Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы (поздняя бронхиальная астма: клинико-функциональные и лабораторные особенности ... 11
1.1 Распространенность поздней астмы 11
1.2 Клинико-патогенетические варианты поздней астмы 12
1.3 Клинико-анамнестические особенности клинических форм неаллергической поздней астмы 15
1.4 Особенности состояния функции аппарата внешнего дыхания у больных поздней астмой 17
1.5 Исследование индуцированной мокроты при бронхолегочных заболеваниях 20
1.6 Роль интерлейкина-8 в развитии патологического процесса в бронхиальном дереве у больных астмой 21
1.7 Роль нейтрофилов в бронхиальном воспалении при астме 22
1.7.1 Роль нейтрофильной эластазы в развитии и поддержании воспалительного процесса при астме 26
1.8 Популяционный состав лимфоцитов крови у больных астмой 28
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 33
2.1 Общая характеристика больных 33
2.2 Методы исследования
2.2.1 Клинико-функциональное обследование 35
2.2.2 Рентгенологическое обследование 36
2.2.3 Специальные методы исследования 36
2.3 Методы статистической обработки данных 38
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных поздней астмой и хронической обструктивной болезнью легких 39
3.1 Клинические варианты неаллергической поздней астмы 39
3.2 Сравнительная клиническая характеристика больных различными формами неаллергической поздней астмы и смешанной поздней астмой с ведущим аллергическим механизмом 49
3.3 Сравнительная клиническая характеристика больных эндогенной неаллергической астмой и хронической обструктивной болезнью легких . 57
ГЛАВА 4. Цитологическое и иммунологическое исследование мокроты и крови у больных поздней астмой и хронической обструктивной болезнью легких 65
4.1 Цитологическое и иммунологическое исследование индуцированной мокроты и крови у больных неаллергической поздней астмой, смешанной поздней астмой и хронической обструктивной болезнью 65
4.1.1 Цитологическое исследование индуцированной мокроты у больных неаллергической поздней астмой, смешанной поздней астмой и хронической обструктивной болезнью легких 65
4.1.2 Исследование функциональной активности нейтрофилов крови и индуцированной мокроты у больных основной группы и групп сравнения 67
4.2 Цитологическое исследование индуцированной мокроты и крови у больных основными формами неаллергической поздней астмы и смешанной поздней астмой 71
4.2.1 Цитологическое исследование индуцированной мокроты 71
4.2.2 Исследование функциональной активности нейтрофилов в крови и индуцированной мокроте в группах больных эндогенной неаллергической астмой, аспириновой астмой и смешанной поздней астмой 73
4.3 Цитологическое и иммунологическое исследование индуцированной мокроты и крови у больных эндогенной неаллергической астмой, аспириновой астмой и хронической обструктивной болезнью легких 76
4.3.1 Цитологическое исследование мокроты в группах больных неаллергической поздней астмой и хронической обструктивной болезнью легких 77
4.3.2 Результаты исследования функциональной активности нейтрофилов крови и индуцированной мокроты у больных эндогенной неаллергической астмой, аспириновой астмой и хронической обструктивной болезнью легких 79
4.4 Сравнительный анализ функциональной активности нейтрофилов у больных неаллергической поздней астмой разной степени тяжести 80
4.5 Анализ корреляционных отношений 82
ГЛАВА 5. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови у больных поздней астмой, и хронической обструктивной болезнью легких 85
5.1 Сравнительный анализ субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных неаллергической поздней астмой, смешанной поздней астмой и хронической обструктивной болезнью легких. 85
5.2 Сравнительный анализ субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных неаллергической поздней астмой, смешанной поздней астмой и хронической обструктивной болезнью легких 87
Клинические примеры 93
Глава 6. Обсуждение результатов 104
Выводы 118
Практические рекомендации 120
Список литературы 121
- Клинико-анамнестические особенности клинических форм неаллергической поздней астмы
- Популяционный состав лимфоцитов крови у больных астмой
- Сравнительная клиническая характеристика больных эндогенной неаллергической астмой и хронической обструктивной болезнью легких
- Исследование функциональной активности нейтрофилов крови и индуцированной мокроты у больных основной группы и групп сравнения
Введение к работе
Интерес к изучению поздней астмы, то есть астмы, впервые развившейся у человека в зрелом, пожилом или старческом возрасте, возрос в последние десятилетия. Объясняется это увеличением количества больных поздней астмой, трудностью ее диагностики, связанной с клинико-патогенетической неоднородностью, наличием сопутствующей патологии, необходимостью учитывать признаки естественного старения организма. Медико-социальная важность проблемы поздней астмы объясняется ее тяжелым, персистирующим течением, приводящим при несвоевременной и неадекватной терапии к быстрой инвалидизации, а также высокой потребностью в экстренной и стационарной медицинской помощи, необходимостью длительного амбулаторного наблюдения, дорогостоящим лечением [9,20,114]. Как отмечают большинство исследователей, в патогенезе поздней астмы значимыми являются неаллергические механизмы, как эндогенные, так и факторы внешней среды, что создает разнообразие клинических вариантов, затрудняющих проведение дифференциальной диагностики [7,40,57,120].
