Введение к работе
Актуальность исследования. Актуальность терапевтических проблем, связанных с бронхиальной астмой (БА), определяется высокой распространенностью и часто неконтролируемым течением заболевания (G1NA, 2002). Общее число больных БА в России приближается к 7 млн. человек, из которых около 1 млн. имеют тяжелые формы болезни и состаапяют группу риска по неблагоприятному исходу (Чучалин А.Г.. 2002). При этом по уровню смертности от БА Россия занимает одно из ведущих мест в мире. Основная доля экономических затрат, связанных с БА, приходится на лечение ее обострений в стационаре (Но-skins G. et al, 2000; McFadden E.RJr., 2003; Rodrigo G J. et al, 2004).
Методам ингаляционной терапии отводят ведущую роль как в современных схемах лечения обострений БА, так и в программах длительной поддерживающей терапии (G1NA, 2002). Между тем эффективность современных схем лечения обострений БА может в значительной степени варьировать, и почти у трети пациентов выявляют резистентность к этой терапии (Nakano Y. et al., 2003). Назначаемая после купирования обострения БА длительная поддерживающая терапия во многих случаях обеспечивает эффективный контроль заболевания и профилактику обострений (GINA, 2002; Suissa S., 2002). Однако в клинической практике нередки случаи, когда даже «оптимальная» базисная медикаментозная терапия не позволяет эффективно контролировать БА (Barnes P.J., Woolcock A.J., 1998; Chung K.F. et al, 1999; Harrison B.D.W., 2003). Поиск способов повышения эффективности лечения путем рационального выбора средств и методов ингаляционной терапии в зависимости от клинической ситуации (оптимизация ингаляционной терапии) и научное обоснование оптимальных алгоритмов ее применения являются актуальной научной проблемой современной пульмонологии.
Ингаляции бронхолитиков, наряду с введением системных глюкокортико-стероидов (ГКС) и кислородотерапией, составляют основу лечения обострений БА (GINA, 2002; McFadden E.RJr., 2003; Rodrigo G.J. et al, 2004). При тяжелых обострениях БА предпочтительным способом доставки бронхолитиков в респираторный тракт является их введение через небулайзер (Авдеев С.Н., 2001; Levy B.D. et al., 1998). При этом не существует общепринятых схем назначения бронхолитиков, что является причиной преимущественно эмпирического их дозирования в клинической практике (Авдеев С.Н., 2002).
К бронхолитикам I линии относят быстродействующие (Зі-адреномиметики (Рз-ам). В настоящее время недостаточно изучены факторы, ассоциированные с развитием резистентности к ним, и не существует общепринятых алгоритмов ее преодоления. В качестве терапии II линии рекомендуют ингаляции М-холинолитиков (М-хл) в дополнение к Рз-ам (Авдеев С.Н., 2002; GINA, 2002). Преимущества комбинации р^-ам с М-хл выявлены при наиболее тяжелых обострениях БА (Garrett J.E., 1997; Lanes S.F. et al, 1998; Stoodley R.G. et al., 1999; Rodrigo G.J., Rodrigo C, 200D). В то же время в ряде исследований (FitzGerald J.M. et al, 1997; McFadden E.RJr. et al, 1997; Weber EJ. et al, 1999; Sienra Monge J.J. et al., 2000) преимущества, такой комбинации в сравнении с монотерапией Рз-ам не показаны. Существующие расхождения во многом объясняются недоста-
точным научным обоснованием клинических критериев для назначения бронхо-лнтиков II линии.
Возможным способом оптимизации ингаляционной терапии при обострениях БА является ингаляционное введение высоких доз ГКС через небулайзер. Перспективность такого подхода определяется быстрым развитием противовоспалительного эффекта (Gibson P.G. et al., 2001) и высоким профилем безопасности (Wilson A.M. et al., 1998) ингаляционных ГКС (иГКС). Однако эффективность использования иГКС при обострении БА, как в дополнение к системным стероидам, так и вместо них, не определена, что требует проведения рандомизированных контролируемых исследований (Edmonds M.L. et al., 2002, 2003). На сегодняшний день наименее изучены вопросы применения небулизированных ГКС при обострении БАу взрослых (Авдеев С.Н., 2002).
Ингаляционное введение высоких доз бронхолитиков сопряжено с риском кардиотоксических эффектов (Lemaitre R.N. et al., 2002; Salpeter S.R. et al., 2004), требующих мониторирования (GINA, 2002). Однако клиническая значимость выявляемых у больных БА аритмий и реальное проаритмогенное действие р2-ам трактуются неоднозначно (Newhouse М.Т. et. al., 1996; Beasley R. et. al., 1999). Характер изменений внутрисердечной гемодинамики у больных БА в зависимости от выраженности обструктивного синдрома и под влиянием терапии Рг-ам также изучены недостаточно (Aoki Т. et al., 1994).
