Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1. Значение ПОЛ в генезе кардиореспираторной патологии 11
1.2. Гипоксия и гипероксия как патогенетические факторы при патологии 14
1.3. Механизмы возникновения и роль эндотелиальной дисфункции в развитии кардиореспираторной патологии 18
1.4. Антиоксидантная терапия ХОБЛ 21
1.5. Мочевая кислота - предиктор неблагоприятного течения кардиореспираторной патологии 25
Глава II. Материал и методы исследования 28
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 28
2.2. Лечебные мероприятия, проводившиеся у обследованных больных 35
2.3. Дополнительная терапия ХОБЛ на фойе АГ и ИБС 37
2.4. Методы исследования 37
Глава III. Роль эритроцитов в гемореологических нарушениях у больных с сочетанной кардиореспираторной патологией 41
3.1. Изменение газового состава и кислотно-основного состояния крови у больных с ХОБЛ, АГ и ИБС 41
3.2. Изменение вязкости крови у больных с ХОБЛ, АГ и ИБС 45
3.3. Агрегационная способность эритроцитов обследованных групп больных 53
3.4. Деформируемость эритроцитов больных обследованных групп 57
Глава IV. Показатели активности свободнорадикального окисления в эритроцитах больных с кардиореспираторной патологией 61
Глава V. Функциональное состояние эндотелия у больных с хобл и сочетанной кардиореспираторной патологией 69
Глава VI. Особенности клинического течения кардиореспираторной патологии 80
6.1. Особенности клинического течения ХОБЛ 80
6.2. Особенности клинического течения АГ и ИБС 84
6.3. Особенности клинического течения кардиореспираторной патологии 86
6.4. Уровень мочевой кислоты у пациентов с кардиореспираторной патологией как маркер риска развития сердечно-сосудистых осложнений 94
Глава VII.Коррекция выявленных нарушений у лиц с сочетаннои кардиореспираторной патологией 98
7.1. Общая характеристика групп больных, принимавших и не принимавших тиоктовую кислоту и аллопуринол 99
7.2. Коррекция выявленных нарушений у больных, принимавших антиоксиданты, и обсуждение результатов лечения 104
Выводы 140
Практические рекомендации 141
Список использованной литературы 142
- Механизмы возникновения и роль эндотелиальной дисфункции в развитии кардиореспираторной патологии
- Лечебные мероприятия, проводившиеся у обследованных больных
- Изменение вязкости крови у больных с ХОБЛ, АГ и ИБС
- Показатели активности свободнорадикального окисления в эритроцитах больных с кардиореспираторной патологией
Введение к работе
Конец XX, начало XXI веков ознаменовались появлением в медицине новой значимой проблемы - проблемы хронической обструктивної! болезни легких (ХОБЛ). Главной характерной чертой ХОБЛ является хроническая бронхиальная обструкция, которая с годами медленно прогрессирует и чаще всего является необратимой [126, 110, 151, 241].
В развитых и развивающихся странах отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности ХОБЛ [151, 241]. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ в России [145, 146, 151]. Наиболее важными причинами этого являются ежегодное увеличение числа курящих людей, практически неограниченная реклама табачных изделий и наряду с этим отсутствие федеральной программы борьбы с табакокурением и реальных профилактических мероприятий государственного уровня [156,253, 301].
Смертность больных с ХОБЛ во всем мире за период с 1960 по 1996 гг. возросла в 3,3 раза у мужчин и в 15 раз у женщин [209]. В 1990 г. ХОБЛ занимала 12-е место среди причин смерти, а к 2020 г., по прогнозам ВОЗ и Всемирного Банка, это заболевание будет занимать 5-е место. В 2002 г. ХОБЛ стала причиной смерти 2 миллионов 740 тысяч больных [209, 241].
В России уже сегодня, по официальным данным докладов Министерства здравоохранения страны, ХОБЛ занимает 4—5-е место [151] среди всех причин смертности (после сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, травм).