Особенности персистирующего воспаления в дыхательных путях, изменения в иммунной системе у больных различными клинико-патогенетическими вариантами поздней астмы изучены недостаточно, особенно это касается стабильного периода течения болезни. До сих пор остается неясным, какие клеточные элементы являются ведущими в формировании воспалительных изменений при неаллергических формах поздней астмы. *
Таким образом, изучение особенностей воспалительного процесса при разных формах этого заболевания является актуальным. Применение современных лабораторных методов в комплексе обследования пациентов способствует улучшению диагностики разных вариантов поздней астмы и, следовательно, повышению эффективности проводимой терапии.
Цель исследования: совершенствование диагностики основных клинических вариантов неаллергической поздней астмы в период стабильного течения на основе цитологических и иммунологических характеристик заболевания.
Задачи исследования
Выявить клинико-функциональные особенности неаллергической поздней астмы и ее основных вариантов в стабильный период болезни.
Определить функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов периферической крови.
Оценить особенности клеточного состава и функциональную активность нейтрофилов в индуцированной мокроте у больных основными вариантами неаллергической поздней астмы при стабильном течении заболевания.
Определить уровень ИЛ-8 в мокроте у больных основными вариантами неаллергической поздней астмы при стабильном течении заболевания.
Оценить субпопуляционный состав лимфоцитов крови у больных основными вариантами неаллергической поздней астмы при стабильном течении заболевания.
Провести сравнительный анализ клинических, функциональных, цитологических и иммунологических показателей больных основными клиническими вариантами неаллергической и смешанной форм поздней астмы и хронической обструктивной болезнью легких.
Основные положения выносимые на защиту
При основных клинических вариантах неаллергической поздней астмы в стабильный период сохраняются клинические, цитологические и иммунологические нарушения, свидетельствующие о персистирующем воспалении в дыхательных путях.
У пациентов с неаллергической поздней астмой персистенцию воспалительного процесса, наряду с эозинофилами, поддерживают нейтрофильные гранулоциты.
Выраженность нейтрофильного воспаления в дыхательных путях у больных неаллергической поздней астмой - один из факторов, определяющий тяжесть течения болезни в стабильный период.
Для больных неаллергической поздней астмой в стабильный период характерны нарушения в субпопуляционном составе лимфоцитов крови, зависящие от клинико-патогенетического варианта заболевания.
Научная новизна исследования
Впервые дана клиническая, функциональная, лабораторная характеристика течения стабильного периода у больных основными формами неаллергической поздней астмы.
Впервые обращено внимание на активное участие нейтрофилов в персистенции воспалительного процесса у больных эндогенной неаллергической поздней астмой и на роль этих клеток в определении тяжести течения неаллергической астмы в период стабильного течения заболевания.
Впервые дана подробная характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных основными формами неаллергической поздней астмы в период стабильного течения заболевания
Практическая значимость работы
В работе показаны клинико-функциональные, цитологические и иммунологические особенности больных неаллергической поздней астмой при стабильном течении заболевания, которые могут быть использованы в клинической практике для дифференциальной диагностики различных клинико-патогенетических вариантов поздней астмы и ХОБЛ.
