Введение к работе
Актуальность темы
Системная склеродермия (ССД) – аутоиммунное заболевание соединительной ткани с характерным поражением кожи, сосудов, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки), в основе которого лежит нарушение микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз (Гусева Н.Г., 1995, Насонов Е.Л., 2011). Прогноз ССД зачастую определяет поражение почек, существенно снижая выживаемость больных (Тареев Е.М., Гусева Н.Г., 1965, Гусева Н.Г., 1993, 1995; Hochberg M.C. et al., 1985).
В развитии почечной патологии в популяции большое значение придается популяционным (традиционным) факторам риска (Шилов Е.М., 2008), к которым относятся: артериальная гипертензия (АГ), микроальбуминурия (протеинурия), ожирение, дислипопротеидемия, гиперурикемия, (метаболический синдром), курение, а также ятрогенные факторы: неконтролируемый и длительный прием анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), нефротоксичных антибиотиков (Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г., 2005), однако при ССД этот вопрос ранее не изучались.
Существует предположение, что факторами риска развития почечной патологии при ССД также могут быть: острое быстропрогрессирующее и подострое течение заболевания; мужской пол; возраст старше 40 лет; быстропрогрессирующая диффузная индурация кожи; тяжелый и генерализованный синдром Рейно (СР) (Гусева Н.Г. и соавт., 1982).
Независимым фактором прогрессирования нефропатии, как и маркером ее активности, является протеинурия. Наиболее важную роль в реализации нефротоксического действия протеинурии играют моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) и трансформирующий фактор роста-1 (TGF-1) (Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В., 2010; Burton C. J. et al., 1999; D`Amico G., 1999; Tam F.W.K. et al., 2004). Значение МСР-1 в развитии тубулоинтерстициальных изменений связано с его способностью привлекать в интерстициальную ткань моноциты – основные клетки в составе инфильтратов почечного интерстиция (Taal M.W. et al.,2000; O`Donnell M.P., 2000; Wada T., Yokoyama H., Kobayashi K., 2000; Bottinger E.P., Bitzer M., 2002; Ogata Y. et al., 2002; Ota T. et al., 2002). Он является также медиатором воспаления, активирующим резидентные клетки и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, которые секретируют провоспалительные цитокины, способствующие прогрессированию заболевания почек (Viedt C., Orth S., 2002). Универсальное профиброгенное действие МСР-1 объясняют его активирующим влиянием на синтез макрофагами TGF-1 – одного из ведущих регуляторов фиброгенеза в почке (Baricos W.H. et al., 1999; D`Amico G., 1999; Goumenos D.S. et al., 2001; Lee E.Y. et al., 2009). В последние годы было показано, что развитие интерстициального фиброза и воспаления при ряде нефропатий, в частности, при системной красной волчанке, ассоциируется с увеличением TGF-1, МСР-1 (Арзиманова, Н.А. с соавт., 2009; Нагорнова К.А. с соавт., 2010; Chan R.W-Y. et al., 2004; Tucci M., et al., 2004), однако их роль в развитии и прогрессировании склеродермической нефропатии (СНП) не изучалась.
Диагностика хронической СНП затруднена, основана на выявлении морфологических и функциональных изменений в почках (Гусева Н.Г., 1993; Тареева И.Е., 1995; Шилов Е.М., 2008; Mallee C., Cats A., 1983), при этом, ведущий критерий – снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Однако, более точный маркер фильтрационной функции, чем креатининемия, – концентрация в сыворотке крови белка – цистатина С, который продуцируется всеми клетками организма в постоянном количестве (Grubb A. et al., 2005; Stevens L.A., Coresh J., Schmid C.H. et al.,2008; Tidman M., Sjstrm P., Jones I. et al., 2008; Sterner G., Bjrk J., Carlson J. et al., 2009). Последние годы определение концентрации цистатина С в сыворотке крови находит применение при выявлении ранних нарушений СКФ у лиц с различными заболеваниями почек (Loew M., Hoffmann M. M., Koenig W. et al., 2005).Однако при ССД его роль в оценки фильтрационной функции почек не изучалась.
Согласно многочисленным литературным данным, при гломерулярных заболеваниях снижение уровня СКФ коррелирует, главным образом, со степенью не гломерулярных, а тубулоинтерстициальных повреждений, и исход этих заболеваний зависит в основном от изменения интерстиция (Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В., 2006; Bohle A., Muller G.A., Weirmann M. et al., 1996; Hruby Z. et al., 1998; D`Amico G., 1999; Guseppe D. Amico., 1999; Wu Q. et al., 2001).
Информативным маркером состояния проксимальных канальцев является определение уровня 2-микроглобулина (2-МГ) в моче (Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др.,2005; Lepenies J. et al., 2010). Увеличение экскреции с мочой 2-МГ может служить ранним маркером канальцевого повреждения до развития значительной протеинурии (Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Лукичева Т.И. и др., 1999; Бугрова О.В., 2001).
Таким образом, учитывая сложность механизмов развития СНП, представляется целесообразным комплексное изучение ряда факторов риска развития и прогрессирования поражения почек у больных ССД.
