Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Поражение бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой 14
1.1. Патология бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом 14
1.2. Поражение бронхолегочной системы у больных множественной миеломой 28
Глава 2. Методы исследования и клиническая характеристика обследованных больных 44
2.1. Методы исследования 44
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных 53
2.2.1. Клиническая характеристика больных хроническим лимфолейкозом 53
2.2.2. Клиническая характеристика больных множественной миеломой 60
Глава 3. Морфо-функциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом 66
3.1. Клиническая характеристика бронхолегочной системы, у больных хроническим лимфолейкозом 66
3.2. Функциональное состояние бронхолегочной системы у пациентов с хроническим лимфолейкозом, вне присоединения болезней органов дыхания 68
3.3. Рентгенологические исследования бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом 92
3.4. Морфологическое исследование бронхолегочной системы пациентов, умерших от хронического лимфолейкоза 100
Глава 4. Морфо-функциональная характеристика бронхолегочной системы у больных множественной миеломой 118
4.1. Клиническая характеристика бронхолегочной системы, у больных множественной миеломой 118
4.2. Функциональное состояние бронхолегочной системы у пациентов с множественной миеломой, вне присоединения болезней органов дыхания 120
4.3. Рентгенологические исследования бронхолегочной системы у больных множественной миеломой 140
4.4. Морфологические исследования бронхолегочной системы пациентов, умерших от множественной миеломы 146
Глава 5. Клинико-морфологические особенности болезней органов дыхания у пациентов с хроническим лимфолейкозом 161
5.1. Особенности течения пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом 161
5.2 Особенности течения хронической обструктивной болезни легких и хронического легочного сердца у пациентов с хроническим лимфолейкозом 177
5.2.1. Особенности течения ХОБЛ у больных хроническим лимфолейкозом 177
5.2.2. Клинико-функциональные особенности легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных ХЛЛ 185
5.2.3. Морфология сегментарных бронхов, миокарда правого желудочка, сосудов малого круга кровообращения и диафрагмы у больных ХЛЛ 195
Глава 6. Клинико-морфологические особенности болезней органов дыхания у пациентов с множественной миеломой 211
6.1. Особенности течения пневмоний у больных множественной миеломой 211
6.2. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких и хронического легочного сердца у пациентов с множественной миеломой 223
6.2.1. Особенности течения ХОБЛ у пациентов с множественной миеломой 223
6.2.2. Клинико-функциональные особенности легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных ММ 229
6.2.3. Морфология сегментарных бронхов, миокарда правого желудочка, сосудов малого круга кровообращения и диафрагмы у больных ММ 237
Заключение 247
Выводы 254
Рекомендации для внедрения в практику 257
Список использованных источников 259
- Поражение бронхолегочной системы у больных множественной миеломой
- Клиническая характеристика больных хроническим лимфолейкозом
- Функциональное состояние бронхолегочной системы у пациентов с хроническим лимфолейкозом, вне присоединения болезней органов дыхания
- Функциональное состояние бронхолегочной системы у пациентов с множественной миеломой, вне присоединения болезней органов дыхания
Введение к работе
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома (ММ) - наиболее распространенные зрелоклеточные опухоли из В-лимфоцитов [69]. ХЛЛ, является одним из самых распространенных гемобластозов [61, 69, 369]. В странах Европы и Северной Америки на долю ХЛЛ приходится 30% всех лейкозов, ежегодная заболеваемость составляет 3 — 3,5 на 100000 населения, а среди лиц старше 65 лет - до 20 на 100000 [61]. Очень редко ХЛЛ встречается в Японии, Китае, у представителей тюркских народностей [69]. В России самая низкая заболеваемость ХЛЛ регистрируется в юго-восточных регионах страны, самая высокая в западных [237]. В Амурской области ХЛЛ занимает второе место в структуре гематологических опухолей среди всего населения области и первое место среди взрослого населения [148, 151]. ММ диагностируется у людей всех рас и на всех континентах, но люди желтой расы болеют значительно реже, а черной значительно чаще, чем белой [71, 323]. Частота ММ в странах Европы колеблется от 3 до 5 на 100000 населения в год, в Америке 3—4 для белых и более 10 для выходцев из Африки, в странах Азии она значительно меньше, около 1 на 100000 в год [25]. В России за последние 10 лет ММ встречается с такой же частотой, как в Европе [25]. ММ в Амурской области находится на четвертом месте в обш,ей структуре гемобластозов, но заболеваемость в последние годы постоянно увеличивается [150].
