Введение к работе
Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются наиболее распространенными хроническими неспецифическими заболеваниями бронхолегочной системы. По оценкам международных экспертов, около 300 млн. человек в мире страдает бронхиальной астмой (Global Strategy for asthma management and prevention, 2011), распространенность ХОБЛ в разных регионах составляет до 6% (Buist A. S., 2007). Данные заболевания вносят существенный вклад в общий уровень инвалидности и смертности. БА является причиной смерти 250 тыс. человек ежегодно (Masoli M., 2004; Beasley R., 2004). ХОБЛ уносит жизни 2,74 млн. человек в год. Ожидается, что к 2020 г. ХОБЛ будет занимать третье место как причина смерти от всех болезней и первое место среди заболеваний органов дыхания (Mathers C. D., 2006). БА и ХОБЛ наносят социальный и экономический ущерб. Заболевания ограничивают социальную активность пациентов и влекут за собой значительные материальные затраты, которые включают прямые медицинские расходы, связанные со стоимостью лекарственных препаратов и госпитализаций, и непрямые расходы, обусловленные пропусками работы и преждевременной смертью (Weiss K. B., 1992). Тем не менее, ХОБЛ является заболеванием, которое можно предотвратить и лечить. Достижение контроля над симптомами БА также является реально выполнимой задачей при условии своевременной диагностики, раннего начала лечения и рациональной вторичной профилактики. Для эффективной профилактики БА и ХОБЛ необходима разработка индивидуально направленных программ, учитывающих максимальный спектр факторов риска, которым подвергается индивид.
БА и ХОБЛ в настоящее время рассматриваются как мультифакториальные заболевания (МФЗ), развитие которых обусловлено сложным взаимодействием множества генов с факторами внешней среды (Пузырев В. П., Огородова Л. М., 2010). Экзогенные факторы риска БА и ХОБЛ достаточно хорошо изучены, в то время как исследование генов, вносящих вклад в развитие заболевания и модифицирующих его течение и ответ на проводимую терапию, начало активно развиваться только в последние десятилетия. Установлена ассоциация БА с полиморфизмами нескольких десятков генов, регулирующих иммунный ответ, дифференцировку Т-хелперов второго типа и функцию дыхательных путей (Vercelli D., 2008). Выявлена ассоциация ХОБЛ с 88 генами-кандидатами, контролирующими выработку интерлейкинов, протеиназ и их ингибиторов, состояние оксидантной и антиоксидантной систем, трансформацию ксенобиотиков и др. (Пузырев В. П., Огородова Л. М., 2010). По данным ряда исследований, отдельные гены способны влиять на эффективность метаболизма лекарственных средств и определять различия в индивидуальном ответе на лечение (Evans W. E., 2003; Green S. A. 1995; Tan K. S., 1997). Следовательно, информация о наличии генетической предрасположенности может оказать существенную помощь врачу в профилактике и лечении БА и ХОБЛ.
Однако генотипирование по всем локусам, ассоциированным с БА и ХОБЛ, на уровне первичного звена здравоохранения нерационально с экономической точки зрения. Поэтому необходим поиск маркеров генетической предрасположенности к БА и ХОБЛ, использование которых было бы низкозатратным, быстрым и эффективным, для осуществления скрининговых обследований населения с целью выявления лиц группы повышенного риска по развитию хронических заболеваний бронхолегочной системы.
В генетических исследованиях широко используется тест вкусовой чувствительности к фенилтиомочевине (ФТМ). Алели гена TAS2R38, главный локус которого располагается на хромосоме 7q35-36, а дополнительный - на хромосоме 16p (Drayna D. 2003; Adler E., 2000; Reed D. R., 2000), контролируют конфигурацию G-протеина, экспрессирующегося в рецепторах языка, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и дыхательных путей (Wu S. V., 2002; Hao S., 2008; Kohansal R., 2009), и определяют наследуемую способность или неспособность к ощущению горького вкуса ФТМ и родственного класса соединений. Способность к ощущению вкуса ФТМ наследуется как аутосомно-доминантный признак и характеризуется высокой степенью стабильности в течение всей жизни человека, в отличие от других сенсорных систем (Рычков Ю. Г., 1973).
Установлено, что рецессивные гомозиготы, неспособные к ощущению вкуса ФТМ, обладают предрасположенностью к узловому зобу, шизофрении, эпилепсии, болезни Паркинсона, алкоголизму, муковисцидозу (Cartwright R. A., 1967; Маленченко А. Ф., 1971; Pal S. K., 2004; Moberg P. J., 2007; Driscoll K. A., 2006; Duffy V. B., 2004; Manlapas F., 1965).
Маркер «чувствительность к ФТМ» также ассоциирован с особенностями клинического течения гастродуоденальной патологии, ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов, шизофрении, заболеваний щитовидной железы (Волкова Ю. Г., 2004; Маленченко А. Ф., 2007; Козорез Е. И., 2005; Карпенко Е. И., 2002; Moberg P. J., 2007).
Исследование чувствительности к ФТМ неинвазивно, не требует значительных материальных затрат, выполняется быстро и позволяет в короткий срок получить информацию о состоянии генотипа обследуемого.
Следовательно, установление ассоциации статуса чувствительности к ФТМ с наследственной предрасположенностью к БА и ХОБЛ и особенностями клинической картины заболеваний позволило бы организовать скрининговые мероприятия с целью отбора контингента для программ первичной профилактики, а также спрогнозировать течение уже развившихся заболеваний и оказать помощь в выборе лечебной тактики.