Основной контингент больных ХОБЛ - это люди старше 45 лет, что приводит к частому сочетанию ХОБЛ с сердечной патологией, и, в частности, с таким заболеванием как АГ [127,319] . Лечение сочетанной легочно-сердечной патологии является сложной задачей в современной медицине, что обусловлено сложностью и взаимовлияемостыо патогенезов данных видов патологии. В настоящее время большое внимание уделяется влиянию эндоте-лиальных дисфункций на течение терапевтической патологии. Эндотелиальная дисфункция у больных с ХОБЛ может, по-видимому, приводить к развитию легочной пшертензии [137, 319, 322, 318] однако, исчерпывающих научных исследований, подтверждающих это предположения до настоящего времени не проводилось. При АГ роль эндотелиалыюй дисфункции и дефицита NO (основного фактора ангиодилятации) не вызывает сомнения [84, 108, 276, 265, 263]. При сочетании с ХОБЛ процесс формирования эндотелиалыюй дисфункции, возможно, может ускоряться из-за образования избыточного количества свободных радикалов [321]. При этом рядом авторов особо подчеркивается, что у группы больных ХОБЛ одинаково опасным является, как состояние гипоксии, так и быстрая реоксигенация крови [21, 252], поскольку оба этих состояния могут приводить к всплеску свободнорадикальных реак-
ций в организме данной группы больных. При сочетании АГ с ХОБЛ к окислительному стрессу может привести хроническая гипоксия [21, 252], развивающаяся на фоне данной патологии. Таким образом, сочетание АГ и ХОБЛ приводит к развитию синдрома взаимного отягощения и требует особых подходов к лечению данной патологии.
Цель работы: изучить особенности клинического течения ХОБЛ у лиц с АГ и ИБС, влияние некоторых звеньев патогенеза (выраженность эндотелиальных нарушений, активность ПОЛ, геморсологические нарушения), кислородной терапии на прогноз заболевания при кардиореспираторной патологии, а также возможные пути оптимизации схем лечения.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
Изучить особенности клинического течения и прогноз у больных хронической обструктивной болезнью легких на фоне АГ и ИБС.
Установить зависимость между началом кислородной поддержки у больных с ХОБЛ, степенью активизации свободнорадикальных процессов и выраженностью эритроци-тарных дисфункций, а также значение окислительного стресса и ПОЛ в прогрессировании кардиореспираторной патологии.
Определить характер влияния активности ПОЛ на формирование и степень выраженности эндотелиалыюй дисфункции у больных с ХОБЛ, АГ и ИБС, как одной из важнейших причин прогрессирования гинертензии, дыхательной недостаточности и ухудшения прогноза у данной категории больных.
Оценить влияние антиоксидантной и эндотелийпротективной терапии тиокта-цидом и аллопуринолом на течение и прогноз сочетанной кардиореспираторной патологии.
Разработать патогенетически обоснованные схемы коррекции активизации ПОЛ и эндотелиалыюй дисфункции у пациентов с ХОБЛ на фоне АГ и ИБС.
Научная новизна. Научная новизна данной работы заключается в том, что в процессе изучения особенностей клиники сочетанной патологии (ХОБЛ на фоне АГ и ИБС) исследована степень взаимного влияния их патогенетических механизмов на тяжесть и исход заболевания.
Установлена зависимость между началом кислородной поддержки и степенью активизации свободнорадикальных процессов, а также значение окислительного стресса и ПОЛ в прогрессировании кардио-респираторной патологии.
Выявлена и оценена роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании кардиореспираторной патологии.
Впервые для оценки прогноза заболевания и контроля за эффективностью и безопасностью кислородной терапии у больных с ХОБЛ на фоне АГ и ИБС использованы параметры, позволяющие оценить влияние таких патогенетических механизмов, как уровень мочевой кислоты, состояние оксидантного гомеостаза и эндотелиалыюй дисфункции.
Показана необходимость раннего назначения антиоксидантов и эндотелийпротектив-ных средств у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией. Установлена роль антиоксидапта тиоктацида и аллопуринола у данной группы больных для снижения скорости прогрессирования патологического процесса.
Преимуществом данной работы является сочетание биофизического, биохимического и клинического подходов в оценке результатов исследования.
Практическая значимость работы. В работе показано, что у больных ХОБЛ, на фоне АГ и ИБС, возникает синдром взаимного отягощения заболевания, приводящий к ухудшению прогноза болезни и требующий новых подходов к терапии ХОБЛ.