Для всех лимфопролиферативных опухолей характерно развитие выраженного вторичного иммунодефицита [69, 165, 425]. Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевый рост при ХЛЛ и ММ. В то же время успех в лечении этих больных часто определяется возможностями профилактики и лечения инфекционных осложнений.
Вследствие вторичного иммунодефицита инфекционные осложнения у этих больных очень распространены [19, 25, 50], часто они являются непосредственной причиной смерти [71, 162, 425]. Болезни органов дыхания являются наиболее частыми инфекционными осложнениями ХЛЛ и ММ [94, 114, 298].
А.Г. Чучалин (2007) отмечает, что в настоящее время проблемами респираторной медицины занимаются врачи многих специальностей, в том числе онкологи и гематологи. В современной литературе хорошо освещены вопросы диагностики и лечения инфекций бронхолегочной системы у больных гемобластозами. Однако мало выполнено работ, посвященных изучению легочной вентиляции и перфузии у больных ХЛЛ и ММ, хотя нарушениями вентиляции и перфузии обусловлены многие особенности возникновения, тяжелого и затяжного течения болезней органов дыхания [153, 156, 159].
Хорошо изучены специфические лейкемические поражения дыхательной системы у больных ХЛЛ и ММ [58, 99, 139]. Считается, что кроме иммунодефицита, важную роль в возникновении болезней органов дыхания (БОД) у больных ХЛЛ играют лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, гиперплазия лимфоидных фолликулов бронхиального дерева [61, 69]. Легочной локализации воспалительных процессов у больных ММ способствуют лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких, парапротеиноз легких, локализация миеломных узлов в ребрах, ткани легких и бронхов [20, 30, 57]. Отмечается, что повышению склонности больных ММ и ХЛЛ к инфекциям способствует цитостатическая терапия [34, 50, 266, 287]. Однако до настоящего времени не изучено влияние специфических лейкемических поражений на показатели легочной вентиляции и перфузии. Небольшое количество публикаций посвящено изучению вентиляционной функции легких (ВФЛ) у этих больных методом спирографии [30, 136]. Однако спирография далеко не всегда регистрирует все нюансы функциональных, особенно селективных, изменений, вследствие интегральной оценки показателей параметров дыхания.
Не исследованы особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ, несмотря на то, что система микрогемоциркуляции играет основополагающую роль в развитии и прогрессировании воспалительного процесса в легких и бронхах. С применением эхокардиографии исследована функциональная способность левых отделов сердца [2, 42, 45, 165], но не достаточно изучена гемодинамика малого круга кровообращения (МКК) у больных ХЛЛ и Не изучены морфологические и функциональные изменения диафрагмы у больных этими гемобластозами, несмотря на то, что патология основной дыхательной мышцы оказывает значительное влияние на нарушение вентиляционной функции легких.
Единичные работы, посвященны особенностям течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ассоциированной со зрелоклеточными лимфатическими опухолями [117, 204]. А между тем сочетание этих патологий, отягощающих течение друг друга, утяжеляет состояние больного, требует индивидуальной корректировки лечения обоих заболеваний.
Учитывая тот факт, что на фоне современной терапии продолжительность жизни больных ХЛЛ и ММ постоянно увеличивается, проблема патологии бронхолегочной системы у них является весьма актуальной.
Целью исследования является комплексное изучение морфофункционального состояния бронхолегочной системы у больных ХЛЛ и ММ на разных этапах опухолевой прогрессии, особенностей возникновения и течения инфекционных заболеваний органов дыхания, формирования легочносердечной недостаточности у этих больных, разработка на основании полученных данных современных методов диагностики и этиопатогенетической терапии выявленных нарушений.
Задачи исследования.
1. Изучить особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ на разных этапах опухолевой прогрессии и влияние на них проводимой цитостатической терапии.
2. Исследовать особенности регионарной вентиляции и перфузии легких, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ и ММ на разных этапах опухолевой прогрессии.
3. Изучить морфологическое и функциональное состояние диафрагмы у больных ХЛЛ и ММ.
4. Установить взаимосвязь между морфологическими изменениями в легких, бронхах, плевре, средостении, диафрагме и нарушениями регионарной вентиляции, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ и ММ.
5. Исследовать особенности этиологии, патогенеза, клинического течения пневмоний и ХОБЛ у пациентов с ХЛЛ и ММ.
6. Изучить особенности развития легочной гипертензии и формирования хронического легочного сердца у больных ХЛЛ и ММ в сочетании с БОД.
7. Разработать комплексную программу по диагностике, профилактике и лечению болезней органов дыхания у пациентов с ХЛЛ и ММ. Научная новизна исследования.
Впервые исследованы особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) у больных ХЛЛ и ММ. Установлено, что в процессе опухолевой прогрессии этих гемобластозов значительно снижаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции.
