Введение к работе
Актуальность исследования. Увеличение числа психических заболеваний, сопровождающихся нарушениями аффективной сферы (в первую очередь депрессивных расстройств) с утяжелением симптоматики и патоморфозом клинической каротины болезни (Н.К.Харитонова,1991; О.П.Вер-тоградова,1992, О.П.Вертоградова с соавт.,1996; Ю.А.Алек-сандровский,1993; А.С.Тиганов,1997) делает в настоящее время весьма актуальным изучение патофизиологических и патобиохимических механизмов, лежащих в основе формирования и развития аффективных расстройств (Т.Б.Дмитриева, 1990; В.Н.Синицкий,1986; Б.Д.Карвасарский, 1990; Caldecott-Hazard S. et al.,1991; van Praag H.M.,1994).
Этиология и патогенез любых психических заболеваний ассоциируются с патологическим состоянием медиаторньгх систем головного мозга, которые являются биологической основой интегративной деятельности нервной системы. Особую роль в иерархии нейромедиаторных систем занимают мо-ноаминергаческие нейронные структуры. Катехоламиновые и индоламиновые системы являются основными универсальными модулирующими и ингибирующими тоническими механизмами головного мозга, осуществляющими контроль информационных потоков на всех уровнях центральных нервных процессов (Topel Н.,1985; Bloom F.E. et al.,1989; Spoont М.ЇІ.,1992). В настоящее время не вызывает серьезных возражений положение о том, что нарушения основных звеньев именно моноаминовой нейромедиации занимают особое место в патогенезе многих психических заболеваний (Р.Н.Глебов, Г.Н.Крыжановский, 1978; И.П.Анохина,1979,1982; Б.М.Коган,1988; Caldecott-Hazard S. et al.,1991; van Praag H.M. et al.,1990; van Praag H.M., 1994; Kapur S., Mann J J., 1992; Potter W.Z., Manji H.K.,1994; Owens M.J., NemeroffC.B.,1994; Krystal J.H. et al.,1996).
История исследования принципов функционирования моноаминовых систем при психических заболеваниях насчитывает почти тридцать пять лет. Тем не менее, у исследователей не снижается интерес к изучению состояния моноаминовых систем при аффективных расстройствах, о чем свидетельствует непрекращающийся поток ггубликаций (van Praag H.M.,1994; Potter W.Z., Manji H.K., 1994; Owens MX, Nemeroff СВ., 1994; Mallet J. et ah, 1994; Schildkraut J J. et al.,1995; Joyce P.R. et
al.,1995; Lam R.W. et al.,1996; Miller H.L. et al.,1996; Mann J J. et al.,1996). Нынешняя ситуация в этой области биологической психиатрии отличается следующими особенностями. (1) Общепризнано, что моноаминовыё системы имеют огромное, для некоторых видов аффективных расстройств ^определяющее этиопатогенетическое значение. (2) Несмотря на то, что изучение состояния монозминовых механизмов привело к немалым успехам в создании новых лекарственных средств и новых видов терапии, способов'диагностики и прогноза развития пси-< хических заболеваний, процессы формирования и развития большинства аффективных расстройств окончательно не прояснены. (3) По освещаембму вопросу накоплен большой фактологический материал; который отличается исключительной противоречивостью. ;
В частности, до сих пор не установлены достоверные причины изменения содержания моноаминов в плазме крови и моче при депрессиях, мало известно о соотношении центральных, и периферических пулов медиаторов, о принципах центральной регуляции периферіїчЬских моноаминовых систем, о состоянии ферментных систем метаболизма моноаминов и систем модуляций моноаминовой нейропередачи при аффективных расстройствах, не решены вопросы относительно направленности изменений периферического метаболизма моноаминов, (повышение, понижение или более сложный тип перестройки) при депрессиях. Этими и другими факторами обусловлено отсутствие единой универсальной концепции патогенеза депрессий и необходимость поиска новых биохимических процессов и параметров, нарушения которых могут лежать в основе процессов формирования и развития аффективных расстройств.
Изучая динамические аспекты развития депрессивных состояний, большинство авторов признает, что формирование клинических признаков депрессивных реакций зависит от сочетания степени предрасположенности индивидуума к развитию аффективных нарушений и тяжести, продолжительности, субъективной значимости психотравмирующей ситуаций,1 де-компенсирующей адаптационные возможности организма (Т.БДмитриева, 1990; Ю.А.Александровский, 1996). Так, например, отмечая повышенную чувствительность к психогенным воздействиям личностей с психопатиями, многие авторы под-
черкивают неразрывную связь преморбидных особенностей личности с развитием депрессивных расстройств и ставят правомерный вопрос о роли биологической "почвы" в возникновении, формировании и клиническом оформлении депрессивных синдромов (И.А.Кудрявцев, 1986; Т.БДмитриева, 1988, 1990). Однако, проблема динамики патологического процесса, приводящего к формированию депрессивного состояния ставит в более широком плане вопрос о преморбидных психопатологических проявлениях, определяющих риск развития депрессивного расстройства.