Выявленные структурно-функциональные нарушения эритроцитов, возникающие вследствие активизации ПОЛ на фоне респираторной поддержки у больных с кардиореспираторной патологией, являются одной из причин ухудшения реологических свойств крови, которые неизбежно приводят к углублению гипоксии, поддерживают состояние окислительного стресса и способствуют формированию эндотелиалыюй дисфункции у данной группы больных. Контроль этих параметров позволит прогнозировать характер течения заболевания и возможные сроки возникновения дыхательной недостаточности.
Полученные результаты в теоретическом плане дают более глубокое представление о механизмах возникновения и прогрессировании дыхательной недостаточности у данной категории больных.
Показано, что существующие схемы лечения не коррегируют изменений эритроци-тарного гомеостаза и эндотелиальиые нарушения у больных с ХОБЛ на фоне АГ и ИБС, причиной которых являются «окислительный стресс» и активизация ПОЛ.
Разработанные схемы лечения (на основе уточненного патогенеза) позволят продлить период трудоспособности данной категории больных, сократить сроки нахождения в стационаре и частоту обращаемости за медицинской помощью на амбулаторном этапе.
Положения диссертации, которые выносятся на защиту: 1. Сочетание ХОБЛ, АГ и ИБС приводит к синдрому взаимного отягощения, выражающемуся в ускоренном формировании дыхательной недостаточности и увеличении числа сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных, что ухудшает прогноз заболевания у пациентов с сочетанной кардио-респираторной патологией.
Быстрая реоксигенация крови у пациентов с ХОБЛ на фоне АГ и ИБС приводит к увеличению активности ПОЛ в эритроцитах больных, нарушению эритроцитарного звена микроциркуляции, повышению вязкости крови из-за увеличения агрегируемости и снижения деформируемости Э, прогрессированию синдрома эндотелиалыюй дисфункции и утяжелению прогноза заболевания.
Состояние оксидантного стресса, приводящее к развитию нарушений структурно-функционального состояния эритроцитов и углублению эндотелиальной дисфункции у больных с ХОБЛ на фоне АГ и ИБС не купируется имеющимися схемами лечения и приводит к прогрессированию болезни.
Длительная малопоточная кислородная терапия в сочетании с антиоксидантной терапией тиоктацидом и аллопуринолом, обладающим эндотелийнротективным эффектом является наиболее оптимальным способом лечения дыхательной недостаточности у больных с ХОБЛ на фоне АГ и ИБС.
Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации использованы при написании монографии «Хроническая обструктивная болезнь легких», изданной в 2004 году. Наиболее информативные для диагностики осложнений, связанных с длительной респираторной поддержкой больных ХОБЛ на фоне АГ и ИБС внедрены в практику пульмонологических отделений Самарского городского пульмонологического центра и областной клинической больницы им. Н.И.Калинина в г.Самаре.
Метод лечения сочетанной кардиореспираторной патологии с помощью антиоксидан-тов по предложенной схеме внедрен в практику пульмонологических отделений МСЧ № 12 и клиник Самарского военно-медицинского института.
Основные положения диссертации используются в преподавании на кафедре интернатуры Самарского военно-медицинского института, в ходе подготовки клинических ординаторов, адъюнктов и проходящим усовершенствование врачам по специальностям «Терапия» и «ВОП» на цикле «Пульмонология».
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на XXXVIII итоговой научной конференции профессорско. -преподавательского состава военно-медицинского факультета при СГМУ, Самара, 2005; Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2004, 2005; на Всероссийской научно-практической конференции: «Фундаментальные экологические и клинические аспекты», Новосибирск, 2004; на Самарской городской юбилейной конференции, посвященной 75-летшо городской детской больницы восстановительного лечения, Самара, 2004; Российском На-
9 циональном Конгрессе Кардиологов, Москва, 2005; XII и XV Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, Москва, 2002,2005.
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ. Из них в центральной печати -7, в материалах съездов и Всероссийских научно-практических конференций - 4, 1 статья - в медицинском реферативном журнале (депонирована в ГЦНМБ) и 1 - в военно-медицинском журнале; защищено 1 рационализаторское предложение.