Определена роль лейкоцитоза в периферической крови, способствующего развитию лейкостазов, в нарушении микрогемоциркуляции при ХЛЛ. Доказана роль синдрома повышенной вязкости крови в развитии нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции при ММ. Выявленные особенности нарушений микрогемоциркуляции позволяют диагностировать микрогемодинамические расстройства у больных ХЛЛ и ММ на ранних стадиях патологического процесса. Впервые определена роль патогенетической цитостатической терапии в изменении показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ. Впервые изучены закономерности нарушений регионарной вентиляции и перфузии легких у больных ХЛЛ и ММ. Установлено снижение данных показателей и перераспределение вентиляции и кровотока из нижних и средних зон в верхние зоны обоих легких в процессе опухолевой прогрессии.
Впервые диагностировано снижение функциональной способности диафрагмы у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии вследствие ее компрессии значительно увеличенными печенью и селезенкой и специфического лейкемического поражения, что способствует морфологическим изменениям диафрагмы, развитию в ней атрофических и склеротических процессов.
Впервые диагностировано снижение экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии вследствие ее миеломатозного поражения и остеодеструктивного процесса в грудной клетке.
Установлена взаимосвязь между специфическим лейкемическим поражением бронхолегочной системы, нарушением функции диафрагмы, тяжелым течением респираторных инфекций и снижением общей, регионарной вентиляции, перфузии легких, гипоксемией и легочной гипертензией у больных ХЛЛ. У больных ММ впервые обоснована патогенетическая связь между выраженностью остеодеструктивного процесса грудной клетки, специфическим миеломатозным и уремическим поражением бронхолегочной системы, нарушением экскурсии диафрагмы и снижением общей, регионарной вентиляции и перфузии легких, гипоксемией и легочной гипертензией.
Впервые установлено, что у 37% больных ХЛЛ и 52% больных ММ без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний имеет место гипоксемия и легочная гипертензия. Установлены причины, способствующие развитию легочной гипертензии при данных гемобластозах.
Установлено, что в процессе развития зрелоклеточных лимфатических опухолей отмечается нарушение легочной гемодинамики. На поздних этапах опухолевой прогрессии у данных больных выявлено значительное нарушение систолической и диастолической функции правого желудочка.
Практическая значимость работы.
Впервые в клиническую практику внедрено изучение эндобронхиальной микрогемоциркуляции методом допплеровской лазерной флоуметрии у больных ХЛЛ и ММ. Предложенный метод оценки микроциркуляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов позволяет прогнозировать развитие воспалительного процесса бронхиального дерева.
Разработаны диагностические алгоритмы, позволяющие с большой степенью достоверности высказать предположение о наличии лейкостазов в сосудах легких и бронхов у больных ХЛЛ и о миеломатозном поражении легких при ММ. Предложены алгоритмы эмпирической антибиотикотерапии пневмоний у больных ХЛЛ и ММ в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным.
Обоснована необходимость изучения легочной гемодинамики и экскурсии диафрагмы у пациентов ХЛЛ и ММ для своевременного выявления патологических изменений и назначения адекватной терапии, способной предотвратить развитие гемодинамических нарушений МКК. Основные положения диссертации и разработанные методики внедрены в ^ практику отделений Амурской областной клинической больницы, применяются в научно-исследовательской работе и преподавании на кафедре госпитальной терапии Амурской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Возникновению, тяжелому и затяжному течению БОД у пациентов с ХЛЛ способствуют выраженный вторичный иммунодефицит, патоморфологические изменения бронхолегочной системы (гиперплазия бронхопульмональных и медиастинальных лимфоузлов, лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, нарушение микрогемоциркуляции в сосудах легких и бронхов, эмфизема легких, пневмосклероз) и нарушение функции диафрагмы; у больных ММ остеодеструктивный процесс грудной клетки, нарушение функциональной способности диафрагмы, парапротеиноз легких, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких, бронхов и плевры, амилоидоз, нарушение микрогемоциркуляции в сосудах легких и бронхов, эмфизема легких, пневмосклероз, а при развитии почечной недостаточности — нефрогенный отек легких, уремический пневмонит и кальциноз.
2. При прогрессировании ХЛЛ и ММ значительно нарушаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции. При ХЛЛ основной причиной нарушения микрогемоциркуляции является высокий лейкоцитоз в периферической крови, способствующий развитию лейкостазов, при ММ синдром повышенной вязкости крови. Показатели микрогемоциркуляции изменяются при развитии анемического синдрома. Установлена роль патогенетической цитостатической терапии в изменении показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции у этих больных.
