Введение к работе
S2E^UMftJ
Актуальность темы. Улучшение профилактики и лечения не-специфических заболеваний летких (НЗЛ) является .одним из прио- ритетных направлений развития отечественного здравоохранения. Несмотря на совершенствование организации пульмонологической помощи, проведение профилактической работы и широкое применение различных лекарственных препаратов, в последние три десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных с патологией органов дыхания (Н.В.Дутов и др., 1987, А.ГЛучалин, 1987). НЗД занимают 3 -' 4 место как причина заболеваемости, инвалидности и смертности населения (В.П.Сильвестров, 1986). Особенно актуальна эта проблема в беверных и восточных регионах страны, где резко континентальный клшаг и воздействие различных экстремальных факторов предъявляет повышенные требования к организму человека. Частота заболеваний органов дыхания в Сибири почти в 3 раза выше, чем в Европейской части СССР (Л.Д.Сидорова, 1988). По-прежнему одной из наиболее трудных задач современной пульмонологии остается лечение гнойных заболеваний легких. Частота гнойных заболеваний легких не только не снижается, но даже в последнее время имеет тенденцию к росту (М.Ю.Муромский, 1987).
Опыт борьбы с НЗЛ, в частности переоценка возможностей ионотерапии антибиотиками, показал необходимость комплексного подхода к решению этой проблемы, что предопределило поиск но-, вых средств профилактики и лечения на основе изучения патогенеза бронходегочных заболеваний. Известно, что в основе большинства хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) лежит нарушение дреяанной функции бронхов, которое связано с воспалительным процессом и обтурацией просвета бронхов вязким трудностделяемым секретом (И.А.Комарова, Н.В.Соколовская, 1971; И.Р.Палеев и др., IS85; А.Н.Кокосов, В.А.Герасин, 1985; В.И.Соколов и др., Г987; ft.Pbipps , 1981). До последнего времени роль лекарственных средств,восстанавливающих бронхиальную проходимость, была не велика из-за незначительной эффективности большинства препаратов (Г.И.Луксмский, 1982). Возможности восстановления дренажной йуниции бронхов значительно расширились в связи в внедрением в клинику протеолитических ферментов
(DS), способствующих разжижению мокроты, фибринных сгустков и плёнок (Д.М.Злыдников, 1961; В.И.Стручков, 1975; В.А.Проценко и.др., 1987). Однако, известные препараты ПФ (трипсин, химо-трипсин," химопсин и др.) обладают существенными недостатками, заметно ограничивакщими область их клинического применения: аллергезирующее и меотно-раздражающее действие, нестабильность в биологических средах, большая чувствительность к колебаниям рН и температуры, высокая стоимость (В.К.Гостищев, 1973; Р.И.Салганик, 1981). Это потребовало'изыскания новых, более эффективных средств.
Одним из перспективных направлений является получение принципиально новых лекарственных форм - иммобилизованных про-теолитических ферментов (ИПФ) (К.Н.Веремеенко, Г.Ф.Карпенко, 1979; В.К.Гостищев и др., 1985'; В.Е. Rwrnan , 1978). Как показал клинический опыт, препараты ИПФ обладают высокой специфической, активностью и лишены многих недостатков, свойственных препаратам нативных протеиназ (Р.И.Салганик, 1983; Б.Е.Ким и др., 1986). Иммозимаза является новым отечественным препаратом ИПФ, полученным с помощью радиационно-химической "сшивки" комплекса бактериальных протеиназ с растворимым носителем - поли-этиленоксидом. Растворимая форма принципиально отличает, препарат от своих предшественников (профезмм, трипцеллим) и создает условия для более широкого применения в медицинской практике. Очевидны преимущества растворимой лекарственной формы при лечении НЗЛ, так как значительно облегчается эндобронхиальное введение (при этом исключается задержка препарата в воздухопрово-дящих путях), а так же становится возможным ингаляционное введение препарата.
Пелвв работы является разработка метода комплексного лечения НЗЛ, сопровождающихся нарушением дренажной функции бронхов, с использованием .нового препарата ИПФ иммозимазы.