Среди множества факторов, определяющих низкую эффективность базисной медикаментозной терапии и неконтролируемое течение БА, особое место принадлежит проблемам низкого комплайнса и неправильной ингаляционной техники (Chung K.F. et al, 1999; Cochrane M.G. et al., 2000; Giraud V., Roche N., 2002; Everard M.L., 2003). Преодоление этих проблем является достаточно простым способом оптимизации базисной терапии БА (Rubin В.К, 2004). Их значение недооценивается в клинической практике и научных исследованиях, а частота и значимость этих факторов в отношении неконтролируемого течения БА, риска и тяжести обострений требуют дальнейших исследований. Различия эффективности базисной терапии могут быть связаны также с особенностями патогенеза заболевания, а клиническая неоднородность больных плохо контролируемой БА определяет необходимость индивидуализации лечения (Chung K.F. et al, 1999; GINA, 2002).
В числе перспективных путей повышения эффективности поддерживающей терапии БА рассматривают ингаляции галоаэрозоля (галоингаляционная терапия - ГИТ) и отрицательных аэроионов (биоуправляемая аэроионотерапия - БАЙТ), воздействующих на различные патогенетические механизмы. Литературные данные и опыт клинических наблюдений свидетельствуют о разной эффективности галоаэрозоля и отрицательных аэроионов при различных клинических формах БА вне зависимости от установленной тяжести заболевания. Так, при исследовании эффективности галотерапии (Страшнова О.В., 1992; Червинская А.В., 2001) и аэроионотерапии (Баранова Е.Г. и соавт., 1957; Эфендиева Ф.М., Рзаев А.А., 1964; Jones D.P. et al., 1976; Osterballe О. et al., 1979) была выявлена диссоциация изменений клинико-функциональных показателей, вплоть до отсутствия лечебного эффекта или ухудшения состояния. Очевидно, особенности
патогенеза и клинического течения БА в наибольшей степени определяют эффективность ГИТ и БАЙТ. Такие особенности течения БА мы обозначили как-клинические предикторы эффективности ГИТ и БАЙТ. Их изучение с целью последующей индивидуализации лечения больных БА является актуальной научной проблемой современной физиотерапии.
Вышесказанное свидетельствует о широкой диссоциации лечебных эффектов современных методов ингаляционной терапии у больных БА, отсутствии общепринятых алгоритмов преодоления резистентности к лечению и научно обоснованных подходов к применению физических методов лечения. Это связано с недостаточной изученностью факторов и клинических предикторов, определяющих эффективность применения ингаляционной терапии у больных БА, что определило актуальность данного исследования.
Цель работы. Дать научное обоснование оптимальной тактики применения методов ингаляционной терапии у больных БА в зависимости от ответа на лечение и особенностей течения заболевания и оценить клиническую эффективность предложенных подходов в комплексном лечении обострений БА и после их купирования.
Задачи исследования.
Определить прогностические критерии эффективности ингаляционной терапии бронхолитиками при обострениях БА и выявить факторы, определяющие низкую эффективность терапевтических мероприятий I линии (ингаляции рз-агонистов, кислородотерапия и системные глюкокортикостероиды).
Оценить эффективность включения М-холинолитиков в традиционную схему бронхолитической терапии Pj-агонистами при обострениях БА и определить показания для преимущественного назначения фиксированных комбинаций рі-агонистов с М-холинолитиками.
Оценить клиническую эффективность ингаляций глюкокортикостероидов через небулайзер при обострениях БА и определить клинико-функциональные критерии, позволяющие применять их альтернативно системным глюкокортико-стероидам.
Исследовать влияние ингаляционной терапии бронхолитиками на состояние сердечно-сосудистой системы (частота и характер нарушений сердечного ритма и состояние внутрисердсчной гемодинамики) у больных БА в фазе обострения.
Проанализировать характер поддерживающей медикаментозной терапии у госпитализированных больных БА, исследовать причины недостаточной эффективности базисной ингаляционной терапии и предложить пути ее оптимизации.
Исследовать лечебные эффекты ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов у больных БА и выявить особенности течения БА (клинические предикторы), определяющие эффективность применения ГИТ и БАЙТ после купирования обострения заболевания.
Изучить относительный вклад базисной медикаментозной терапии и ингаляции галоаэрозоля и отрицательных аэроионов в формирование лечебных эффектов у больных БА.