Механизмы возникновения и роль эндотелиальной дисфункции в развитии кардиореспираторной патологии
До настоящего времени, значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе АГ оспаривается рядом авторов [167]. Однако к настоящему времени накопилось достаточное количество экспериментальных и клинических данных, позволяющих считать эндотелиальную дисфункцию не только следствием АГ, но и одной из ведущих причин ее возникновения [84, 108, 276, 265, 263]. При помощи ультразвукового метода и во время окклюзионной плетизмографии обнаружено достоверное снижение эндотелиальной регуляции тонуса периферических артерий у пациентов с АГ в сравнении со здоровыми людьми [84]. Отмечена даже по ложительная связь между сосудистым сопротивлением периферических сосудов, толщиной стенки сонных артерий и уровнем АД [108]. Видимо, секреция N0 у гипертоников снижается [307, 259, 263], а синтез констрикториых агентов - продуктов циклооксигеназной реакции -увеличивается [307].
При артериальной гипертонии у человека была неоспоримо доказана роль эндотели-альной дисфункции в формировании нарушений кровотока в периферической, коронарной микро- и макроциркуляторной сети [63, 307]. Более того, стало известно, что эндотелиальная дисфункция при АГ носит генерализованный характер. Так, продемонстрировано наличие эндотелиальной дисфункции в капиллярах кожи у больных АГ [179]. Кроме того, эндотели-альной дисфункции придают большое значение в формировании гипертензии в локальных сосудистых бассейнах, таких как реиальная система [216], малый круг кровообращения [319, 322]. Существуют данные о том, что эндотелиальная дисфункция легочных сосудов приводит к ночным апноэ [191], а коронарных артерий при АГ- составляет высокий риск фатальных кардиоваскулярных событий [135, 182, 185]. Так у больных с АГ отсутствовал адекватный ответ на повышение потребности миокарда в кислороде [135], несмотря на большее значение «двойного произведения», степень дилатации коронарных сосудов в ответ на стимулы оставалась сниженной по сравнению с таковой у здоровых людей. Отмечена значимая обратная корреляция между уровнем среднего АД на момент исследования и степенью прироста коронарного кровотока, более выраженная констрикция регистрировалась у пациентов с наиболее высоким АД [108].
Кроме того, хроническое ингибирование NO-синтазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной гипертензии, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения. Эти экспериментальные данные подтверждают вовлечение NO в регуляцию АД, следовательно его недостаток может приводить к гипертензии.
В то же время исследования последних лет показали, что эндотелиальная дисфункция при АГ больше зависит от повышенной деградации NO, чем от снижения его продукции в эндотелиоцитах [136]. Причиной указанного феномена является свободнорадикальное окисление [44] (СРО). Полагают, что СРО, развивающееся в эндотелии сосудов, преимущественно связано с увеличением продукции циклоокснгеназ-зависимых факторов, таких как про-станоиды, а образующиеся свободные радикалы оказывают детергентное действие в отношении структуры молекулы NO [44]. Некоторые исследователи полагают, что в отлнчие от больных с дислипидемией супероксидные анионы в нарушении эндотелиальной функции у гипертоников не участвуют [321]. Вместе с тем при сочетании АГ с другими заболеваниями, сопровождающимися неконтролируемым каскадом ПОЛ, таких как ХОБЛ, ИБС не исключается также и супероксидный путь снижения N0 [43, 44, 326, 324].
Как известно, ИБС тесно связана с атеросклеротическим процессом. В настоящее время атеросклероз рассматривается многими авторами [43, 44, 326, 324] как «реакция сосудистой стенки на повреждение эндотелия» на разнообразные метаболические, механические, химические или инфекционные повреждения в результате чего возникает местное воспаление и нарушение проницаемости эндотелия. Такое же воспаление могут инициировать высокие гемодинамические нагрузки (которые вызывают износ и разрушение интимы),например, на фоне АГ, токсины, иммунные комплексы, вирусы (во время обострений ХОБЛ). Нарушение целостности эндотелия приводит к секреции факторов роста, миграции моноцитов и образованию жировых прожилок.
Кроме того, в настоящее время большое значение в формировании эндотелиальных дисфункций придается активизации ПОЛ потому, что получен ряд данных, свидетельствующих о том, что при повышении продукции супероксидного радикала, создаются условия для непосредственного взаимодействия N0 с супероксидным радикалом [104, 271] с образованием пероксинитрата, также обладающего сильным окислительным потенциалом [199]. При этом переключение N0 на образование пероксинитрата лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект. Помимо этого свободные иерекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу [34, 265, 263]. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус регулирующую функцию эндотелия [266].