В этом смысле необходимо отметить, что в последнее время обозначился круг психопатологических явлений, сопровождающихся расстройствами аффективной сферы, патогенез которых несомненно включает общие звенья и механизмы, что проявляется в неразрывной сочетанности симптомов в рамках сложных клинических симптомокомплексов. В этот перечень включаются определенные депрессивные синдромы, тревожно-фобические и обссесивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, расстройства контроля импульса с патологией контроля ауто- и гетероагрессивного поведения, некоторые типы пограничных состояний (Сосагго E.F.,1989; Aberg-Wistedt А.,1989; Meltzer Н.,1989; van Praag Н.М. et al.,1990; Iny L.J. et al.,1994; Dubovsky E.L.,1994; van Praag H.M.,1994; Shelton R.C. et al.,1996). He в последнюю очередь с достижениями биологической психиатрии последных лет связан также пересмотр традиционных концепций систематики аффективных расстройств (А.Б.Смулевич, 1997; А.С.Тиганов, 1997) и отказ от нозологического подхода к их исследованию (Poldinger W. et al.,1991; van Praag H.M.,1994). Патогенез перечисленных состояний в значительной мере ассоциируется с гипофункцио-нальными особенностями моноаминовой нейромедиации, хотя причины недостаточной активности моноаминовых систем остаются невыясненными. Известно, что тревожные, обсессив-но-компульсивные и депрессивные расстройства клинически тесным образом связаны, что дало повод ряду авторов считать аффекты тревоги и тоски (Mathew R. et al.,1982) или навязчивые и меланхолические мысли (Lopez-Ibor JJ.,1993) в качестве практически идентичных клинических образований. Тем не менее, в настоящее время ни компульсивные, ни тревожно-фобические расстройства не рассматриваются как вторичные
по отношению к аффективной патологии и выделяются в самостоятельные диагностические группы. До настоящего времени попыток серьезного клинико-нейрохимического исследования комплекса упомянутых психопатологических явлений не проводилось. В большинстве случаев авторы, используя разные клинические классификации и подходы, не включают в задачи работы обследование пациентов с различными формами аффективных и невротических расстройств, которые могут иметь общие патобиохимические основы.
Противоречивость имеющихся в литературе данных относительно картины метаболизма моноаминов при аффективных расстройствах в значительной мере связана с отсутствием в большинстве работ индивидуального комплексного подхода к обследованию конкретного пациента. Современные методические приемы достаточно сложны, в связи с чем авторы обычно ограничиваются изучением одного или нескольких параметров, характеризующих состояние отдельных звеньев конкретной медиаторной системы. Вследствие этого, в обзорах рассуждения о функционировании целостной медиаторной системы строятся на основе результатов разных работ. Иногда подобный подход чреват, на наш взгляд, возможностями ошибок в оценке функционального состояния определенной системы при различных психических расстройствах.
К настоящему времени практически отсутствуют работы, в которых бы у одних и тех же больных исследовался комплекс показателей, позволяющий составить целостное представление о состоянии катехоламиновой и индоламиновой систем при психических расстройствах на основании оценки активности основных биохимических катаболических путей их превращений. В этом смысле наиболее близкими по идеологии к настоящей работе являются исследования, проведенные в ГНЦССП им. В.П. Сербского доктором биологических наук Б.М:Коганом "Состояние катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме" (1988) и профессором, доктором медицинских наук Т.Б.Дмитриевой "Динамика психопатий (клинические варианты, биологические механизмы, принципы терапевтической коррекции)" (1990), хотя и в этих работах не исследовались, например, процессы конъюгирования катехоламинов и их метаболитов, а также особенности метаболизма индолами-новых медиаторов.
Учитывая вышеизложенные положения, мы предприняли комплексное исследование психических расстройств определенного спектра, отказавшись от традиционного нозологического клинического подхода, используя в полной мере понятие "клинических моделей" психопатологических дисфункций и создав уникальный по широте комплекс биохимических методик, позволяющий в достаточной степени оценить различные аспекты катаболизма моноаминовых нейромедиаторов.
Целью исследования явилось сравнительное изучение состояния основных биохимических процессов катаболизма кате-холаминов и индоламинов при различных психопатологических синдромах, сопровождающихся аффективными нарушениями.
Задачи исследования:
-
Провести клинический анализ различных синдромов в рамках психогенных депрессий, компульсивных, тревожно-фобических, панических расстройств и обосновать адекватность использования клинических моделей, позволяющих изучить нейрохимические аспекты развития аффективных нарушений.
-
Разработать методические подходы для одновременного определения свободных (КА) и конъюгированных (КА-К) форм катехоламинов (КА), 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА) и 3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) в плазме крови и моче человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.
