Введение к работе
Актуальность темы
Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов (Насонова В.А., 1988).
Основной причиной преждевременной летальности при РА (до 50% случаев) являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов (инфаркт миокарда - ИМ, застойная сердечная недостаточность - ЗСН, внезапная смерть, острое нарушение мозгового кровообращения - ОНМК), развиваю щися на 10 лет раньше, чем в популяции (Насонов Е.Л., Попкова Т.В. и соавт., 2010; Maradit - Kremers Н. и соавт., 2008; Peters M.J. и соавт., 2010). Риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА значительно выше, чем в общей популяции и у пациентов, страдающих заболеваниями с доказанно высоким кардиоваскулярным риском (сахарный диабет и артериальная гипертензия - AT) (Van Halm V.P. и соавт., 2009).
Увеличение риска развития ССО при РА связано с
иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РА и
атеросклероза (АС) (Насонов Е.Л., 2002; Leuven S.I. и соавт., 2008).
Полагают, что воспаление способствующие отложению липидов в
сосудистой стенке, является важным патогенетическим фактором
«дестабилизации» атеросклеротической бляшки (АТБ) и
атеротромботических осложнений (Ross R., 1999; Libby Р. и соавт., 2002).
При РА риск АС и ССО нарастает еще до клинической манифестации основного заболевания (Kremers М.Н. и соавт., 2005) и коррелирует с увеличением концентрации СРБ и «атерогенным» профилем липидов (Nielen M.J. и соавт., 2003). Важная роль в развитии атеросклеротического поражения сосудов и его осложнений при РА принадлежит «атерогенному» профилю липидов крови, который может быть следствием, как системного воспаления, так и фармакотерапии заболевания (del Rincon I.D и соавт., 2001; Dessein Р.Н. и соавт., 2005). Данные ряда авторов (Satar N. и соавт., 2007; Попкова Т.В. и соавт., 2007) указывают на ассоциацию между уровнем СРБ, цитокинами, клеточными молекулами адгезии и показателями липидного спектра крови, подтверждая концепцию о вкладе хронического воспаления в развитие дислипидемии при РА.
Для РА характерна высокая частота «субклинического» атеросклеротического поражения сосудов. Дисфункция эндотелия, снижение эластичности мелких и крупных сосудов, увеличение системной сосудистой резистентности отражают самую раннюю стадию атеросклеротического
поражения сосудов и выявляются уже в дебюте РА, причем степень выраженности этих изменений нарастает с увеличением длительности болезни.
В патогенезе атеротромбоза при РА важную роль играет ФНО- а и В-лимфоциты.
Учитывая место хронического воспаления и аутоиммунных нарушений, в развитии атеросклероза и связанных с ним ССО при РА, важную роль в профилактике этих осложнений играет проведение эффективной противовоспалительной терапии (Peterson M.J. и соавт., 2008).
В последнее время для лечения пациентов с высокой активностью РА успешно применяются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и химерные моноклональные антитела к CD20 молекуле В-лимфоцитов - ритуксимаб) (Насонов Е.Л. и соавт., 2008). С одной стороны терапия ингибиторами ФНО-а и моноклональными антителами к CD20 молекуле В-лимфоцитов позволяет контролировать развитие иммунопатологических процессов, с другой -может оказывать потенциально «негативное» влияние на сосудистую стенку, систему транспорта холестерина крови, свертывание крови, уровень АД, и тем самым повышать риск ССО.
В связи с этим проблема кардиоваскулярных эффектов ГИБП представляется актуальной для ревматологии.
Цель исследования
Изучить влияние ГИБП (ритуксимаба и инфликсимаба) на липидный спектр крови, толщину КИМ сонных артерий и функцию эндотелия у больных РА.
Задачи исследования
Оценить изменение липидного спектра крови, субклинических показателей атеросклероза (толщина комплекс интима-медиа (КИМ), эндотелиальная функция) на фоне лечения РТМ и ИНФ у больных РА.
Проанализировать динамику липидов и липопротеидов крови, толщины КИМ сонных артерий и показателей эндотелиальной функции в зависимости от наличия противовоспалительного эффекта РТМ и ИНФ по критериям EULAR, ACR у пациентов с РА.
У больных РА при лечении РТМ и ИНФ определить частоту достижения целевых уровней липидов и липопротеидов крови.
Сравнить динамику липидного спектра крови, толщины КИМ и показателей функции эндотелия у больных РА, получающих лечение РТМ и ИНФ.
Научная новизна
Впервые представлены данные о влиянии РТМ и ИНФ на липидный спектр крови и субклинические проявления атеросклероза у больных РА.
Получены доказательства благоприятного влияния РТМ и ИНФ на уровень липидов и липопротеидов крови у пациентов с РА. Наряду с противовоспалительным эффектом РТМ и ИНФ (достоверное снижение индекса DAS 28) прослежено уменьшение индекса атерогенности (ИА) за счет увеличения концентрации ХС ЛВП.
Впервые установлено достижение целевых уровней липидов и липопротеидов крови у больных РА при длительном приеме РТМ и ИНФ.
Практическая значимость
В результате проведенного исследования получены данные, демонстрирующие положительный эффект РТМ и ИНФ на липидный спектр крови у пациентов с РА на фоне снижения активности заболевания. Отсутствие прогрессирования атеросклероза после введения РТМ и ИНФ позволяет определить значение этих препаратов в профилактике и лечении атеросклеротического поражения сосудов при РА.
Положения, выносимые на защиту
Эффективная противовоспалительная терапия РТМ и ИНФ приводит т положительному изменению липидного спектра крови при РА.
Применение РТМ и ИНФ у больных РА замедляет прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов.
Внедрение в практику
Результаты данной работы, проведенные в рамках программы: «Сердечно-сосудистая патология при ревматических заболеваниях: диагностика, профилактика и лечение», утвержденной в Российской Академии Медицинских Наук (регистрационный номер РК 01200907561) внедрены в практику ФГБУ «НИИР» РАМН. Материалы работы использованы в написании главы монографии «Анти - В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб», с. 313-323.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ - 4 статьи и 4 тезисов в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на II Всероссийском конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011). Первичная экспертиза
диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ «НИИР» РАМН (протокол № 19 от 6 декабря 2011 года).
Объем и структура диссертации
