Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12 стр.
Глава 2. Материалы и методы. 47 стр.
2.1. Пациенты. 47 стр.
2.2. Дизайн исследования. 50 стр.
2.3. Измерения. 51стр.
2.4. Статистическая обработка данных . 58 стр.
Глава 3. Результаты собственных исследований 60 стр.
3.1. Характеристика больных ИЛФ. 60 стр.
3.2. Оценка одышки у больных ИЛФ . 64 стр.
3.2.2. Качественная оценка одышки («язык одышки»). 67 стр.
3.3. Оценка параметров 6-MWT у больных ИЛФ. 70 стр.
3.4. Изучение прогностического веса одышки и параметров 6-MWT. 75 стр.
3.5. Клинический пример. 86 стр.
Глава 4. Обсуждение результатов. 91 стр
4.1. Количественная и качественная оценка одышки у больных ИЛФ. 91 стр.
4.2. Оценка физической работоспособности у больных ИЛФ по данным теста 6-MWT. 105 стр.
4.3. Изучение прогностического веса одышки и параметров, полученных в 6-MWT у больных ИЛФ. 110 стр.
Выводы. 118 стр
Практические рекомендации. 120 стр
Литература. 121 стр.
Приложения 143 стр.
- Статистическая обработка данных
- Оценка одышки у больных ИЛФ
- Изучение прогностического веса одышки и параметров 6-MWT.
- Оценка физической работоспособности у больных ИЛФ по данным теста 6-MWT.
Введение к работе
В течение последнего десятилетия появилось несколько национальных и международных согласительных документов, посвященных проблемам интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) [BTS, 1999; Xaubet et al., 2003; ATS/ERS, 2002; Wells & Hirani, 2008]. Особое внимание в перечне ИЗЛ уделяют идиопатическим интерстициальным пневмониям (ИИП) - клинико-морфологическим формам ИЗЛ, характеризующимся многими сходными чертами (неизвестная этиология болезней, близкие клинические, функциональные, рентгенологические и компьютерно-томографические признаки), однако имеющие достаточное число различий (в первую очередь, морфологические, разные подходы к терапии, различный прогноз) [ATS/ERS, 2000; 2002].
В настоящее время выделяют семь различных форм ИИП, среди которых самой распространенной является идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) [Чучалин, 2000; Шмелев, 2004; Авдеев, 2008]. ИЛФ - медленно прогрессирующее заболевание, при котором проводимая терапия малоэффективна или вообще не имеет эффекта [Rudd et al., 2007]. Поэтому дифференциальная диагностика этого заболевания от других ИЗЛ, прогностически более благоприятных, является первостепенной задачей [Шмелев, 2003].
Прогрессирующая одышка - один из главных симптомов у пациентов с ИЛФ. По мере прогрессирования заболевания, ежедневная активность больных постепенно ухудшается из-за одышки [Gross, 2001]. Таким образом, контроль одышки в повседневной жизни больного представляется важным для повышения качества жизни у больных с ИЛФ [ATS/ERS, 2000]. К сожалению, механизмы возникновения и усиления одышки у больных ИЛФ не нашли должного отражения в отечественной и зарубежной литературе, мало изучены качественные характеристики одышки (язык одышки) [O'Donnell et al., 2002]. Механизмы нарушения физической работоспособности больных ИЛФ также изучены недостаточно, а трактовка результатов нагрузочных тестов противоречива [Solway et al., 2001]. В настоящее время для оценки толерантности больных ИЛФ к физическим нагрузкам чаще всего используется тест с 6-минутной ходьбой (6-MWT) [Eaton et al., 2005]. Снижение уровня насыщения крови кислородом (десатурация) во время теста 6-MWT может иметь высокую прогностическую ценность у пациентов с ИЛФ [Lama et al., 2003].