При этом решались следующие задачи:
-
Исследовать общетоксическое действие препарата по реакции форменных элементов крови в ответ на его эндобронхиальное введение.
-
Изучить в эксперименте на животных фармакокинвтику препарата и его влияние, при эндобронхиальноы введении, на ин-тактную легочную ткань и на ряд систем, обеспечивающих функцио-
нирование и защиту легких ( сурфактантная система легких, система "протеолиз-антнпротеолиз" сыворотки крови, метаболическая активность альвеолярных макрофагов).
-
Исследовать механизм лечебного действия препарата при его эндобронхиальнэм введении у животных, на модели обструктивного бронхолегочного гнойно-воспалительного процесса.
-
Оценить клиническую эффективность использования иммозимазы в комплексном лечении НЗЛ. Определить оптимальную дозу, способ введения, показания и противопоказания к применение препарата.
Научная новизна исследования. Впервые была исследована фарнакокинетика препарата, установлено отсутствие „общетоксического и повреждающего действия иммозимазы на легочную ткань. Исследованы механизмы лечебюго действия препарата, его влияние на поверхностно-активные свойства сурфантантной системы легких, баланс протеазы-антицротеаэы в сыворотке крови, метаболическую активность альвеолярных макрофагов.
Впервые был разработан и успешно апробирован в клинике метод комплексного лечения НЗЛ, сопровождающихся нарушением дренажной функции бронхов, с использованием новой формы биологически активных веществ - ИПФ иммозимазы.
Практическая значимость работы. Экспериментальное исследование токсичности и лечебного действия препарата было выполнено в соответствии с требованиями Фарыкомитета Минздрава СССР. Результаты экспериментальных исследований были рассмотрены в вармкоми-тете и послужили основанием для принятия решения о проведении клинических испытаний иммозимазы в пульмонологии (протокол *15 от К.11.89г.).
Практически важным является то, что предложен и успешно апробирован новый метод лечения НЗЛ. Метод прост в исполнении, не вызывает осложнений и не имеет абсолютных противопоказаний. Предложенный метод апробирован и внедрен автором во взрослом и детском пульмонологических отделениях Областной клинической больницы г. Новосибирска (Акт внедрения от IQ.0I.9I), в реанимационном отделении Куз НИИТР г.Прокопьевска (Акт внедрения от 07.06.90), в диагностическом отделении Городского туберкулезного диспансера г.Про-копьевена (Акт внедрения от 07.06.90). По результатам эксперимен-
тальных исследований и клиническим данный была разработана инструи ция по применению иммозимазы в пулькоюлогии, для клиник, участву-ща в испытаниях препарата. Инструкция одобрена Фармкомитетом ИЗ 0CGP.
Основные положения, выносимые на защиту;
-
Применение иммозимазы в комплексной терапии НЗЛ - эффектов ний н патогенетически обоснованный метод лечения. Показанием к при мвнению данного метода лечения является нарушение дренахной функци; бронхов, вызванное обструкцией трахеобронхиального дерева вязким секретом.
-
Лечебный эффект иммозимазы обусловлен не только специфичес ко Я протеолитической активностью, но и стимулирущиы действием на метаболическую активность альвеолярных макрофагов, влиянием на обще адаптивные реакции организма.
-
Экдооронхкалькое введение иммозимазы не оказывает общеток-сичоского и местного повреждающего действия.
Апробация диссертации состоялась 13 апреля 199I года на объединенном заседании кафедры внутренних болезней для субординагоров лечебного факультета НоТКЗЫИ, лаборатории общей терапии Института терапии СО АШ СССР и сектора биотехнологии Института цитологии и генетики СО АН СССР.
Публикации. Основные положения диссертации изложены в б печатных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит 4 рисунка, 10 таблиц, 18 фотографий. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, 2-х глав собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 269 отечественных и 59 иностранных источников.
Главные результаты, представленные в диссертации, получены автором самостоятельно. Ряд исследований выполнен совместно с Б.И.Дерибас, Л.А.Семеновой, А.В.Троицким. Всем им автор выражает свою искреннюю и глубокую признательность.