3. У больных ХЛЛ и ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии в диафрагме развиваются атрофические и склеротические процессы. Установлены причины морфологических изменений и нарушения сократительной способности диафрагмы при данных гемобластозах.
4. При прогрессировании ХЛЛ и ММ развиваются нарушения общей и региональной вентиляции легких, легочной и внутрисердечной гемодинамики, гипоксемия и легочная гипертензия. На поздних этапах развития этих гемобластозов диагностировано нарушение систолической и диастолической функции правого и левого желудочков.
5. Клиническими и морфо-функциональными особенностями течения ХОБЛ и ХЛС у больных ХЛЛ и ММ в сегментарных бронхах, миокарде правого желудочка, сосудах малого круга кровообращения, диафрагме является смена гипертрофических и гиперпластических процессов на атрофические и склеротические, что способствует развитию и прогрессированию нарушений функции внешнего дыхания, гемодинамики малого круга кровообращения и функциональной способности диафрагмы.
Апробация работы.
Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на VIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1998), XII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), XV Национальном конгрессе по болезням органов дыханР1я (Москва, 2005), IV Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация» (2002), V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация» (2003), научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии», посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР профессора Н.С. Молчанова (Санкт-Петербург, 1998), научно-практической конференции посвященной 50-летию Амурской областной клинической больницы (Благовещенск, 2000), научно-практических конференциях «Новое в гематологии и клинической трансфузиологии» (Москва, 2003, 2004), V Международной научно-практической конференции «Актуальные и нерешенные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Киев, 2006), Всеукраинской научнопрактической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний крови» (Ивано-Франковск, 2008), областных научно-практических конференциях терапевтов (Благовещенск 1998, 2004, 2006); XII Российско - Японском медицинском симпозиуме (Красноярск, 2005); II Российско — Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2005); IV Российско — Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2007); V Российско — Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Харбин, 2008).
Публикации По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 10 в изданиях, рекомендуемых ВАК.
Поражение бронхолегочной системы у больных множественной миеломой
Множественная миелома (ММ) - это лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин [71, 327]. ММ известна как «болезнь пожилого возраста», средний возраст на момент постановки диагноза составляет 61 год [50]. ММ отличается большим разнообразием форм и вариантов. Каждый из этих вариантов имеет свои клинические проявления и требует особых терапевтических подходов [314, 319, 362, 434]. Клинико-анатомическая классификация основывается на рентгенологическом исследовании скелета, морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей. Выделяют диффуз-но-очаговую (60% наблюдений), диффузную (24%), множественно-очаговую (15%), склерозирующую ( 1%), преимущественно висцеральную ( 0,5%) формы ММ [21, 24, 25]. Иммунохимические исследования моноклональной секреции lg сыворотки и мочи определяют иммунохимический вариант ММ. Наиболее часто встречается миелома G (55 - 65% от всех случаев множественной миеломы), на втором месте по распространенности находится миелома А (20 — 25%о), на третьем месте миелома Бенс-Джонса (секреция только лёгких цепей) (12 - 20%), редкие формы заболевания это миеломы D, Е, М, несекретирующие, диклональные миеломы [25, 50, 71]. В зависимости от величины опухолевой массы в момент исследования выделяют три стадии ММ; дополнительный признак всех стадий, определяющий подстадию (А или В) - функция почек [310]. Стадирование ММ по B.Durie и S.Salmon (1975) является общепризнанным.
ММ остаётся неизлечимым заболеванием [23, 270, 271]. От 20 до 40%) больных оказываются нечувствительными к химиотерапевтическому лечению (первичная резистентность), у всех чувствительных к химиотерапии пациентов в различные сроки развивается вторичная резистентность к ранее проводимой терапии [269, 274, 317]. При ММ секретирующей патологический IgA первичная полирезистентность встречается в 2 раза чаще, чем при миеломе G [209]. В последние годы во всём мире отмечается рост заболеваемости ММ, лишь частично связанный с успехами диагностики и увеличением продолжительности жизни [25]. С введением в медицинскую практику мелфалана, средняя продолжительность жизни больных ММ достигла 36 месяцев [50]. Попытки увеличить продолжительность жизни больных с помощью различных схем полихимиотерапии не увенчались успехом [218, 318, 319, 361]. Наиболее эффективным методом лечения ММ считается высокодозная химиотерапия с последующей пе ресадкой аутологичных стволовых клеток [172, 379, 406]. Применение аутоло-гичной трасплантации позволило увеличить медиану выживаемости больных миеломой до 54,4 месяца [112]. Однако, учитывая возрастной состав больных и осложнённый соматический статус, этот метод применим далеко не у всех [199, 316, 435]. Поэтому для большой когорты больных ММ, даже в экономически развитых странах, стандартная терапия остаётся методом выбора [169, 367, 388]. В нашей стране большинство больных получают химиотерапию без последующей трансплантации стволовых клеток [5, 6, 48]. Помимо патогенетической терпии в программу лечения больных ММ включаются: для предупреждения и лечения гиперкальциемии, улучшения репарации костных деструкции бисфосфонаты [345, 359, 363]; при наличии анемического синдрома эритропо-этины [213, 214, 326]; при высоком содержании белка в сыворотке крови — плазмаферез [50, 71, 305] и т.д.