ИЛФ - заболевание, характеризующееся неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем летальности. Средняя выживаемость больных ИЛФ составляет всего 2.5-2.9 лет [Hubbard et al, 1998; Rudd et al, 2007]. Наиболее частой причиной смерти больных является дыхательная недостаточность как естественное следствие прогрессирования заболевания, среди других причин
смерти ИЛФ большое значение имеют сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, центральный и периферический рак легкого и другие события [Panos et al., 1990]. Однако продолжительность жизни среди пациентов, страдающих этим заболеванием, колеблется в широких пределах. Выявление факторов, влияющих на прогноз заболевания, является актуальной проблемой [King et al., 2001]. Прогностическими факторами при ИЛФ являются возраст [Tukiainen et al., 1983] больных, показатели функциональных легочных тестов [Erbes et al., 1997], выраженность фиброза по данным компьютерной томографии [Gay et al., 1998; Nicholson et al., 2002], ответ больных на терапию глюкокортикостероидами (ГКС) [Gay et al., 1998]. Представляется перспективным изучение простых и доступных в клинической практике показателей - одышки и параметров 6-MWT - в качестве прогностических факторов ИЛФ.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить особенности одышки и переносимости физических нагрузок у больных с идиопатическим легочным фиброзом, определить роль функциональных нарушений в их развитии и оценить их прогностическую значимость.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Провести качественную и количественную оценку одышки у больных
ИЛФ, в условиях обычной жизни и во время нагрузочных тестов, и
определить роль функциональных нарушений в развитии одышки у больных
ИЛФ.
2. Изучить переносимость физических нагрузок у больных ИЛФ по
данным теста с 6-минутной ходьбой.
3. Оценить прогностическую значимость одышки и параметров,
полученных в тесте с 6-минутной ходьбой. Провести сравнение этих
показателей с другими факторами прогноза ИЛФ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые:
-изучены особенности одышки у больных ИЛФ в условиях обычной жизни и во время нагрузочных тестов, проведено сравнение количественных характеристик одышки при помощи различных шкал (MRC, CRP и Borg),
выявлены корреляционные зависимости между шкалами одышки и показателями ФВД и газообмена;
-проведена качественная оценка одышки у больных ИЛФ - «язык одышки», и показано, что наиболее характерными категориями «языка одышки» у больных ИЛФ являются «Я чувствую, что мне не хватает воздуха», «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» и «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании»;
-выявлено, что характеристики «языка одышки» «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании», «Мое дыхание требует дополнительной работы» и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» присутствуют у больных с «терминальными» стадиями ИЛФ (DLco<39%);
-показано, что у больных ИЛФ во время физической нагрузки наблюдается более выраженная десатурация, чем у больных ХОБЛ, и дистанция в 6-MWT у больных ИЛФ имеет высокую корреляционную связь с параметрами легочной механики (FVC и FEVi) и параметрами газообмена (DLcoj SpC>2 в конце теста и РаСЬ в покое);
-продемонстрировано, что у пациентов ИЛФ с признаками легочной артериальной гипертензии толерантность к физическим нагрузкам ниже, чем у больных без нее;
-выявлено, что наиболее высокий риск летального исхода больных ИЛФ связан с выраженностью одышки по шкале MRC (относительный риск 2.30),
диффузионной способностью легких (относительный риск 0.88), дистанция в 6-MWT (относительный риск 0.75) и SpC>2 в конце 6-MWT (относительный риск 0.84).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Необходимо использовать различные шкалы оценки одышки у больных ИЛФ, т.к. они отражают различные физиологические нарушения. «Язык одышки» значительно дополняет оценку одышки у больных ИЛФ, такие категории как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» и «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» встречаются более чем у половины больных ИЛФ.
Использование теста 6-MWT позволяет значительно дополнить картину заболевания у больных ИЛФ, для данных больных характерна такая особенность выполнения нагрузочного теста, как выраженная десатурация.
Оценка одышки в условиях обычной жизни и показатели теста 6-MWT являются ценными прогностическими маркерами больных ИЛФ.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.
Разработаны и апробированы подходы к ведению больных с ИЛФ. Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения, блока интенсивной терапии и 1-го терапевтического отделения 57 ГКБ. Результаты данной работы используются в лекциях, семинарах и практических занятиях
со студентами, интернами, клиническими ординаторами РГМУ и НИИ пульмонологии и слушателями сертификационных курсов ФПДО РГМУ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Основные положения работы доложены и обсуждены на:
-15-м и 16-м Ежегодных Конгрессах Европейского Респираторного Общества, 2005 и 2006 гг. (Копенгаген, Мюнхен);
-15-м, 16-м, 17-м и 18-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, 2005, 2006, 2007, 2008 гг. (Москва, Санкт-Петербург, Казань, Екатеринбург).
-Научных сессиях ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России 2005, 2006, 2007 и 2008 гг. (Москва);
-Совместном заседании ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Минздрава РФ в 2009 г. (Москва).
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них 3 - в журналах, реферируемых ВАК.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.