Цель работы – установить значение основных традиционных и специфических для ССД факторов риска и некоторых факторов поражения (MCP-1, TGF-1) почек в развитии и прогрессировании склеродермической нефропатии и улучшить ее диагностику.
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
-
У больных с разной давностью, распространённостью и активностью ССД, имеющей хроническое и подострое течение, провести углублённое исследование почек, включая определение количества 2-МГ в моче и цистатина С в сыворотке крови.
-
У всех больных определить наличие и степень выраженности факторов поражения почек (MCP-1, TGF-1 в моче), основных популяционных (традиционных) и специфических для ССД факторов риска поражения почек.
-
Сопоставить проявления ССД, наличие и выраженность различных симптомов склеродермической нефропатии, популяционные и специфические факторы её риска, факторы поражения почек и определить возможность прогнозирования развития и течения (прогрессирования) склеродермической нефропатии.
-
Определить диагностическую информативность при склеродермической нефропатии факторов поражения почек (MCP-1, TGF-1 в моче) и содержание 2-МГ в моче и цистатина С в сыворотке крови.
Научная новизна исследования
Впервые комплексно оценены популяционные и специфические для системной склеродермии факторы риска поражения почек у больных ССД. Установлено, что значимыми популяционными факторами риска почечного поражения являются: дислипидемия с повышенным уровнем общего холестерина (ОХС) и коэффициента атерогенности (КА), повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления (САД, ДАД) и мочевой кислоты, повышенный индекс массы тела (ИМТ). Из специфических для ССД значимыми факторами риска являются: возраст старше 40 лет, подострое течение и диффузная форма ССД, генерализованный синдром Рейно.
Впервые показано увеличение мочевой экскреции профиброгенных цитокинов (MCP-1, TGF-1) у больных ССД, имеющих почечное поражение; установлена взаимосвязь этих цитокинов с выраженной активностью, подострым течением, диффузной формой и возрастом старше 40 лет, а также степень значимости этих параметров в развитии и прогрессировании склеродермической нефропатии. Показана предикторная способность оценки мочевой экскреции MCP-1 и TGF-1 при ССД.
Впервые определено диагностическое значение оценки сывороточного цистатина С для раннего определения фильтрационной функции почек у больных ССД. Впервые, согласно данным многофакторного анализа, определена степень вклада в развитие и прогрессирование поражения почек при ССД популяционных, специфических для болезни факторов поражения, а также таких факторов поражения, как МСР-1 и TGF-1.
Научно-практическая значимость работы
Полученные данные о популяционных и специфических для ССД факторов риска поражения почек, а также о динамике профиброгенных цитокинов (MCP-1 и TGF-1) способствуют уточнению механизмов почечного поражения. Практическое значение заключается в выявлении значимости степени вклада изучаемых факторах риска почечного поражения при ССД.
Определена прогностическая значимость оценки мочевой экскреции MCP-1 и TGF-1 на основании динамического наблюдения группы больных в течение года. Показано, что накопление факторов ассоциируется с развитием почечной патологии, в связи с чем необходима оценка комплекса этих показателей в клинической практике.
Показано, что определение сывороточного цистатина С для расчета СКФ по формулам Ларссона и Ходжса позволяет более точно и на ранних стадиях определять фильтрационную функцию почек.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Значимыми популяционными факторами риска почечного поражения у больных ССД являются: дислипидемия, артериальная гипертония, повышенный ИМТ и повышенный уровень мочевой кислоты; специфическими факторами риска при ССД являются: возраст старше 40 лет, подострое течение, диффузная форма ССД и генерализованный синдром Рейно.
-
У больных ССД отмечается повышение выделения с мочой профиброгенных цитокинов МСР-1 и TGF-1. Наибольшая выраженность этих факторов ассоциируется с высокой активностью и подострым течением, диффузной формой ССД, возрастом больных старше 40 лет. Профиброгенные цитокины в моче имеют прогностическое значение в прогрессировании хронической склеродермической нефропатии.
-
У больных ССД при наличии почечного поражения и снижения функциональной способности почек отмечается повышение экскреции с мочой 2-микроглобулина. Определение сывороточного цистатина С имеет диагностическое значение, а также позволяет на ранних стадиях более точно оценить состояние фильтрационной функции почек.
Внедрение результатов исследования
Основные положения исследования внедрены в работу ревматологического отделения Оренбургской областной клинической больницы; используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедрах факультетской терапии и эндокринологии, поликлинической терапии Оренбургской государственной медицинской академии. Подготовлено информационное письмо для распространения полученных результатов в ЛПУ Оренбургской области.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции нефрологов (Оренбург, 2011); на областном обществе врачей-ревматологов (Оренбург, 2012); областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2012); на X Юбилейной российской конференции иммунологов Урала (Тюмень, 2012); международной научно-практической конференции в рамках Дня молодежной медицинской науки (Оренбург, 2013), VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 260 страницах машинописного текста, состоит из введения, , 4 глав, включающих обзор литературы, материал, методы и результаты исследования, а также из заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 80 таблицами, содержит 5 клинических примеров. Указатель литературы включает 497 источников, из них 150 отечественных авторов и 347 – зарубежных.