По данным О.А. Рукавицина и Г.И. Сидоровича (2006) на момент диагностики ММ чаще всего отмечается поражение органов дыхания и инфекции мочеполовых путей, обычно они вызываются S. Pneumoniae и Н. Influenzae, в последствии в высевах начинают преобладать стафилококки и грамотрицательная флора; высокодозная химиотерапия, сопровождающаяся длительной нейтропе-нией, и лечение стероидами способствуют развитию грибковой инфекции [211]. В различные периоды ММ риск развития бактериальных инфекций не одинаков: в начальной фазе заболевания он в 4 раза выше, чем в ремиссии; а в первые два месяца химиотерапии в 2 раза выше, чем в остальное время [211]. Больные ММ, как и все пациенты с хроническими лимфопролиферативными опухолями, подвержены повторным респираторным инфекциям, особенно пневмониям, которые служат одной из основных причин летальности при этой патологии [295, 322, 389]. Заболеваемость пневмониями у больных ММ связана со снижением функции гуморального и клеточного иммунитета [79, 80, 397]. Кроме этого, восприимчивость больных ММ к инфекциям обусловлена активизацией эндогенной инфекции, расширением входных ворот для микроорганизмов вследствие повреждения кожи, слизистых оболочек, длительной катетеризации цен тральных вен [3, 50, 211]. Особенно такие осложнения наблюдаются при проведении высокодозной химиотерапии или после трансплантации костного мозга, когда организм ослаблен как за счёт опухолевого заболевания, так и за счёт использования агрессивных программ химиотерапии [7, 8, 245]. У больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) вероятность присоединения инфекционных осложнений возрастает. В то же время любая инфекция у больных ММ может привести к развитию острой почечной недостаточности [50].
Важным фактором, предрасполагающим к лёгочной локализации инфекционных процессов при ММ, служит патологоанатомическая основа поражения лёгких при этом заболевании, обозначенная О.В. Войно-Ясенецкой как «легоч-но-альвеолярный парапротеиноз» [57, 58]. О.В. Войно-Ясенецкая пришла к выводу, что гипервискозность плазмы, белковые внутрисосудистые стазы с повышением проницаемости базальных мембран и повышенная фильтрация белка в альвеолы лежат в основе нарушения аэро-гематического барьера и ведут к лизису эластического каркаса лёгких. Выход парапротеина в септальные пространства вызывает пролиферацию септальных клеток и выраженную макрофа-гальную реакцию, а также нарушение лимфооттока с последующим повышением гидростатического давления в капиллярах. Происходит отложение трёх видов веществ в тканях: амилоидного, амилоидоподобного и кристаллического. В основе легочно-альвеолярного парапротеиноза при ММ лежит отложение амилоидоподобного вещества, заполнение части альвеол амилоидоподобными тельцами, «гиалиноз» мембран. Первичным является поражение сосудов (в первую очередь капилляров) и межальвеолярных перегородок. Нарушение кровоснабжения на уровне аэро-гематического барьера, ведёт к дистрофии каркаса лёгких и эмфиземе, которая в дальнейшем приобретает компенсаторный характер в связи с выключением части альвеол, заполненных белково-полисахаридным веществом. Наиболее значительные изменения наблюдались при миеломе
Клиническая характеристика больных хроническим лимфолейкозом
Обследовано 228 больных ХЛЛ, находившихся на учете в гематологическом кабинете Амурской областной консультативной поликлиники в 1995 — 2007 гг. При диагностике В—ХЛЛ использовали данные клинического осмотра, гемограммы, миелограммы, трепанобиоптата подвздошной кости, стандартный иммунофенотип (CD5, CD19, CD20, CD22, CD23). По распространённости ХЛЛ в Амурской области находится на втором месте среди гемобластозов (18%), уступая только острым лейкозам. Среднегодовая заболеваемость этим лейкозом в Амурской области составляет 2 на 100000 населения (таблица 1). Но если рассматривать структуру гемобластозов среди взрослого населения области, то ХЛЛ находится на первом месте - 22% от всех гемобластозов, превышая распространенность всех других острых и хронических лейкозов. Заболеваемость ХЛЛ выявляется преимущественно в возрастной группе 50-70 лет (таблица 2). Средний возраст больных на момент выявления заболевания - 58,5±5,2 года. Распределение больных ХЛЛ в зависимости от пола выявил незначительное преобладание мужчин над женщинами (таблица 3).