Апробация и реализация работы
Материалы диссертации докладывались на научно-практических конференциях "Вопросы пульмонологии и клинической аллергологии - врачу общей практики. "Булатовские Чтения" (Санкт-Петербург, 2005, 2006 гг.), 16 Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Мюнхен 2006 г.), 16 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006 г.). Первичная апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и другие специальности» Санкт-Петербургской Медицинской Академии Последипломного Образования.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Результаты
работы внедрены в педагогический и лечебный процесс кафедры
пульмонологии Санкт-Петербургской Медицинской Академии
Последипломного Образования.
Объем и структура диссертации
Работа состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами и 6 рисунками. Список литературы содержит 217 источников: 79 отечественных и 138 зарубежных авторов.
Клинико-анамнестические особенности клинических форм неаллергической поздней астмы
Бронхиальная астма в практике клинициста встречается достаточно часто, и, в первую очередь, это связано с ее распространенностью. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что астмой страдают от 4 до 8% населения Земли. Однако за последние двадцать лет, несмотря на появление современных препаратов и новых методов лечения, заболеваемость астмой среди взрослых не снижается [10, 13,18,20,88,101,102,113]. В России общее число страдающих астмой составляет около семи миллионов человек, при этом почти миллион больных имеют тяжелое течение болезни [75]. Чаще тяжелые формы астмы наблюдаются у женщин и пациентов старше 55 лет [54,89,190,208]. Большинство исследователей связывают тяжесть течения астмы с наличием сопутствующей хронической патологии у этих больных [9,21,33,39,48,92,102,109,170,184].
Известно, что астма взрослых имеет разные пути эволюции: первый путь - непрерывное течение с детства или юности; второй путь — астма способна, начавшись в детстве, перейти в спонтанную ремиссию в пубертатном периоде, затем вновь возвратиться во взрослом периоде жизни; третий путь — появление заболевания у взрослого человека «de novo» в зрелом, пожилом или старческом возрасте [67,141]. Астма, возникшая впервые у взрослых людей представляет собой позднюю астму. В Международной Классификации Болезней 10 пересмотра (1992) поздняя астма помещена в рубрику 45.9, как неуточненная астма.
О распространенности поздней астмы среди взрослого населения судить трудно, поскольку специальных эпидемиологических исследований, посвященных этому вопросу, не имеется. Однако ее распространенность подтверждают многие научные работы, касающиеся астмы взрослых. Исследования французских ученых показали, что в 20-40% случаев астма начинается после 40 лет и в 2,9% в возрасте старше 70 лет [97]. В фундаментальных отечественных работах акцентируется внимание на астме с поздним началом. По данным Успенской Е.П. (1974) отмечается, что из 189 обследованных, почти у половины астма дебютировала после 40 лет [64]. Алексеев В.Г. (1986) в своем исследовании указывает, что из 346 человек, у 82,9% астма началась поздно [6]. В работе Батагова С.Я. (1999) показано, что бронхиальная астма, развившаяся после 60 лет у 52,9% больных, сразу приняла тяжелое течение [9]. Склонность к тяжелому персистирующему течению у большинства больных астмой с поздним началом отмечают и другие авторы [5,14,22,37,60,65,66,95].
В нашей стране, где широко используется классификация Г.Б.Федосеева (1982г.) поздняя астма чаще всего трактуется как бронхиальная астма смешанного генеза, то есть формирующаяся под влиянием нескольких патогенетических механизмов. С.Я. Батаговым (1999) подчеркивается, что для астмы в старших возрастных группах характерно сочетание клшшко-патогенетических вариантов. Смешанный генез астмы утяжеляет течение болезни и усложняет ее диагностику. Автором редко наблюдались изолированные клинико-патогенетические варианты: инфекционно-зависимый в 17,25%, атопический в 1,75% [9].