Известно, что при активизации ПОЛ в организме человека перекокислению подвергаются не только мембранные липиды, но и липиды, содержащиеся в плазме крови [79, 84]. При этом перекисно-модифицированные ЛПНП (уровень которых достаточно высок у пациентов с ИБС) обладают прямым цитотоксическим действием, вызывая повреждение эндотелия, стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертываемости крови, активируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена [84, 19].
Лечебные мероприятия, проводившиеся у обследованных больных
Все больные с ХОБЛ (I и III группы) по поводу основного заболевания в период ремиссии заболевания получали одинаковую базисную терапию, в зависимости от степени тяжести заболевания.
Пациенты с ХОБЛ среднетяжелого течения получали антихолинэргический препарат длительного действия - тиотропия бромид (ТБ) Спириву в форме капсул с порошком для ингаляции со специальным дозированным ингалятором (Ханди Халер) в дозе 18 мкг/сут. Кроме того, у пациентов со среднетяжелым течением вне обострения применялся альмитрин (Ар-манор) по 50 мг 2 раза в сутки. Отхаркивающие препараты назначались по потребности -при ухудшении отхождения мокроты или повышении ее вязкости - Лазолван по 30 мг 2 раза в сутки.
Пациенты с ХОБЛ тяжелого течения помимо Спиривы регулярно пользовались сере-тидом (500/50 мкг) дважды в день. Альмитрин у этой группы пациентов не использовался ввиду наличия противопоказаний. Кроме того, пациенты с тяжелым течением ХОБЛ почти постоянно принимали отхаркивающие препараты (лазолван, флуимуцил в терапевтических дозировках).
Лечение АГ на фоне ХОБЛ представляло значительные трудности, поскольку сочетание с бронхообструктивпой патологией ограничивало выбор антигипертензивных средств (например, исключало назначение J3 -блокаторов и ограничивало назначение мочегонных препаратов - препаратов выбора у лиц старших возрастных групп из-за ухудшения отхожде-ния мокроты, а также большинства ингибитаров АПФ из-за появления упорного сухого кашля). Во II, III и IV группы (для сопоставимости результатов) было включено равное (в процентном соотношении) количество пациентов, принимавших амлодипин (норваск) по 5 мг в сутки и лозартан по 50 мг 1 раз в сутки (препараты, которые по современным данным могут профилактировать эндотелиальные нарушения) и по нашим данным не вызывали у пациентов с ХОБЛ побочных явлений.
Для лечения пациентов с ИБС применялись также нитраты и антиагреганты (аспирин кардио). При появлении болевых приступов использовался нитроглицерин.
Группа пациентов с АГ и ИБС без ХОБЛ (II группа) была однородна в статистическом плане с пациентами III клинической группы. Для гипотензивной терапии были использованы те же препараты: норваск (32 человека) и лозартан (40 человек) в тех же дозировках.
В период обострения ХОБЛ у пациентов со среднетяжелым течением (в стацинаре) назначались ингаляции через небулайзер следующих лекарственных препаратов: беродуал (1,5 мл), лазолван (1,0 мл), пульмикорт (500 мкг) 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ доза беродуала увеличивалась до 2,0 мл на одну ингаляцию, а их число доводилось в первые 3 дня лечения до 3-х раз в сутки. Кроме того, на пять дней назначались системные глюкокортикостероиды по схеме: 1-е сутки - 25 мг, 2-е сутки - 20 мг, 3-й сутки- 15 мг, 4-е сутки - 10 мг и 5-е сутки - 5 мг. При синдроме гемоконцентрации проводились кровопускания (по 200,0 мл) и вводился гепарин (до 20 000 ед/сут. под контролем времени свертывания крови).
Постоянная кислородотерапия проводилась при PaOz 55 мм рт. ст. или Sa02 88% в покое, а также когда РаОг было в пределах 56—59 мм рт. ст. или БаОг выше 89 %, но при наличии ХЛС и/нли эритроцитоза (Ht 55%). В этом случае респираторная поддержка проводилась на протяжении 18 часов в сутки с подачей 2-5 л/мин через носовые катетеры. "Ситуационная" кислородотераппия проводилась у пациентов при снижении РаОг 55 мм рт. ст. или Sa02 88% при физической нагрузке, а также при снижении РаОг 55 мм рт. ст. или Sa02 88% во время сна. Длительность кислородотерапии в сутки составляла не меньше 4 часов. Общая длительность кислородной терапии составила для пациентов I группы - до 15 суток, для пациентов III клинической группы-до 20 дней.