В России преимущественно пользуются классификацией опухолей лимфатической системы предложенной А. И. Воробьёвым и соавт. в 1985 - 2000гг [64, 68, 69]. В классификации 2000г. ХЛЛ подразделяется на 7 форм, что позво ляет проводить дифференцированную терапию гемобластоза. Распределение больных ХЛЛ проживающих в Амурской области, по формам заболевания (по классификации А.И. Воробьева и соавт., 2000) приведено в таблице 4.
Продолжительность жизни больных с доброкачественной формой ХЛЛ составляла 1,5-2 десятилетия и более. У этих больных длительно удавалось воздерживаться от назначения курсовой цитостатической терапии. Однако у 70% пациентов к 10 году наблюдения отмечалось прогрессирование заболевания и в связи с этим с этим назначалась специфическая терапия. В прошлом столетии при прогрессирующей форме ХЛЛ назначалась курсовая терапия хло-рамбуцилом. Медиана выживаемости больных прогрессирующей формой ХЛЛ составила 94 месяца. В 90-х годах прошлого столетия лечение больных опухолевой формой ХЛЛ начиналось с монотерапии циклофосфаном. Если эффекта не было, переходили на программы полихимиотерапии - СР, СОР, CHOP, САР. Медиана выживаемости пациентов с опухолевой формой ХЛЛ составила 56 месяцев. Часто отмечалась трансформация в лимфосаркому.
Последние годы больным с опухолевой и прогрессирующей формами ХЛЛ проводится лечение флударабином как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами: циклофосфаном (FC), ритуксимабом (FCR), митоксантроном (FCM). У подавляющего большинства пациентов, которым лечение по данным протоколам проводилось в качестве первой линии терапии, удалось достигнуть полной или частичной ремиссии ХЛЛ. Поскольку лечение с использованием флударабина проводится в течение нескольких последних лет, медиана общей выживаемости в этой когорте еще не достигнута.
Важную роль в терапии селезеночной формы ХЛЛ отводили спленэкто-мии и лучевому лечению, медиана выживаемости составила 61 месяц. Лечение абдоминальной формы проводилось аналогично лечению опухолевой формы.
Костномозговая и пролимфоцитарная формы ХЛЛ встречались очень редко. Заболевание в этих случаях протекало злокачественно, сопровождалось глубокой анемией и тромбоцитопенией, быстро наступал летальный исход.
На продолжительность жизни в первую очередь влияла стадия заболевания, в которой диагностирован гемобластоз (таблица 5). Больные, у которых ХЛЛ был диагностирован в стадии А по классификации Binet, имели значительно большую продолжительность жизни, чем больные с В и С стадиями на момент выявления заболевания. Значительно более низкую выживаемость имели пациенты, у которых на момент диагностики заболевания определялась высокая экспрессия маркера CD38.
Инфекционные осложнения наблюдались у 85% больных ХЛЛ. Наиболее часто отмечались заболевания бронхолегочной системы (пневмонии, бронхиты, плевриты и т. д.) - 38,8% и патология ЛОР-органов - 28,6%; реже отмечались Herpes zoster — 16,3%; абсцессы, флегмоны, сепсис - 5,3%; рожистое воспаление — 5,3%; микозы - 5,7%. У 13 человек заболевание осложнилось аутоиммунной гемолитической анемией (5,5% от общего количества больных ХЛЛ).
Функциональное состояние бронхолегочной системы у пациентов с хроническим лимфолейкозом, вне присоединения болезней органов дыхания
Важнейшей причиной, способствующей тяжелому и затяжному течению бронхолегочных инфекций у больных ХЛЛ, является выраженный вторичный иммунодефицит. Поэтому изучение функционального состояния бронхолегочной системы этих пациентов началось с исследования иммунологических показателей. У всех больных ХЛЛ диагностировано значительное угнетение клеточного и гуморального иммунитета (таблица 13).
При проведении спирографического исследования нарушения вентиля-цонной функции легких (ВФЛ) по обструктивному и смешанному типам были выявлены только у пациентов, длительно злоупотреблявших курением, диагноз ХОБЛ которым был выставлен задолго до появления первых признаков ХЛЛ (50 человек). У остальных пациентов даже при значительном увеличении бронхопульмональных лимоузлов, не было выявлено нарушений ВФЛ, при проведении спирографии.