В исследовании, основанном на многолетнем динамическом наблюдении за больными поздней астмой, проводимом на кафедре пульмонологии СПбМАПО, выделены клинико-патогенетические варианты, с учетом Международной Классификации Болезней 10 пересмотра (1992): неаллергическая астма (идиосинкразическая, преимущественно аспириновая; эндогенная астма с ведущим инфекционно-зависимым механизмом) и смешанная астма (астма с ведущим аллергическим механизмом). Отмечено, что при поздней астме, в сравнении с астмой, возникшей в детстве или юности, чаще наблюдались именно неаллергические формы заболевания [57].
На преимущественно неаллергический генез и гетерогенность поздней астмы обращали внимание многие авторы [97,120,153,161,176]. Aas К. (1981) отмечал, что некоторые случаи неаллергической астмы возможно, вызваны иммунологическими механизмами, отличными от реагин-аллергических и обращал внимание на то, что эндогенная астма может быть обусловлена структурными особенностями дыхательного тракта или метаболическими нарушениями [82]. Автор придавал особое значение генетическим маркерам этой формы астмы, поиск которых продолжается до настоящего времени. Вопрос об изолированном атопическом механизме в формировании поздней астмы остается открытым. Существуют работы, указывающие на значительный вклад атопии в формирование астмы с началом во взрослом периоде жизни [6,21,22], а также исследования, отрицающие ее наличие у больных старших возрастных групп [7,40,170] и придающие большое значение связи астмы с инфекцией дыхательных путей [7,65,99,169].
В исследованиях, касающихся поздней астмы, особое внимание обращается на клинико-патогенетическую неоднородность ее неаллергическон формы [57,97]. Выделяются две формы неаллергической астмы: идиосинкразическая и эндогенная неаллергическая астма. Типичным представителем идиосинкразической астмы является аспириновая астма [189]. Однако имеются работы, свидетельствующие о наличии атопического механизма в патогенезе этой клинической формы [25,30,74]. Теории патогенеза аспириновой астмы достаточно противоречивы. В настоящее время считается, что патогенез аспириновой астмы связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. Вызываемая аспирином блокировка фермента циклооксегеназы приводит к повышению синтеза лейкотриенов, обладающих бронхоспастическим и секретостимулирующим действиями [30,162,189]. Описана вирусная теория аспириновои астмы [198]. Безусловный интерес представляет гипотеза ведущей роли эпифизарного гормона мелатонина в патогенезе этого заболевания. Снижение мелатонина ведет к нарушению тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, состояние которого во многом определяет развитие патологических процессов у больных аспириновои астмой [25].
Пациенты с аспириновои астмой составляют 9-25% всех больных астмой. Заболевание чаще возникает в зрелом возрасте (от 30 до 50 лет) у женщин. [30,58,191]. Аспириновая астма характеризуется внезапным острым началом с пароксизмальнои одышки после приема аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов и часто сочетается с полипозным риносинуситом. Полипозная риносинусопатия встречается преимущественно у взрослых. Ее частота увеличивается с возрастом пациента и достигает пика у больных 50-ти и более лет [92]. У детей заболеваемость полипозным ринитом крайне низка, при этом у 14% больных с этой патологией прослеживается семейный анамнез [15]. Большинство исследователей считают, что эта форма астмы отличается тяжелым упорным течением [73,195]. Больные с плохо контролируемой аспириновои астмой довольно часто госпитализируются в реанимационные отделения по поводу тяжелого приступа или астматического статуса; по данным ряда авторов, чаще, чем больные с другими клинико-патогенетическими вариантами болезни [30,57,144,179].
Популяционный состав лимфоцитов крови у больных астмой
По современной концепции, в основе патогенеза БА лежит хронический воспалительный процесс, ведущий к развитию бронхиальной обструкции и повышению реактивности бронхов в ответ на различные стимулы (иммунологические, нейрогенные, физические, химические). Характерной чертой этого воспаления является повышенное содержание активированных клеток (эозинофилов, тучных клеток, нейтрофилов, лимфоцитов и др.) в слизистой бронхиального дерева и его просвете, утолщение ретикулярного слоя базалыюй мембраны. В патогенезе развития заболевания большая роль отводится лимфоцитам, их количеству, соотношению популяций, функциональной и метаболической активности [56]. Одними из ведущих клеток при хроническом воспалительном процессе являются Т-лимфоциты [68,70]. Они, локализуясь в слизистой оболочке дыхательных путей, регулируют активность всех видов клеток, участвующих в воспалительном процессе [23,41,42,61].
