Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из наиболее актуальных проблем медицины является охрана здоровья детей, снижение заболеваемости и детской смертности, обеспечение возможности нормального развития ребенка, что, в целом, способствует улучшению здоровья нации. В настоящее время достигауты значительные успехи в борьбе с рядом тяжелых инфекционных заболеваний. Закономерно, что врожденные и наследственно обусловленные болезни, как первопричина тяжелой хронической патологии, привлекают пристальное внимание ученых - медиков и организаторов здравоохранения. Самым частым наследственым заболеванием представителей белой расы является муковнсцидоз (MB). Прогредиентный характер течения болезни с инвалидизацией в детском или подростковом возрасте и последующим летальным исходом, значительные материальные затраты органов здравоохранения и общества в целом, психическая травма для семьи, имеющей больного, делает -MB важной, медико - социальной проблемой (Татотченко В.К.,1981, Рачинский СВ., 1985, Баранов и др., 1991, Гембицкая Т.Е., Баранов B.C., 1993, Богданова А.В. 1994, Капранов Н.И. 1996.). Блестящие достижения последних лет: идентификация гена МБ, изучение свойств Трансмембранного Регуляторного белка Муковисцидоза (ТРБМ), описание многочисленных мутаций гена MB - лишь в определенной степени объяснили патогенез поражения дыхательной, пищеварительной, репродуктивной систем при этом заболевании (Smith D.T.,1991, Гембицкая Т.Е. и др., 1993, Иващенко Т.Э. и др.1992,) Имеются успехи в лечении болезни, первичной профилактике (возможность диагностики заболевания в период беременности), начаты первые испытания
на больных генно-инженерных конструкций для исправления первичного генного дефекта (Crystall М. at al.,1994).
Безусловный интерес представляет корреляция клинических форм, характера и степени нарушения функции отдельных органов и систем при MB с различными мутациями гена в гомо- и гетерозиготном состоянии. В отечественной литературе существуют единичные публикации, посвященные этой проблеме (Воронина О.В. и др., 1993, Чучалин А.Г. 1994, Симельчук Е.И., Чучалин А.Г., 1994, Баранов B.C. и др.,1994, Гембицкая Т.Е. 1995, Куприна Е.А. 1995, Желенина Л.А/1995, Капранов Н.И., Рачинскиіі С.В.,1995), которые не содержат' однозначной информации.
Проблема ранней и точной диагностики MB в нашей стране усугубляется тем, что частота мажорной мутации гена MB отлична от таковой в других популяциях (Баранов B.C. 1995, Петрова Н.В. 1995). Изучение характера и распространенности мутаций гена MB, влияние генотипа на особенности клинического течения MB, прогноз заболевания являются крайне актуальными как для клиницистов, так и для молекулярных генетиков.
Цель работы. Изучить клинико- функциональные закономерности проявления MB у детей, имеющих мутацию delF508 в гомо- и гетерозиготном состоянии, а также с другими мутациями гена ТРБМ - не delF508 (nonF) в интересах дальнейшего совершенствования организации системы ранней диагностики, лечения, прогаоза заболевания и первичной профилактики болезни.
Задачи исследования.
-
Проанализировать частоту мутации delF508 и некоторых (nonF) другах мутаций у больных MB, наблюдаемых в центре муковисцидоза г.Санкт-Петербурга.
-
Выявить корреляции между тяжестью течения заболевания, его формой, хроническим воспалительным процессом в легких и мутацией delF508 в гене ТРБМ у гомо- и гетерозиготных носителей.
-
Сопоставить клинические особенности течения MB у детей с генотипами: delF508/delF508; delF508/nonF; nonF/nonF.
-
Изучить возможные закономерности поражений органов дыхания при рентгенологическом, микробиологическом, иммунологическом исследованиях, функциональном исследовании внешнего дыхания у таких больных.
-
Разработать прогностические критерии течения болезни у больных MB с различным генотипом.
Положения, выносимые на зашиту.
У больных муковисцидозом, наблюдаемых в центре MB г.Санкт-Петербурга, мутация delF508 встречается, существенно, реже, чем в странах Северной Европы, Америки и близка к частотам delF508 в Южно-Европейском регионе и составляет в среднем около 40% мутантных хромосом.
Манифестация MB у всех больных, гомозигот по delF508 проявляется синдромом мальабсорбции с периода новорожденное. У гетерозигот по deIF508 - начало заболевания проявляется кишечными, легочным и смешанными (легочно-кишечными) и поражениями.
Клиническая картина MB у гомо- и гетерозиготных носителей delF508 характеризуется сочетанным поражением органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, средне-тяжелым и тяжелым течением. Мутация delF508 в гене ТРЕМ обусловливает наиболее прогностически неблагоприятное течение болезни
Раннее определение генотипа больного MB позволяет проводить наиболее эффективную терапию заболевания и прогнозировать особенности течения.
Научная новизна работы.
Проанализирована частота мутации delF508 у больных MB центра MB г. Санкт-Петербурга. Определена частота редких мутаций у детей с MB, наблюдаемых в центре. Выявлены особенности ранних клинических проявлений MB у детей-гомозигот и гетерозигот по delF508 и с генотипом nonF/nonF. Изучены особенности. клинического течения - MB- у детей-гомозигот по delF508; гетерозигот по delF508; с генотипом nonF/nonF.
Практическая значимость. Изученные в работе особенности клинического течения MB у детей с генотипом delF508/delF508; delF508/nonF, nonF/nonF - позволяют приблизиться к пониманию сущности проблемы генотип -фенотип при MB; уточнить клинико-диагностические критерии заболевания с учетом его генетических особенностей; клинический статус больного и повысить эффективность лечения. Своевременная диагностика MB, формирование более точных представлений об особенностях его течения при наличии мутации delF508 в гомо- и гетерозиготном состоянии и генотипе nonF/nonF - необходимы для адекватного
планирования объема терапевтической помощи больным MB; в том числе досимптоматического лечения, разработки научных основ и клинического испытания генно-инженерных методов лечения, прогноза заболевания.
Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ. Основные результаты исследования доложены на обществе пульмонологов Санкт-Петербурга (1995), на 4 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва,1994), на 5 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г.Москва, 1995).
Реализация результатов исследования. Основные результаты работы по" генетическому обследованию больных муковисицидозом, особенностям терапевтической тактики больных с различным генотипом, внедрены в практику работы пульмонологического отделения детской городской больницы им. Святой Ольга, пульмонологического отделения детской -областной клинической больницы, городского медико генетического центра. Учебные программы, материалы, включающие клинический полиморфизм и особенности течения MB в зависимости от генотипа используются в курсе занятий на кафедре медицинской генетики Санкт-Петербургской академии постдипломного обучения в программах обучения специалистов и в лекциях для клинических ординаторов ГНЦ пульмонологии МЗ РФ Санкт-Петербурга.
Объем и структура диссертации.