Цель исследования. Изучить взаимосвязь генетического маркера «чувствительность к фенилтиомочевине» с предрасположенностью к хроническим заболеваниям бронхолегочной системы и особенностями их клинического течения.
Задачи исследования.
-
Оценить особенности распределения чувствительных и нечувствительных к ФТМ среди больных БА и ХОБЛ в сравнении со здоровыми лицами.
-
Выявить взаимосвязь статуса чувствительности к ФТМ с экзогенными факторам риска заболеваний респираторного тракта у здоровых лиц и больных БА и ХОБЛ.
-
Оценить эффективность стандартной терапии у больных БА и ХОБЛ в зависимости от статуса чувствительности к ФТМ.
-
Разработать методику прогнозирования результатов лечения БА и ХОБЛ на основе теста чувствительности к ФТМ.
Научная новизна результатов исследования.
-
Проведен сравнительный анализ распределения чувствительности к ФТМ среди больных БА и ХОБЛ в сравнении со здоровыми лицами, выявивший преобладание нечувствительных к ФТМ среди больных БА и ХОБЛ в отличие от здоровых.
-
Средний уровень чувствительности к ФТМ у больных БА и ХОБЛ достоверно ниже, чем у здоровых лиц.
-
Статус нечувствительности к ФТМ ассоциирован с риском частых респираторных инфекций у больных БА и ХОБЛ и у здоровых.
-
Нечувствительные к ФТМ больные ХОБЛ и БА и здоровые лица обладают большей склонностью к курению, что подтверждается более длительным стажем и более высокой интенсивностью курения у них в сравнении с ощущающими вкус ФТМ.
-
Показано, что стандартная терапия БА и ХОБЛ более эффективна у пациентов, ощущающих вкус ФТМ в сравнении с нечувствительными, что подтверждается более выраженным регрессом клинической симптоматики и улучшением функции внешнего дыхания у чувствительных к ФТМ на фоне лечения.
Практическая значимость.
-
Применение генетического маркера «чувствительность к ФТМ» позволяет выявить лиц повышенного риска по развитию ХОБЛ и БА с целью включения их в программы индивидуализированной первичной профилактики.
-
Статус нечувствительности к ФТМ указывает на повышенную восприимчивость к респираторным инфекциям и склонность к развитию никотиновой зависимости, являющихся факторами риска заболеваний органов дыхания, что может использоваться в работе по коррекции факторов риска у здоровых лиц и в мероприятиях вторичной профилактики у больных БА и ХОБЛ.
-
На основе определения чувствительности к ФТМ разработана методика, позволяющая спрогнозировать эффективность традиционной терапии БА и ХОБЛ при поступлении пациента в стационар и выделить группу лиц, требующих поиска альтернативных лечебных мероприятий.
-
Разработанная методика определения наследственной предрасположенности к ХОБЛ и БА, подверженности факторам риска заболеваний респираторного тракта и прогнозирования результатов традиционного лечения ХОБЛ и БА на основе чувствительности к ФТМ проста в использовании, низкозатратна, неинвазивна, и может применяться на амбулаторном и стационарном этапах оказания медицинской помощи.
Личный вклад автора состоит в сборе анамнеза, анализе данных, полученных при клинико-инструментальном исследовании 257 человек, разработке и заполнении формализованных карт, динамическом наблюдении больных БА и ХОБЛ, анализе и интерпретации результатов исследования, выполнении статистической обработки полученных данных, формулировке выводов и практических рекомендаций.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на следующих конференциях: второй международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика» (Томск, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Реальная профилактика как основа современного практического здравоохранения» (Курск, 2010), IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации, оказания первичной специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе (Воронеж, 2010), научно-практической конференции «Стратегия профилактической и восстановительной медицины: теория, методология, практика» (Воронеж 2011), выставке-конференции инновационных проектов ВГМА им. Н. Н. Бурденко «Достижения талантливой молодежи» (Воронеж, 2012). На основании результатов исследования разработана инновационная идея «Тест на причину курения: гены или психология?», занявшая второе место в конкурсе «Лучшая инновационная идея» Агентства по инновациям и развитию (Воронеж, 2012).
Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедр поликлинической терапии и общей врачебной практики, госпитальной терапии, факультетской терапии ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздрава России.
Результаты внедрения. Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности МБУЗ ГО г. Воронеж «Городская поликлиника
№ 1» и МБУЗ ГО г. Воронеж «Городская клиническая поликлиника № 4», а также в учебном и лечебном процессе на кафедре поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздрава России.
Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 9 работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 25 рисунками, содержит 53 таблицы. Библиографический указатель состоит из 315 источников, из которых отечественных 75 и 240 иностранных.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Статус нечувствительности к ФТМ ассоциирован с риском развития БА и ХОБЛ, что подтверждается преобладанием нечувствительных к ФТМ над ощущающими вкус среди больных БА и ХОБЛ в отличие от здоровых лиц.
-
Средние значения чувствительности к ФТМ у больных БА и ХОБЛ достоверно ниже, чем у здоровых лиц, что позволяет применять тест вкусовой чувствительности к ФТМ для формирования групп риска по развитию хронических заболеваний бронхолегочной системы при скрининговых обследованиях населения на уровне первичного звена здравоохранения.
-
Статус нечувствительности к ФТМ ассоциирован с повышенным риском подверженности респираторным инфекциям и развития никотиновой зависимости, и может использоваться при составлении индивидуальных программ коррекции факторов риска заболеваний органов дыхания.
-
Методика, включающая исследование вкусовой чувствительности к ФТМ, позволяет спрогнозировать результат традиционной терапии БА и ХОБЛ и индивидуализировать подходы к лечению хронической бронхолегочной патологии.