Нарушения иммунной системы при астме чаще всего связаны с изменением числа и функционального состояния Т-лимфоцитов [69].
В немногочисленных исследованиях, посвященных содержанию различных субпопуляций лимфоцитов в крови у больных астмой, результаты противоречивы. Существует несколько точек зрения на изменение в популяционном составе лимфоцитов у больных астмой.
Одни исследователи в период обострения астмы выявляли лимфопению почти у трети обследуемых [43], снижение количества Т-лимфоцитов, при этом обращая внимание на ослабление их чувствительности к глюкокортикостероидам, изменение соотношения субпопуляций [72], отмечали снижение общей популяции CD3+ позитивных Т-лимфоцитов у больных астмой [34,43,46,50,76]. Другими отмечалось нормальное содержание лимфоцитов в крови пациентов с астмой разных возрастных групп, с повышением содержания CD3+ Т-лимфоцитов [56]. В исследовании, рассматривающем атопическую бронхиальную астму в фазе обострения, автор обнаружил снижение количества Т-лимфоцитов и увеличение удельного веса функционально неактивных клеток [27].
В работах, касающихся изучения иммунологического статуса больных астмой, как правило, обращается внимание на функционально различные субпопуляции Т-клеток (CD4+ и CD8+) и на их соотношение (иммунорегуляторный индекс (ИРИ)). Известно, что Т-лимфоциты, несущие маркер CD4+, могут непосредственно усиливать рост, дифференцировку, активацию и выживание клеток, участвующих в воспалительной реакции, то есть оказывают провоспалительный эффект и действуют как клетки хелперы. Особую роль в защите организма играют цитотоксические CD8+ лимфоциты, так как они способны убивать зараженные вирусами клетки [70] и значимы не только в развитии обострения при астме, но и в развитии вирусиндуцировашюй бронхиальной астмы [84].
При изучении иммунологических данных больных астмой, находящихся в обострении, часть исследователей выявило снижение CD4+ фракции и ИРИ [35,43,46,50]. В своей работе Шапорова Н.Л.(2000) отмечает почти двукратное увеличение CD8+ лимфоцитов у больных астмой с достоверным снижением отношения CD4+/CD8f и отсутствием отличий в содержании субпопуляций лимфоцитов в зависимости от формы астмы [76]. Однако, имеются исследования, в которых наблюдалось снижение CD8+ лимфоцитов [34], отмечено снижение этого показателя, при отсутствии различий по содержанию CD3+, CD4+ в крови, по мере нарастания тяжести астмы [90].
Особый интерес представляет работа Кудели Л.М. (2002), направленная на изучение состояние иммунитета у больных поздней астмой в фазе обострения. Автором установлено, что наиболее выраженная блокада механизмов супрессии наблюдается при сложных сочетаниях механизмов патогенеза астмы и присутствии инфекции дыхательных путей [35].
Среди других субпопуляций лимфоцитов, более исследованных в плане их участия в патогенезе бронхиальной астмы, можно выделить лимфоциты с поверхностными маркерами CD16+, CD56+ (естественные киллеры (ЕК)). Поскольку ЕК продуцируют и секретируют иммунорегуляторные цитокины, лизируют инфицированные клетки, ингибируют размножение микроорганизмов, их рассматривают сейчас как существенный компонент неспецифической защиты организма, как участников клеточно-опосредованного иммунного ответа и активаторов нейтрофилов [70]. В литературе есть указания на дефицит ЕК, нарастающий по мере утяжеления астмы [34,50,128], с отсутствием отличий по их содержанию в зависимости от клинического течения [128]. Однако, в работе Harmanci Е. (1998) выявлено увеличение клеток, несущих молекулы CD16+CD56+ у больных астмой по сравнению со здоровыми [125].
Рядом авторов наблюдалось достоверное увеличение лимфоцитов, несущих CD20+ молекулу (В-лимфоциты) [46,50,56,76], с выявляемой некоторыми исследователями их дисфункции [72]. При поздней астме было выявлено снижение В-лимфоцитов более выраженное при тяжелом течении заболевания и при инфекционно-зависимой форме [34].