Для оценки бронхиальной проходимости и ее суточного мониторирова-ния использовали пикфлоуметрию, с помощью которой измеряли пиковую скорость выдоха (ПСВ) в течение 1-2 недель. В этой главе приводятся данные только тех пациентов, кто не имел в анамнезе ХОБЛ и не злоупотреблял курением. У больных ХЛЛ всех групп показатели ПСВ составляли в среднем 95% от должных величин утром и 100% вечером. Суточные колебания ПСВ не превышали повторяемости теста и составляли до 5% исходной величины.
Показатели бронхиального сопротивления у больных I (2,7±0,1 см.вод.ст/л/с на вдохе, 3,0±0,14 см.вод.ст/л/с на выдохе) и II (2,8±0,1 см.вод.ст/л/с на вдохе; 3,0±0,11 см.вод.ст/л/с на выдохе) групп не имели достоверных различий по сравнению с аналогичными показателями в контроле (2,8±0,1 и 3,0±0,06 см.вод.ст/л/с, соответственно). У больных III группы отмечено увеличение бронхиального сопротивления по сравнению с контролем (3,4±0,11 см.вод.ст/л/с на вдохе; 3,5±0,11 см.вод.ст/л/с на выдохе; Р 0,001).
Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) проведена 60 больным ХЛЛ, не злоупотреблявших курением и вне присоединения БОД (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. Но у 10 пациентов отмечена инъекция сосудов.
У 10 больных II группы при проведении ФБС диагностирован двухсторонний диффузный эндобронхит, интенсивность воспаления (ИВ) I степени. Не отмечено гиперреактивности бронхов. У этих больных не было клинических проявлений бронхита. У 10 пациентов II группы диагностирована бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. У 15 больных данной группы отмечено полнокровие и расширение сосудов.
У 14 больных III группы при проведении фибробронхоскопии диагностирован двухсторонний диффузный эндобронхит, ИВ I — II степеней (12 и 2 человека соответственно). Не выявлено гиперреактивности бронхов. Лишь четверо больных отмечали незначительный кашель по утрам. У других пациентов не было клинических симптомов бронхита. У 6 пациентов III группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. У 16 больных диагностировано расширение и полнокровие сосудов, что при ХЛЛ являются проявлением гемобластоза, а не бронхолегочной патологии.
Таким образом, при проведении фибробронхоскопического исследования у 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ) диагностировано латентное течение хронического необструк-тивного бронхита.
Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, 10 больным II группы и у 5 больных III группы. Топика взятия биоптатов - на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха. У пациентов I группы диагностировали умеренную пролиферацию или дистрофию бронхиального эпите лия. У больных доброкачественной формой ХЛЛ не было выявлено лимфоид ной инфильтрации бронхов. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли признаки хронического воспаления, отек, атрофию слизистой оболочки бронхов, часто отмечалась очаговая плоскоклеточная метаплазия эпителия. Под базальной мембраной выявляли диффузную лимфоцитарную инфильтрацию разной степени выраженности. В большей степени лимфоидная инфильтрация была выражена у больных III группы.
У больных I группы отмечалась незначительная дилатация капилляров, полнокровие артериол, капилляров и венул. У больных ХЛЛ в стадии А не было выявлено лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла бронхов. У больных II группы отмечена разной степени выраженности дилатация и полнокровие артериол, капилляров и венул. У 6 больных II группы в сосудах микроциркуляторного русла отмечались скопления лимфоцитов с образованием лейкостазов. У больных III группы, так же, диагностированы разной степени выраженности дилатация артериол, капилляров и венул. У всех пациентов III группы диагностированы лейкостазы в сосудах микроциркуляторного русла.
С целью изучения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхиального дерева 25 больным ХЛЛ была проведена эндобронхиальная лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). Результаты сопоставлялись с данными 20 человек из контрольной группы, которым были проведены ФБС и ЛДФ. По данным исследования у больных ХЛЛ в процессе опухолевой прогрессии регистрировались различные по характеру и степени выраженности нарушения микроциркуляторного кровообращения.
Функциональное состояние бронхолегочной системы у пациентов с множественной миеломой, вне присоединения болезней органов дыхания
По мере прогрессирования ММ отмечалось ухудшение показателей клеточного и гуморального иммунитета (таблица 37).