У всех обследованных с ХОБЛ (как с изолированной ХОБЛ, так и на фоне АГ) во время обострения отмечалось увеличение количества мокроты. Мокрота приобретала гнойный характер в связи с чем всем обследованным назначались антибиотики: спарфло (спар-флоксацин) по схеме: в первые сутки 400 мг в один прием, далее по 200 мг 1 раз в сутки per os; авелокс (моксифлоксацин) по 400 мг 1 раз в сутки, per os или клафоран в мышцу по 2,0 г 2 раза в сутки. Длительность антибиотикотерапии определялось исчезновением гнойной мокроты, нормализацией температуры тела и исчезновением воспалительной реакции со стороны крови.
Пациентам IV клинической группы проводилось лечение комплексом препаратов, состоящих из тиоктоваой кислоты (Тиоктацид 600, ASTA MEDICA) в дозе 600 мг утром один раз в день per os (по 1 таблетке в день за полчаса до завтрака, запивая небольшим количеством воды), и аллопуринола в дозе 0,1 г 2 раза в сутки per os. Длительность лечения в стационаре определялось особенностями кислородной поддержки и составляла у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ 3 недели, у пациентов со среднетяжелым течением - 2 недели. В дальнейшем, при амбулаторной терапии все обследованные принимали данный комплекс препаратов в тех же терапевтических дозировках на протяжении 24 месяцев наблюдения по 10 дней каждого месяца. При обострении процесса - лечение повторялось по основной схеме, а поддерживающая терапия продлевалась еще на 24 месяца, считая с последнего обострения.
Всего под нашим наблюдением пациенты с ХОБЛ на фоне АГ и ИБС находились в течение 5 лет.
За этот промежуток времени ни у одного из обследованных пациентов с кардиореспи-раторной патологией не было зарегистрировано случаев индивидуальной непереносимости или побочного действия от применения тиоктацида и аллопуринола, требующих отмены препаратов.
Основным методом исследования для всех групп больных был метод клинического анализа.
Для определения реологических параметров крови и Э кровь больных I и III клинических групп забирали на 1-е, 2-е, 5-е, 10-е, 15-е и 20-е сутки после начала лечения обострения основного заболевания.
Средние значения параметров вязкости крови и функционального состояния Э, их антиоксидантного потенциала и показателей ПОЛ практически здоровых лиц существенно не отличались от данных, приведенных в работах других авторов [62, 63, 65, 54, 76].
Изменение вязкости крови у больных с ХОБЛ, АГ и ИБС
У всех обследованных больных с ХОБЛ (I и III клинические группы), вне зависимости от сроков наблюдения, были зарегистрированы реологические нарушения различной степени выраженности и сопряженные с ними структурно-функциональные изменения эритроцитов, определяемые с помощью ротационного вискозиметра на всех скоростях сдвига. Наиболее статистически значимые различия между показателями вязкости крови у пациентов с ХОБЛ как среднетяжелого, так и тяжелого течения, по сравнению с группой контроля, зарегистрированы нами при скоростях сдвига 20с"1 и 200 с"1 (р12 0,05). Подобное возрастание вязко-эластических свойств крови именно в этом диапазоне обусловливает, в значительной степени, наличие так называемого «синдрома повышенной вязкости крови», поскольку вязкость при 20 с"1 зависит, в основном, от способности эритроцитов (Э) к агрегации, а при 200 с 1 - от деформируемости красных клеток крови - двух основных факторов эритроцитарного звена микроциркуляции, определяющих текучесть крови. То есть у больных с ХОБЛ в большей степени изменяются как раз те параметры, от которых зависит ее физическое состояние.
В меньшей степени (р 0,05) вязкость крови изменялась, по нашим данным, у пациентов с более легким течением ХОБЛ и без сопутствующих АГ и ИБС (табл.6), то есть у пациентов I группы, которые пользовались кислородом эпизодически.
Вязкость крови больных с тяжелым течением ХОБЛ (I группа) изменялась более значительно (возрастала на 22,2 % по сравнению со временем поступления, /? 0,05), однако показатели вязкости крови возвращались к своим исходным значениям уже на 10-15-е сутки от момента начала кислородной терапии (табл.7), что, возможно, связано с уменьшением дотаций кислорода с одной стороны, и включением адаптивных антиоксидантных механизмов с другой.