Диссертация изложена на 147 страницах машинописи, иллюстрирована
21 рисунком, содержит 32 таблицы, состоит из введения, глав «обзор
литературы», «материалы и методы исследования», «результаты собственных исследований», «обсуждение», «выводы», «практические рекомендации», «приложения». Библиографический указатель содержит 25 отечественных и 126 зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Для оценки одышки у больных ИЛФ необходимо использовать различные шкалы одышки, так как они отражают различные физиологические нарушения у больных ИЛФ.
Качественная оценка одышки («язык одышки») у больных ИЛФ позволяет выявить особенности ощущений одышки, характерные для данного типа заболевания.
Оценка переносимости физических нагрузок с помощью теста 6-MWT позволяет выявить особенности, характерные для данных больных -более выраженная десатурация при нагрузке, чем при других респираторных заболеваниях.
Оценка одышки и показателей теста 6-MWT является ценным прогностическим инструментом, так как данные показатели могут быть использованы для предсказания риска летального исхода у больных ИЛФ.
Статистическая обработка данных
Все численные данные представлены как mean ± SD (или medain, 25-75% при ненормальном распределении). Достоверность различий одноименных показателей внутри одной группы определяли при помощи парного t-критерия Student и парного критерия Wilcoxon. Достоверность различий количественных показателей между несвязанными группами определялись при помощи непарного t-критерия Student и критерия Мапп-Whitney U test (при ненормальном распределении), качественные различия между группами - при помощи теста %2 с поправкой Yates для пропорций или Fisher s exact test (при численных значениях 5). Для оценки различий множественных одноименных показателей между группами был использован тест ANOVA. Различия считались статистически достоверными при р 0.05. Анализ связи признаков проводилась при помощи метода ранговой корреляции по Spearman.
Различие выживаемости между группами больных оценивалась при помощи кривых Kaplan-Meier и Log-Rank test. Для анализа влияния различных факторов летальность использовалась пропорциональная модель Сох, сначала унивариантный анализ, а затем мультивариантный анализ (включались только параметры с р 0.05 по данным унивариантного анализа). Для определения диагностической ценности предикторов летального исхода был использован ROC-анализ. Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакетов прикладных программ «Statistica for Windows, Release 6.0. StatSoft, Inc.» и «SPSS for Windows, Release 13».
В исследование было включено 50 больных с диагнозом «идиопатический легочный фиброз», которые находились на стационарном лечении в пульмонологическом отделении ГКБ №57 (клиническая база НИИ пульмонологии) или наблюдались амбулаторно. Среди них женщин было 36 (72%), мужчин - 14 (28%) человек. Средний возраст больных составил 58,3±12,0 лет. Длительность заболевания составила 3,97±3,0 лет. Активными курильщиками были 10 пациентов (20%) с индексом курения 25,0±9,7 пачка/лет. Характеристика обследованных пациентов по полу, возрасту, нутритивному статусу, длительности болезни, статусу курения приведена в таблице 3.1.
Большинство пациентов имели сопутствующие заболевания (табл.3.2). Среди них часто встречались ИБС (54%), артериальная гипертензия (62%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (20%).
Основной жалобой у всех больных являлась одышка различной степени тяжести. Другими жалобами были преимущественно сухой кашель (72%), с выделением мокроты и кровохарканьем у 4 (8%) пациентов (табл.3.3). Указания на повышение температуры тела в дебюте заболевания отмечалось почти у четверти больных (24%), заметную общую слабость отмечал каждый второй пациент (52%). Барабанные палочки наблюдались у 40% больных, крепитация в легких выслушивалась у 84% (42) больных (табл.3.3).