При изучении атопической бронхиальной астмы в период обострения исследователи находили повышение субпопуляций лимфоцитов CD4+CD25+ (Т-лимфоциты с экспрессированном на мембране высокоаффинным рецептором к ИЛ2) и HLAII [46,51,125,142,187,206]. В работе Walker С. (1991) выявлено повышение CD4+CD25+ лимфоцитов и при неаллергической астме [206]. Известно, что клетки с маркером CD4 CD25 являются регуляторными и при связи с ИЛ2 влияют на активность пролиферации и дифференцировки Т-клеток.
Безусловный интерес представляют работы, касающиеся изучения регуляции апоптоза, в частности маркера апоптоза CD95+. Обнаружено повышение количества клеток, экспрессирующих CD95+, у пожилых больных астмой [46,52,56] и, что особенно важно, изменение экспрессии CD95+ в зависимости от формы болезни [45]. В исследовании Нестерович И.И. (2005) показано снижение экспрессии CD95+ при аллергической астме и повышение при неаллергической астме [45].
Стоит отметить, что некоторые исследователи не наблюдали изменений в состоянии иммунной системы у больных астмой по содержанию CD4+,CD8+, ИРИ, CD25+, HLAII лимфоцитов [125]. Таким образом, анализ данных исследований, касающихся состояния иммунной системы больных астмой показал, что большинство авторов оценивают выявленные изменения, не выделяя клинико-патогенетические формы и фазы течения болезни, что в определенной мере объясняет неоднозначность полученных ими результатов.
Все аспекты астмы, которых бы мы не касались при анализе работ отечественных и зарубежных исследователей, отличаются минимальным количеством информации об астме с поздним началом (поздней астме), в частности ее неаллергических форм. Как правило, данные о таких больных растворяются в сообщениях о взрослых больных астмой, находящихся в фазе обострения болезни. Однако, как показывают проведенные в этом направлении исследования, именно больные с поздним началом неаллергической астмы создают для практикующих врачей диагностические и терапевтические проблемы. Для успешной диагностики и лечения этих больных необходимо более детальное изучение не только клинико-функциональных, но и лабораторных показателей.
Сравнительная клиническая характеристика больных эндогенной неаллергической астмой и хронической обструктивной болезнью легких
Несмотря на отсутствие достоверных различий между пациентами с астмой, обращало на себя внимание схожесть скоростных показателей СПА и АА. Для больных ЭНА были характерны несколько более низкие значения показателей до проведения пробы. Среди пациентов со СПА также как и в группах НПА с частотой f=0,55 встречались больные с неполностью обратимыми нарушениями на уровне мелких бронхов. При проведении корреляционного анализа выявлена прямая связь между наличием неполностью обратимых изменений вентиляционной функции легких и патологией сердечнососудистой системы у пациентов со смешанной астмой (г=0,58 р 0,05). Диффузионная способность легких у больных СПА, также как и в группах больных с неаллергической астмой, была нормальной.