Обращает на себя внимание тот факт, что вязкость крови как у пациентов I, так и у пациентов III группы резко возрастала на вторые сутки после начала лечения (ри 0,00\), что совпадало с началом активной кислородной терапии и восстановлением газового состава крови (на фоне длительной малопоточной терапии или терапии кислородом «по потребности»).
При этом в случае среднетяжелого течения ХОБЛ у пациентов III группы наблюдения возвращение вязкости крови к исходным значениям происходило в среднем к концу второй недели лечения (табл. 8), что соответствовало срокам восстановления исходных значений у пациентов I группы с тяжелым течением ХОБЛ.
У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ на фоне АГ и ИБС, повышение вязкости крови сохранялось вплоть до выписки из стационара, несмотря на субъективное улучшение состояния (табл.9) и прием антиагрегантов. Как видно из приведенной таблицы, наибольшая вязкость крови при всех скоростях сдвига была зарегистрирована у пациентов этой группы со второго по пятнадцатый дни наблюдения (при этом ее повышение по сравнению с исходными значениями, составило при скорости сдвига 20 с"1 - в среднем 25,3 %, р 0,00\, при скорости сдвига 200 с" - 15,2 %, р 0,001). К моменту выписки, вязкость крови, хотя и существенно понижалась, тем не менее, так и не достигла нормальных значений, особенно при скорости сдвига 20 с"1, где превышение, по сравнению с нормой составляло 21,6 % (/? 0,001).
Таким образом, можно сделать вывод, что как длительная малопоточная респираторная поддержка, так и кислородная терапия «по требованию», несмотря на их неоспоримое положительное воздействие (уменьшение явлений дыхательной недостаточности) у больных с ХОБЛ, приводит к статистически значимым (р 0,05) изменениям вязко-эластических свойств крови, особенно у пациентов с кардиореспираторной патологией, что требует при ее назначении обязательного коррегирующего лечения.
По нашему мнению это может быть связано с целым рядом причин: истощение адаптивных возможностей организма, в частности антноксидантных систем организма в связи с длительной и тяжелой гипоксией еще до развития обострения ХОБЛ в сочетании с более длительной респираторной поддержкой может способствовать активизации ПОЛ, наличием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, которая также сопровождается явлениями гипоксии, нарушениями микроциркуляции и высоким уровнем СРО.
Повышение вязкости крови в первые дни после начала кислородной терапии [10], по видимому, может приводить к увеличению перфузионного давления и росту периферического сосудистого сопротивления, в том числе и в сосудистом русле легких [147]. Кроме того, согласно закона Хагена-Пуазейля, пропорционально увеличению вязкости крови снижается объемный кровоток в тканях и органах: где Vt - объем крови, протекающей через кровеносный сосуд за единицу времени, пропорционален четвертой степени радиуса сосуда г и падению давления внутри сосуда Др и обратно пропорционален длине сосуда 1 и вязкости крови г\ [147]. В результате этого при возрастании вязкости крови углубляется гипоксия тканей, несмотря на возрастание парциального давления кислорода в крови. Возможно, именно с этим феноменом связано то, что, несмотря на быстрое восстановление газового состава крови у больных с тяжелой формой ХОБЛ, особенно на фоне АГ, где и без того имеется системная вазоконстрикция, длительно сохраняются метаболические нарушения и потребность в кислороде (без кислородной поддержки сатурация крови быстро снижается), а также увеличивается частота стенокардитических приступов и сердечно-сосудистых осложнений в период обострений ХОБЛ.
Показатели активности свободнорадикального окисления в эритроцитах больных с кардиореспираторной патологией
Фосфолипиды, образующие бислойную липидную мембрану Э, вследствие их высокой ненасыщенности являются преимущественным субстратом, подвергающимся повреждающему действию свободных радикалов. Об этом свидетельствует повышение продуктов ПОЛ в мембранах красных клеток крови.
У больных ХОБЛ I и III групп отмечено достоверное (р 0,001) возрастание содержания диеновых коньюгатов в мембранах Э по сравнению с группой контроля, что свидетельствует о высокой активности свободнорадикальных процессов, не купирующихся в процессе лечения основного заболевания. Степень повышения показателя напрямую зависела от степени тяжести ХОБЛ. Вместе с тем, было отмечено, что при одинаковой степени тяжести ХОБЛ, активность СРО выше у пациентов с сопутствующими АГ и ИБС.