Научная новизна. Научно обоснованы клинико-функциональные критерии, позволяющие осуществить выбор оптимальных алгоритмов ингаляционной терапии у больных с обострением БА. Определена клиническая эффективность ингаляций М-хл и ГКС через небулайзер в дополнение к стандартной терапии (Р;-ам, системные ГКС и кислородотерапия) при тяжелых обострениях БА: более быстрое разрешение бронхиальной обструкции и ускорение купирования обострения БА. Определены клинико-функциональные критерии, позволяющие оптимизировать режим стероидной терапии путем замены системного на ингаляционный способ введения ГКС при обострениях БА.
Представлен детальный анализ различных клинических аспектов БА и подробная характеристика поддерживающей терапии у больных, госпитализированных с обострением заболевания, определяющих эффективность терапевтических мероприятий в стационаре. Установлена высокая частота встречаемости неправильной ингаляционной техники и низкий уровень применения иГКС у больных БА, обусловленный плохой информированностью и низким комплайнсом пациентов. Научно определена значимость этих факторов в отношении тяжести обострений заболевания, потребовавших госпитализации.
Изучена динамика ряда показателей сердечно-сосудистой системы (нарушения сердечного ритма и параметры внутрисердечной гемодинамики) у больных БА в фазе обострения под влиянием ингаляционной терапии высокими дозами бронхолитиков. Установлено, что по мере купирования обструктивного синдрома и устранения гипоксемии, наряду с уменьшением ЧСС и аритмий, улучшается диастолическая функция желудочков сердца.
В плацебо-контролируемых исследованиях установлено положительное влияние ингаляций сухого аэрозоля хлорида натрия по методу ГИТ и отрицательных аэроионов по методу БАЙТ на клинические проявления БА, показатели бронхиальной проходимости, активность воспалительного процесса, реологические и микробиологические свойства мокроты и вегетативный баланс у больных БА, получающих базисное медикаментозное лечение в соответствии с рекомендациями международных нормативных документов. Установлены клинические предикторы, определяющие эффективность ГИТ и БАЙТ у больных БА. Это позволяет осуществить научно обоснованный выбор оптимального метода ингаляционной терапии и индивидуализировать лечение больных БА.
Установлен относительный вклад базисной медикаментозной терапии (27-47%) и ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов (6-11%) в формирование лечебных эффектов у больных БА.
Практическая значимость. На основании предложенных клинико-функциональных критериев эффективности терапевтических мероприятий I линии научно определены оптимальные алгоритмы ингаляционной терапии при обострениях БА. Доказана клиническая эффективность ингаляций комбинации М-хл с р2-ам и ГКС через небулайзер у больных с тяжелым обострением БА и недостаточным ответом клинико-функциональных показателей на терапию I линии. Использование в клинической практике предложенных путей оптимизации ингаляционной терапии позволяет преодолеть резистентность к Рд-ам, ускорить разрешение бронхиальной обструкции и купирование обострения заболевания.
Определены клинические и функциональные критерии, позволяющие оптимизировать режим стероидной терапии (ингаляции ГКС через небулайзер альтернативно системным ГКС) \ больных БА с высоким риском нежелательных эффектов системных ГКС.
В реальной клинической практике у больных, госпитализированных с обострением БА, выявлена высокая частота встречаемости недостаточного базисного лечения (87%) и неправильной ингаляционной техники (68%). Выявлена ведущая роль таких причин, как низкий комплайнс и плохая информированность пациентов. Обоснована необходимость оптимизации обучающих программ (преодоление проблем низкого комплайнса и стероидофобии, обучение и контроль правильности применения ингаляторов) у госпитализированных больных БА уже на этапе стационарного лечения.
В работе доказана эффективность применения сухого аэрозоля хлорида натрия и отрицательно заряженных аэроионов в комплексном лечении больных БА после купирования обострения заболевания, что позволяет рекомендовать включение этих методов лечения в схему базисной терапии БА. Выявленные клинические предикторы эффективности ГИТ и БАЙТ позволяют индивидуализировать лечение больных БА путем их дифференцированного назначения в зависимости от клинико-патогенетических особенностей заболевания. Использование ГИТ и БАЙТ на фоне базисной медикаментозной терапии у больных БА позволяет улучшить контроль заболевания.
Полученные результаты могут быть использованы в работе пульмонологических и общесоматических отделений стационаров и поликлиник. Применение в клинической практике рекомендуемых подходов позволит повысить эффективность лечения больных БА в разные периоды течения заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту.