Сравнение данных рентгенологического исследования основной и сравнительной групп (таблица 16) показало, что нормальная рентгенологическая картина обнаружена только у небольшого числа больных с различными вариантами астмы. У больных смешанной астмой не выявлено значимых отличий по данным рентгенологического обследования от больных другими формами астмы. Таким образом, структурные изменения в легочной ткани присутствовали у значительной части больных поздней астмой, вне зависимости от этиопатогенетического варианта. Для оценки генерализации воспаления всем больным был выполнен клинический анализ крови, в котором основное внимание уделялось структуре популяции лейкоцитов, СОЭ, а также уровню гемоглобина, что имело значение для оценки удельной диффузионной способности легких (таблица 17). При оценке общеклинического анализа крови не было найдено отклонений от нормы ни в основной, ни в сравнительной группах, что косвенно подтверждает фазу ремиссии у обследуемых больных и отсутствие генерализованного воспаления, проявляющегося изменениями в клеточном составе периферической крови. Проведенное сравнительное исследование показало что: 1. Для дифференциальной диагностики неаллергической и смешанной поздней астмы остается важным сбор анамнестических данных с учетом ирритативных воздействий (интенсивность и длительность курения в прошлом и настоящем, влияние профессиональных поллютантов), аллергологического анамнеза, наследственного анамнеза, наличия дисгормональных нарушений (фибромы, аденомы). 2. Больных СПА отличало от остальных пациентов с астмой меньшая частота встречаемости симптомов в межприступный период, то есть более благоприятное течение заболевания. 3. При исследовании функции внешнего дыхания, рентгенологическом обследовании легких в стабильный период не было выявлено отличий пациентов с СПА от больных НПА. Анализ результатов исследования трех клинико-патогенетических вариантов поздней астмы выявил клиническое своеобразие аспириновой астмы и смешанной астмы, что способствует, как правило, своевременной постановке диагноза. Что касается эндогенной неаллергической астмы, то доминирующий инфекционный механизм в обострении заболевания, в сочетании с возрастом больных, поздним началом заболевания, высокой частотой курения в анамнезе, сохраняющимися в стабильный период нарушениями вентиляции на уровне мелких бронхов создает сложности в дифференциальной диагностике с хронической обструктивной болезнью легких. Проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических данных и результатов инструментального обследования больных ЭНА и ХОБЛ. 3.3 Сравнительная клиническая характеристика больных эндогенной неаллергической астмой и хронической обструктивной болезнью легких. В основную группу вошли 28 больных эндогенной неаллергической поздней астмой. В качестве группы сравнения в исследование были включены 22 больных ХОБЛ. Средний возраст больных на начало обследования не имел различий и составил 55,6±2,9 при ЭНА и 58,2±2,4 лет при ХОБЛ. Длительность заболевания составила 12,5+2,1 и 11,3±3,1 лет соответственно. В обследуемых группах наблюдались существенные различия по полу. В группе больных астмой женщины составляли 71%, все больные ХОБЛ были мужчины. Данные анамнеза групп имели различия (таблица 18). 58У больных ХОБЛ, в отличие от пациентов с астмой, в анамнезе значительно чаще имелись указания на ирритативные воздействия (профессиональные вредности f=0,72; р 0,05; фактор курения в прошлом f=0,95; р 0,05, в настоящем f=0,86; р 0,05). Для больных обеих групп не была характерна наследственность по обструктивным заболеваниям легких, хотя у больных ЭНА она встречалась достоверно чаще (f=0,28 против f=0,09; р 0,05). Большую значимость ОРЗ в ухудшении течения заболевания отмечали и больные ЭНА (f=0,71) и пациенты с ХОБЛ (f=0,91). Анализ анамнестических данных показал сходную картину дебюта заболевания. В обеих группах заболевание начиналось, как правило, с бронхитического синдрома (f=0,85 при ЭНА; fM,0 при ХОБЛ; р 0,05). Сопутствующая патология, способствующая утяжелению основного заболевания, выявлялась с высокой частотой и при ЭНА и при ХОБЛ (таблица 19).
Исследование функциональной активности нейтрофилов крови и индуцированной мокроты у больных основной группы и групп сравнения
Нами проанализированы взаимосвязи между лабораторными данными, характеризующими участие нейтрофнлов в воспалительном процессе. Была выявлена статистически достоверная прямая связь, вне зависимости от патологии между содержанием ЫЭ в крови и ВНЭ в мокроте (г=0,66, р 0,05), что, видимо, отражает индивидуальные различия пациентов по уровню синтеза эластазы в процессе формирования первичных азурофильных гранул в костном мозге.
Проведенный корреляционный анализ позволил выявить у больных неаллергической поздней астмой взаимосвязь между уровнем внутриклеточной нейтрофилыюй эластазы мокроты и СОС 25-75 (г=0,58, р 0,05), ВНЭ мокроты и приростом ОФВ1 (г=0,65, р 0,05), между СОС25.75 и уровнем ИЛ8 в мокроте (г=0,48, р 0,05). Такой взаимосвязи у больных СПА не было получено, что предполагает другой характер воспаления, формирующий обструкцию и гиперреактивность дыхательных путей у больных с аллергическим механизмом в патогенезе астмы. В частности, у этих пациентов выявлена взаимосвязь между относительным содержанием эозинофилов в мокроте и степенью прироста ОФВ1 (г=0,49, р 0,05), что свидетельствует о значимом участии эозинофилов в формировании бронхиального воспаления, способствующего функциональным нарушениям.