Оценка одышки у больных ИЛФ
Корреляция шкал одышки с функциональными параметрами представлена в таблице 3.8. Обращает на себя внимание, что все шкалы одышки умеренно коррелировали с такими функциональными параметрами, как FEVb FVC и Sp02. Одышка по шкале MRC имела наибольшую корреляцию с параметрами РаОг, DLCo и пройденной дистанцией в 6-MWT (рис.3.2). Одышка по шкале CRP имела наибольшую корреляцию с параметрами ЧД и TLC. Одышка по шкале Borg (в конце теста 6-MWT) лучше всего коррелировала с параметрами оксигенации РаОг и ASp02 (рис.3.3). Таким образом, различные шкалы одышки могут отражать различные физиологические нарушения у больных ИЛФ: шкалы CRP и MRC тесно связаны как с параметрами оксигенации, так и с параметрами легочной механики (TLC), а шкала Borg - с параметрами оксигенации, причем, наилучшая корреляция отмечена с параметром десатурации во время физической нагрузки (г=0,71, р 0,001). На рисунке 3.2 показана обратная корреляционная зависимость между одышкой MRC и показателями оксигенации у больных с идиопатическим легочным фиброзом. На рисунке 3.3 отражена обратная корреляционная связь между одышкой по Borg с SpCb в конце теста 6-MWT у больных ИЛФ. В среднем больные ИЛФ выбрали 4,3±2,3 характеристик одышки (а больные ХОБЛ - 3,9±2,1 характеристик). Пациенты с ИЛФ наиболее часто описывали свою одышку как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» (70%), «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» (52%), реже «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании» (36%).
Пациенты с ХОБЛ отмечали в 78% «нехватку воздуха», и в 76% случаях, что их дыхание «требует дополнительной работы». Достоверные различия между больными ИЛФ и ХОБЛ были выявлены по 6-ми категориям одышки (рис.3.4, табл.3.9). Мы сравнили характеристики языка у больных с «далекозашедшими стадиями» ИЛФ (DLCo 39%) [Egan et al., 2005] и у больных с более легким течением ИЛФ (соотношение больных 36 и 14). Оказалось, что данные две группы больных достоверно различались между собой по такой категории одышки как «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании» (47% против 7%, р=0.020) (табл.3.10). Также следует отметить, что ни у одного из больных ИЛФ с DLco 39% не было отмечено таких характеристик одышки, как «Мое дыхание требует дополнительной работы» (22% против 0%, р=0.135) и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» (22% против 0%, р=0.135)(табл.3.10). У всех пациентов во время 6-MWT оценивалась поминутная десатурация. Исходно перед проведением теста с 6-минутной ходьбой SpC 2 составила 95-90%, у 25 пациентов десатурация составила 89-85%, у 25 пациентов десатурация составила 84-80%. При снижении ЭрОг до 88% тест проводили с 02 (переносной резервуар с жидким 02). Поминутные показатели SpC 2 во время 6-MWT представлены в таблице 3.11.
Изучение прогностического веса одышки и параметров 6-MWT.
Причины смерти были различными: у 16 (67%) пациентов отмечалась дыхательная недостаточность, которая и привела к летальному исходу; обострение ИЛФ явилось причиной смерти у 6 (25%) пациентов; медленное прогрессирование у 10 (42%) пациентов; различные инфекции в трех случаях привели к смерти, в единичных случаях это были ТЭЛА, инфаркт миокарда, госпитальная пневмония и внебольничная пневмония (табл.3.17).
В таблице 3.18 представлены 20 демографических, клинических, функциональных и лабораторных параметров, по которым были выявлены достоверные различия на момент включения в исследование между выжившими и впоследствии умершими больными ИЛФ.
Для оценки предикторов летального исхода использовали пропорциональную регрессионную модель Кокса. В заданную модель были включены 20 демографических, клинических, функциональных и лабораторных показателей. В унивариантной регрессионной модели Кокса было выявлено 9 значимых предикторов летального исхода (табл.3.19). Из полученных результатов следует вывод, что одышка, показатели газообмена отражают риск смерти больных ИЛФ. Кроме того, высокая смертность связана также с повышением СДЛА.
При использовании мультивариантной модели Кокса высокий риск летального исхода у больных ИЛФ был связан с 4-мя параметрами: одышка по шкале MRC (ОР 2.3), диффузионная способность легких (ОР 0.88), дистанция в 6-MWT (ОР 0.75) и Sp02 в конце 6-MWT (ОР 0.84) (табл.3.20).
Для данных 4-х параметров был выполнен ROC-анализ. Прогнозирование летального исхода больных ИЛФ на основе параметра дистанции в 6-MWT. Площадь под кривой ROC для дистанции в 6-MWT была равна 0,929 [95% ДИ 0,862-0,996, р 0,001], что говорит о хорошей диагностической точности данного теста. Чувствительность теста 92%, а специфичность 81% (рис.3.6). Пороговый уровень дистанции 6-MWT составил 330 м При разделении больных ИЛФ на группы ( 330 м или 300 м) были выявлены выраженные различия по 3-х летней выживаемости больных (LogRank z=4.699 (с поправкой Йейтса), рО.001) (рис.3.7). Площадь под кривой ROC для Sp02 в конце 6-MWT была равна 0,943 [95% ДИ 0,877-1,000, р 0,001], что говорит о хорошей диагностической точности данного теста. Чувствительность теста 92%, а специфичность 88% (рис.3.8). Пороговый уровень для SpC 2 в конце 6-MWT составил 86%. При разделении больных ИЛФ на группы ( 88% или 88%) были выявлены выраженные различия по 3-х летней выживаемости больных (LogRank z=4.435 (с поправкой Йейтса), р 0.001) (рис.3.9).