ФВД методом спирографии исследована у 70 пациентов ММ, без сопутствующей ХОБЛ. У половины больных (35 человек) нарушений ВФЛ не было выявлено. Это больные из I и II групп, с длительностью заболевания - 1-2 года, у которых при рентгенологическом исследовании легких изменений не выявлено. У 35 пациентов были диагностированы умеренные нарушения ВФЛ: у 10 больных по рестриктивному, и у 25 по смешанному типам. Это пациенты II группы, диагноз ММ которым был выставлен более двух лет назад, и пациенты из III группы. У всех, при проведении рентгенологического исследования легких, были выявлены изменения по интерстициальному типу (усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема). Среди больных с нарушением ВФЛ по данным спирографии оказалось 19 больных с миеломой G, 10 с миеломой А,
1 с несекретирующей миеломой и 5 человек с миеломой Бене-Джонса, из них у 15 пациентов имела место ХПН. У большинства таких больных диагностирована небольшая редукция легочных объемов. Снижение ЖЕЛ диагностировано у всех 35 больных (68,4±2,0%Д; Р 0,001). У 25 пациентов отмечено умеренное снижение ОФВ, (72,9±2,1; Р 0,001).
Уменьшение ЖЕЛ свидетельствует о потере легкими эластичности и развитии рестриктивного типа дыхательной недостаточности (ДН). Повышенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, повышенная инфильтрация белка в альвеолы приводят к лизису эластического каркаса легких. Дистрофии эластического каркаса и развитию эмфиземы способствует нарушение кровообращения в легких у данных больных. Заполнение части альвеол па-рапротеином при ММ приводит к выключению этих альвеол из вентиляции и развитию эмфиземы, которая в данном случае носит еще и компенсаторный характер. [57]. В пользу этого рассуждения говорит и большое количество пациентов с миеломой А, у которых отмечено нарушение ВФЛ, т.к. при миеломе А имеет место более выраженный гипервискозный синдром [209]. Способствовать развитию рестриктивного типа ДН может специфическая лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких. При ХПН важной причиной развития рестриктивного типа ДН является наличие уремических изменений в легких — уремического отека легких, уремического пневмонита и кальциноза. Снижение показателя ОФВ і сочетанное с уменьшением ЖЕЛ свидетельствует о развитии смешанного типа ДН. При проведении рентгенологических (в том числе ЭРТГ и КТ) и бронхоскопических исследований ни у одного пациента не отмечено интрабронхиального роста миеломы. Поэтому снижение ОФВ! можно объяснить отеком, специфической лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизистой бронхов, при присоединении ХПН уремическими поражениями — нефрогенным отеком и уремическим бронхитом. Вышеперечисленные изменения более выражены на поздних этапах опухолевой прогрессии ММ. Поэтому не выявлено у больных с ІА, ПА, а также ША стадией миеломы с небольшой длительностью опухоли каких-либо нарушений ВФЛ, регистрируемых методом спирографии.
Показатели пикфлоуметрии больных, с нормальными показателями спи-рограммы, не отличались от аналогичных в контрольной группе и находились в пределах 95% от должных величин утром и 100% вечером, суточные колебания составляли в среднем, до 5% исходной величины. Данные ПСВ пациентов, у которых при проведении спирографии отмечалось умеренное снижение ОФВі, были ниже, чем в контрольной группе, составляя в среднем 65%Д В утренние часы и 75%Д в вечерние. Суточные изменения ПСВ на протяжении всего исследования не менялись и находились в пределах 10%.
У пациентов I группы величина бронхиального сопротивления (Raw) на вдохе (2,78±0,1 см.вод.ст/л/с) и на выдохе (3,06±0,08 см.вод.ст/л/с) достоверно не отличалась от аналогичных показателей в контрольной группе (2,8±0,1 и 3,0±0,06 см.вод.ст/л/с соответственно; Р 0,05). Во II группе величина бронхиального сопротивления на вдохе (3,1±0,2 см.вод.ст/л/с) не изменялось (Р 0,05), Raw на выдохе было повышено (3,9±0,2 см.вод.ст/л/с; Р 0,001). У больных III группы отмечено значительное повышение бронхиального сопротивления: Raw на вдохе - 4,2±0,15 см.вод.ст/л/с и Raw на выдохе - 4,5±0,26 см.вод.ст/л/с (Р 0,001). У больных II группы уже имеют место плазмоклеточная и лимфоид-ная инфильтрация бронхов, отек и склероз слизистой бронхов. Ведущей причиной выраженного увеличения бронхиального сопротивления у больных III группы является нефрогенный отек легких и слизистой бронхов, как проявление почечной недостаточности.
Диагностическая фибробронхоскопия проведена 60 больным ММ, не злоупотреблявшим курением и не имевшим сопутствующей ХОБЛ (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. Не отмечено гиперреактивности бронхов.