При оценки корреляционной связи между ИЛ8 мокроты и клетками эффекторами этого цитокина (нейтрофилами и эозинофилами), выявлено: наличие положительных корреляций между уровнем ИЛ8 и относительным содержанием нейтрофнлов в мокроте у пациентов с НПА (г=0,57, р 0,05), в частности сильная прямая корреляция у больных ЭНА (г=0,9, р 0,05), и у пациентов с ХОБЛ (г=0,72, р 0,05), тогда как при СПА такой зависимости не получено. С другой стороны, при оценке взаимоотношений между относительным содержанием эозинофилов мокроты и ИЛ8 мокроты получены достоверные корреляции у пациентов с СПА (г=0,6, р 0,05) и с АА (г=0,5, р 0,05). Полученные результаты могут свидетельствовать о различной чувствительности нейтрофилов и эозинофилов к ИЛ8, связанной вероятно с особенностями поверхностного рецепторного комплекса у больных с различными клинико-патогенетическими формами поздней астмы и ХОБЛ.
Особый интерес представлял корреляционный анализ взаимоотношений клинических и рентгенологических признаков с показателями нейтрофильного воспаления. Прямая связь была определена у пациентов с эндогенной неаллергической астмой между уровнем внутриклеточной нейтрофильной эластазы в мокроте и наличием на рентгенограммах остаточных малых посттуберкулезных изменений (очаги Гона в легочной ткани, кальцификаты в лимфатических узлах средостения) (г=0,41, р 0,05), а также взаимосвязь уровня этого фермента с анамнестическим выявлением у больных вирусной инфекции, как основного триггера обострения астмы (г=0,49, р 0,05). Следует отметить, что подобных взаимосвязей относительно НЭ крови не было выявлено, что еще раз свидетельствует о местной локализации воспалительного процесса в дыхательных путях больных бронхиальной астмой.
Таким образом, при оценке цитоиммунологичеких показателей мокроты и крови у больных неаллергической поздней астмой в стабильный период течения были выявлены следующие особенности. При изучении цитологического состава мокроты обнаружена достаточно высокая клеточность с преобладанием нейтрофилов (М=53,2%), и повышенным по сравнению с нормой содержанием эозинофилов. При изучении протеолитической функции нейтрофилов по уровню содержания внутриклеточной нейтрофильной эластазы в мокроте получены высокие, относительно астмы с аллергическим компонентом в анамнезе показатели, достоверно отличающие эти формы заболевания. Что касается протеолитической активности нейтрофилов в кровеносном русле, которая оценивалась нами по уровню содержания нейтрофильной эластазы в сыворотке крови, и уровня ИЛ8 в мокроте, полученные достоверные различия этих показателей у больных НПА и ХОБЛ могут служить дополнительным дифференциальным критерием при диагностике этих заболеваний. При детальном рассмотрении группы НПА было показано, что нейтрофилия мокроты и высокая функциональная активность нейтрофилов в общей группе НПА были обусловлены повышением этих показателей у больных эндогенной неаллергической астмой, что сближало их и пациентов с ХОБЛ. Аспириновая астма по своим цитологическим и иммунологическим особенностям была ближе к смешанной астме, отличаясь от нее все же меньшим вкладом эозинофилов в развитие и поддержание патологических изменений в бронхиальном дереве, о чем свидетельствовали более низкие значения эозинофилов в мокроте и отсутствие корреляции между изменениями вентиляционной способности легких и количеством этих гранулоцитов, что было характерно для больных с СПА. Наши данные еще раз подтверждают необходимость выделения внутри группы неаллергической поздней астмы двух патогенетических форм (эндогенную неаллергическую и идиосинкразическую астму), которые помимо клинических и функциональных различий имеют разные цитологические и иммунологические характеристики.