Оценка физической работоспособности у больных ИЛФ по данным теста 6-MWT.
В нашем исследовании мы сравнивали одышку, десатурацию и дистанцию во время 6-MWT у больных ИЛФ и ХОБЛ. Мы выбрали ХОБЛ для сравнения, т.к. это наиболее изученное легочное заболевание. К данному времени и результатам исследования можно руководствоваться в дальнейших исследованиях для оценки и лечения ИЛФ. Наше исследование является одним из первых, в котором продемонстрировано различия в показателях нагрузочного теста у больных ИЛФ и ХОБЛ. При ИЛФ были выявлены достоверные корреляционные связи между дистанцией в 6-MWT и FEVi, FVC и DLco» тогда как при ХОБЛ основным предиктором дистанции тесте 6-MWT являлась FVC. Данные связи можно объяснить тем, что показатель DLCo являются наиболее информативными при рестриктивных легочных заболеваниях, поэтому корреляция между ними и дистанцией в 6-MWT при ИЛФ оказалась наиболее значимой, в то время, как FVC - наиболее информативный параметр при обструктивных заболеваниях легких, сочетающихся с легочной гиперинфляцией, в т.ч. и при ХОБЛ. Таким образом, наше исследование демонстрирует, что выраженность десатурации очень важна для предсказания одышки и толерантности к физическим нагрузкам у больных ИЛФ, что совершенно отличается от наиболее известной теории механизмов одышки во время физической нагрузки у больных ХОБЛ, где главным фактором одышки является динамическая гиперинфляция легких [O Donnell et al., 2001].
При сравнении ХОБЛ и ИЛФ обращает на себя внимание, что диспноэ было более тяжелым при ХОБЛ, тогда как десатурация была больше при ИЛФ, хотя дистанция была сравнима в обеих группах. Причина этого феномена, наблюдаемого в настоящем исследовании, в более «мягком» диспноэ, несмотря на более выраженную десатурацию при ИЛФ, остается неизвестной. Хотя десатурация - один из факторов который вызывает диспноэ во время нагрузки у больных с респираторными нарушениями, механизмы диспноэ считаются многофакторными. Одна возможная причина динамическая гиперинфляция легких является самой важной детерминантой одышки у больных ХОБЛ. При ХОБЛ, возможно, динамическая гиперинфляция вносит больший вклад в диспное, чем другие провоцирующие механизмы, такие как снижение сатурации.
Физическая выносливость у пациентов ИЛФ обусловлена, главным образом, ограничением газообмена и вентиляционными расстройствами [Miki et al., 2003]. Тест 6-MWD обычно выявляет снижение физической работоспособности у больных ИЛФ и позволяет мониторировать прогрессирование заболевания и ответ на терапевтические вмешательства [Lama et al. 2003]. При ИЛФ десатурация выявляемая во время 6 MWT является доказанным прогностическим фактором [Lama et al. 2003]. Chang и кол. показали, что при ИЛФ тест 6-MWD также важен как HRQOL, важнее чем другие физиологические параметры, включая максимальные нагрузочные тесты [Chang et al., 1996]. При ИЛФ максимальный нагрузочный тест может быть предшественником гипоксии покоя или сердечно-сосудистого заболевания.
При ХОБЛ, ИЛФ и других терминальных легочных заболеваниях 6-MWD хорошо коррелирует с максимальным потреблением кислорода (V02) во время кардиолегочного теста (СРЕТ) [Cahalin et al, 1995; Eaton et al., 2005]. При ХОБЛ 6-MWD также хорошо коррелирует с качеством жизни больных, связанным со здоровьем, и является одним из предикторов выживаемости [Guyatt et al., 1991]. Eaton и кол. показали что тест 6-MWD у больных ИЛФ имеет хорошую воспроизводимость и хорошо коррелирует с V02max (R2=0,78) [Eaton et al., 2005].