У пациентов с ХОБЛ среднетяжелого течения (табл. 10) максимально высокие уровни диеновых коныогатов в мембранах Э зарегистрированы в сроки с 5-го по 10-й день лечения (в среднем на 57,9 % и 51,1 % (р 0,001) у пациентов I группы; на 60,4 % и 55,0 % (р 0,001) у больных из III группы соответственно по сравнению с исходными значениями).
Кроме того, у всех больных этих групп еще до начала кислородной терапии было зарегистрировано повышение уровня диеновых копьюгатов на 11,4 % и 40,5 % по сравнению с группой контроля (pit2 0,001). Значительная статистическая разница между активностью СРО у пациентов с одинаковой тяжестью течения ХОБЛ, возможно, связана с наличием сопутствующей АГ, непременным компонентом патогенеза которой является вазоконстрик-ция, способствующая углублению гипоксии, вызванной респираторной патологией, а также ИБС, на фоне которой могут усугубляться гемодинамические нарушения из-за снижения пропульсивной способности миокарда. Усиление активизации ПОЛ, начиная с первого дня кислородной терапии связано, по-видимому, с быстрой реоксигенацией крови под воздействием кислородной терапии, что и приводит к усилению свободнорадикальных реакций.
У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ активность СРО была выше, чем у пациентов со среднетяжелым течением, что, возможно, связано с более длительной и глубокой гипоксией еще до развития обострения и снижением адаптивных резервов антиоксидантной системы (табл. 11).
Было установлено, что еще до начала кислородной терапии содержание диеновых коньюгатов в мембранах эритроцитов больных I и III групп было выше нормы на 21,5 % и 55,6 % соответственно (ри 0,001). Кроме того, было установлено, что уже через сутки от начала кислородной терапии у данной группы больных содержание диеновых коньюгатов стало резко возрастать: у пациентов I группы - на 20,8 % (р 0,001) и на 30,9 % у пациентов III группы (p 0,001). Максимальные изменения содержания диеновых коньюгатов в мембранах Э были зарегистрированы в обеих группах с 5-го по 15-й дни наблюдения (табл. 11). У всех больных с тяжелым течением ХОБЛ уровень диеновых коньюгатов к моменту выписки из стационара оставался выше, чем до начала кислородной терапии, при этом у обследованных из III группы он был достоверно выше, чем у больных I клинической группы (на 7,3 % и 15,5 % соответственно (ри 0,001)). В Э больных II группы уровень диеновых коньюгатов оставался стабильным и составлял в среднем 0,84 ± 0,06 о.е./мг белка, что выше чем в группе контроля на 6,3 % (р 0,05).
В Э больных ХОБЛ зарегистрировано и достоверное (/? 0,05) повышение, по сравнению с группой контроля, уровня МДА (табл. 12, 13).
Наибольший его подъем в Э больных I и III групп со среднетяжелым течением зарегистрирован на пятые (на 28,9 % и 31,4 % по сравнению с исходными значениями соответственно, р]2 0,001) и на десятые (на 21,7 % и 26,9 % соответственно, рід 0,001), причем у пациентов III группы (табл. 12), даже к моменту выписки и ликвидации обострения ХОБЛ уровень МДА превышал норму на 33,1 % (р 0,001).
Так же как и в случае с диеновыми коньюгатами, уровень МДА возрастал (р 0,001) в ряду среднетяжелое течение ХОБЛ - тяжелое течение ХОБЛ и в ряду II - I- III группы, аналогичной была и динамика повышения показателя (максимальное увеличение на 5-е - 10-е сутки после начала лечения, в среднем на 54,6 % для пациентов I группы, у пациентов III группы значение этого показателя возрастало почти в 2,5 раза (pit2 0,001)).
У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, как I так и III клинической групп (табл. 13) при выписке из стационара после ликвидации обострения основного заболевания уровень МДА в мембранах Э оставался достоверно (pij 0,001) выше, чем до начала лечения (на 7,5 % и 15,1 % соответственно) и по сравнению с показателями группы контроля (на 21,8 % и 49,2 % соответственно).