Критериями недостаточного ответа на терапию 1 линии у больных с обострением БА являются минимальная динамика респираторных симптомов, по-стбронходилатационные значения ПСВ/ОФВ| менее 40% от должных и отсутствие стойкой нормализации БрОг- Оптимизация бронхолитической терапии путем применения комбинации М-хл с Рз-ам, а стероидной терапии путем ингаляций ГКС через небулайзер в дополнение к системным ГКС позволяет преодолеть резистентность к Рз-ам, ускорить редукцию симптомов обострения БА и разрешение бронхиальной обструкции.
Факторами, определяющими резистентность к бронхолитической терапии р2-ам при тяжелых обострениях БА, являются длительность обострения, дебют БА в позднем возрасте, наличие анамнестических данных о необратимом ограничении воздушного потока, недостаточное базисное лечение до обострения, неправильная техника использования ДАИ, применение высоких доз Рз-ам и недостаточное противовоспалительное лечение в период обострения на догоспитальном этапе.
У больных, госпитализированных с обострением БА. выявлена высокая частота неправильного использования ДАИ (68%) и недостаточного базисного лечения на догоспитальном этапе (87%) и связь этих факторов с неконтролнруе-
мым течением БА и тяжестью обострений. Ведущими причинами недостаточного лечения иГКС являются плохая информированность пациентов и низкий коч-алайнс. Рациональным путем оптимизации поддерживающего лечения является подбор базисной терапии, адекватных средств доставки лекарственных веществ и обучение больных уже на этапе стационарного лечения.
4. Клиническими предикторами эффективности ГИТ у больных БА являются наличие и выраженность признаков гипер- и дискринии, а БАЙТ - «лабильный» характер течения заболевания. Лечебные эффекты галоаэрозоля связаны с воздействием на дискринический, а аэроионов - спастический компоненты бронхиальной обструкции и достигаются лишь на фоне базисной медикаментозной терапии. Обоснованное, с учетом клинических предикторов, применение ГИТ и БАЙТ позволяет повысить ее эффективность и улучшить контроль заболевания у соответствующих категорий больных Б А.
Личное участие автора в получении результатов. Автором лично выполнен весь объем клинических и инструментальных исследований, организовано оказание неотложной помощи больным БА в фазе обострения и проведение процедур ГИТ и БАЙТ после его купирования. Автором разработана формализованная история болезни, выполнено формирование базы данных, анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.
Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедр и клиник общей терапии.№ 1, военно-морской и общей терапии, курортологии и физиотерапии с курсом медицинской реабилитации ВМедА и внедрены в лечебный процесс пульмонологического отделения городской больницы № 32 г. Санкт-Петербурга, Центрального военного клинического санатория «Сочи», военного санатория «Адлер» и санатория «Белые ночи».
Апробация и публикация материалов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 8,9, 12 и 13 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1998, 1999, 2002; Санкт-Петербург, 2003), Всероссийских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 1999, 2003), Международных научных конгрессах «Здравница» (Москва, 2002; Кисловодск, 2003; Санкт-Петербург, 2004), научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии» (Санкт-Петербург, 1998), 1 Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской экологии» (Орел, 1998), Юбилейной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 200-летию ВМедА (Санкт-Петербург, 1998), 2 Национальном конгрессе физиотерапевтов и курортологов Украины «Курортные природные ресурсы и физические факторы в медицинской реабилитации» (Сла-вянск, 2002), Международной научной конференции «Актуальные проблемы развития курортов Северо-Запада» (Санкт-Петербург, 2003), 6 Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 2004), Научно-практической конференции Северо-Западного окружного центра сердечно-сосудистых заболеваний «Неделя здоро-
вого сердца и мозга» (Санкт-Петербург. 2004). 2 Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее «Врач-П]Х)виэор-Пациент-2004» (Санкт-Петербург, 2004). Материалы работы были представлены Е виде стендовых докладов на 100'" International Conference of the American Thoracic Society (Орландо, США, 2004) и 14th ERS Annual Congress (Глазго, Шотландия, 2004).
Материалы диссертации вошли в монографии «Ингаляционная терапия» (СПб.: СЛП, 1998) и «Ингаляционная терапия хронических обструктивных болезней легких» (СПб.: ВМедА, 2004), учебные пособия «Диагностика и лечение бронхиальной астмы» (СПб.: ВМедА, 2004) и «Частная физиотерапия» (М.: Медицина, 2005). По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 10 статей.
Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 243 страницах машинописного текста, иллюстрированы 30 таблицами и 18 рисунками. Диссертация состоит из Е ведения, пяти глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, данных собственных исследований и обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 271 источник: 81 отечественный и 190 зарубежных.
