассчитывать количество качественно прожитых лет жизни (QALY) у больных РА на основе индекса HAQ.
Созданы имитационные Марковские модели изменения индекса HAQ при течении РА для расчета затратной эффективности стратегий базисной терапии на 10-летнюю перспективу.
Создана имитационная Марковская модель изменения счета эрозий, позволяющая оценить результат терапии при различной частоте применения ГИБП, синтетических БПВП и отсутствия базисной терапии.
Проведен анализ затратной эффективности различных стратегий терапии ГИБП и синтетических БПВП в сравнении со Стандартом оказания медицинской помощи больным РА.
Проведена оптимизация соотношения использования ГИБП, синтетических БПВП и возможных вариантов стратегий применения ГИБП при различном уровне бюджетных ограничений.
Практическая значимость
Затраты на больного РА полученные в результате годового наблюдения позволяют оценить высокую социальную значимость заболевания для Российской Федерации.
Выявленные клинические предикторы ответа на терапию ГИБП, позволяют применять дорогостоящие препараты у больных с максимальной вероятностью ожидаемого эффекта лечения.
Обоснована необходимость подавления эрозивного процесса в суставах на протяжении первого десятилетия РА с целью сохранения функциональной активности больных.
Разработанные модели оценки затратной эффективности базисной терапии больных РА, позволяют проводить клинико-экономическую оценку новых лекарственных препаратов.
Оптимальные стратегии применения ГИБП в зависимости от возможности выделения средств, степени функциональной
недостаточности и длительности РА позволяют достичь максимального эффекта в популяции.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Проведен анализ и оценка данных научной литературы, связанных с изучаемой проблемой. Дано обоснование цели работы и определены задачи исследования. Автор принимает участие в разработке анкет и протоколов исследований RAISER и МИРАЖ. Самостоятельно проводится анкетирование для оценки полезности состояния больных РА. Исключительно самостоятельно проводится весь анализ данных, с использованием математических и статистических методов. Автор адаптирует для решения поставленных задач базы данных регистров генно-инженерных биологических препаратов, принимает участие в ведении больных исследования МИРАЖ, участвует в организации работы по оценке результатов рентгенографического обследования.
Обработка данных и анализ данных литературных источников позволили автору самостоятельно спроектировать математические модели течения РА, с учетом основных факторов, влияющих на течение заболевания. Результаты моделирования явились базой для выбора оптимальных стратегий базисной терапии РА.
Автор демонстрирует возможность разработанной методологии оптимизации терапии с учетом ее экономической составляющей. Полученные результаты были обобщены, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с литературными данными, и на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации.
Положения, выносимые на защиту
По результатам анализа регистров ритуксимаба и инфликсимаба существенными факторами, влияющим на затратную эффективность ГИБП, являются функциональная недостаточность, продолжительность и активность РА.
Результат оценки влияния базисной терапии на индекс HAQ, взаимосвязанный с затратами на больного, позволяет разработать имитационную модель прогноза изменения функциональной недостаточности больного РА.
Рассчитанная зависимость скорости прироста счета эрозий от активности РА позволяет создать имитационную модель изменения счета эрозий при длительной терапии.
Десятилетний прогноз, основанный на имитационной модели изменения функциональной недостаточности больного РА свидетельствует о клинико-экономическом преимуществе стратегий, включающих ритуксимаб, при затратах, превышающих диапазон, необходимый для стратегий без ГИБП.
Результат расчетов в модели прироста счета эрозий позволяет констатировать, что оптимальным в популяции больных РА по мере увеличения выделяемых средств является максимальный охват больных применением синтетических БПВП и лишь в дальнейшем включение в терапию ГИБП.
Разработанная методология позволяет прогнозировать результат терапии, делать выбор оптимальной стратегии терапии и частоты применения базисных препаратов при определенных затратах на больного РА.
Внедрение в практику
Результаты работы по оптимизации современных терапевтических подходов внедрены и применяются в НИИР РАМН. Разработанная методология применялась для подсчета затратной эффективности и оценки клинико-экономической целесообразности применения в клинических центрах Российской Федерации ряда новых ГИБП (тоцилизумаб, адалимумаб).
Апробация диссертации
Материалы доложены и обсуждены на IV всероссийском конгрессе «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002), Конференции молодых ученых (Звенигород, 2002), I всероссийском Конгрессе ревматологов России (Саратов 2003), IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005), V съезде ревматологов России (Москва, 2009), Европейских конгрессах ревматологов (Лиссабон 2003, Берлин, 2004, Париж, 2008), занятиях для аспирантов НИИР РАМН (2006-2010), учебном цикле ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, сайте НИИР РАМН, учебном цикле кафедры ревматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета НИИР РАМН 17.02.2011
Публикации
По материалам диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 20 статей и 11 тезисов. 19 статей опубликованы в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ, для публикации основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук. 7 тезисов опубликовано в иностранной печати (журнал "Annals of the Rheumatic Diseases", материалы EULAR).
Объем и структура диссертации