-
Определить содержание свободных и конъюгированных форм дофамина (ДА), норадреналина (НА), адреналина (А) и ДОФУК в плазме крови и суточной моче, уровень свободных форм ванилилминдальной (ВМК), гомованилиновой (ГВК) и 5-оксииндолуксусной (50ИУК) кислот в суточной моче, содержание серотонина в тромбоцитах и в плазме крови, активность моноаминоксидазы (МАО) в тромбоцитах, аминоксидазы (АО) и дофамин-р-гидроксилазы (ДБГ) в плазме крови, параметры (Км и VMax) обратного захвата серотонина тромбоцитами у больных с психогенными депрессивными расстройствами.
-
Изучить взаимосвязь параметров периферического обмена катехол- и индоламинов с характерологическими особенностями больных с депрессивными состояниями.
5. Определить комплекс перечисленных биохимических
показателей у лиц с комлульсивными, тревожными и паниче-
скими расстройствами, а также у больных алкоголизмом в состоянии алкогольного делирия.
-
Выявить закономерности перестроек моноаминергиче-ских систем при формировании аффективных расстройств и проанализировать взаимосвязь катехоламиновой и индолами-новой нейромедиаторных систем при депрессивных состояниях.
-
На основе полученных данных сформулировать теоретические положения о патогенетической роли изменения функционального статуса систем катаболизма катехоламинов и индоламинов в формировании и развитии аффективных нарушений, разработать периферические биохимические критерии прогноза тяжести депрессивных расстройств, предложить рекомендации по совершенствованию индивидуальной патогенетической фармакотерапии депрессивных расстройств.
Научная новизна. Впервые предпринято комплексное кли-нико-нейрохимическое исследование психопатологических синдромов, сопровождаемых аффективными нарушениями, на основе так называемого функционального подхода к формированию клинических объектов. Жесткие принципы подбора клинических моделей и отход от нозологического принципа позволили выявить биохимические детерминанты, имеющие непосредственное отношение к патогенезу обсессивно-ком-пульсивных, тревожных, панических и депрессивных расстройств. Обнаруженная биохимическая схожесть ряда психопатологических явлений позволила раскрыть некоторые общие патогенетические механизмы развития упомянутых синдромов.
Впервые продемонстрирована особая роль систем биологической конъюгации катехоламинов в патогенезе депрессивных и компульсивных расстройств.
Сформулирована концепция двухстадийности перестроек катехоламинового метаболизма при развитии депрессивного состояния, которая в значительной мере способна устранить имеющуюся противоречивость в ^оценке направленности изменений состояния катехоламиновьїх систем при депрессиях.
Примененный комплексный биохимический подход позволил оценить роль трех основных систем катаболизма катехоламинов в патогенезе изученных синдромов и показать, что только сочетание ряда генетически детерминированных факто-
ров приводит к формированию клинических симптомов депрессивных расстройств.
Впервые на основе комплексного биохимического подхода была продемонстрирована не только неспецифическая общность, но и биохимическая гетерогенность различных синдро-мальных вариантов аффективных расстройств.
В совокупности сочетание оригинальных клинических и биохимических подходов развивает новое направление исследования патогенеза психических заболеваний, отличительными чертами которого являются функциональный (вненозологи-ческий) подход к исследованию клинических расстройств, широта и комплексность биохимической методической базы. В настоящее время это направление может внести реальный вклад в изучение биологических основ психических заболеваний и предоставить инструменты разработки новых методов диагностики, профилактики и терапии аффективных нарушений.
Практическая значимость. Положения и концепции, сформулированные на основе полученных в настоящей работе результатов имеют важное теоретическое значение для понимания патогенетических механизмов развития широкого спектра психических заболеваний. Однако, настоящее исследование актуально и в сфере использования его результатов в практической клинической работе.
Регистрируемый комплекс нейрохимических параметров предоставляет объективную информацию об уязвимых стадиях метаболизма моноаминов, имеющих прямое отношение к клиническому оформлению аффективных симптомов. На этой основе можно целенаправленно осуществлять стратегию индивидуально-ориентированной патогенетической фармакотерапии депрессивных расстройств, применяя психотропные средства преимущественно катехоламинергического или серотонинерги-ческого типа действия.
"Биохимический портрет" конкретного больного предоставляет критерии прогноза тяжести депрессивного состояния. Так, например, особо неблагоприятным вариантом сочетания биологических особенностей катехоламиновых систем является низкая активность ДБГ, высокая скорость реакций окислительного дезаминирования и сульфоконъюгирования катехола-минов.
Доказанная в настоящем исследовании особая роль суль-фокоНъюгирующих систем в патогенезе депрессивных расстройств открывает перспективы разработки нового класса антидепрессивных и тимолептических средств, прицельно воздействующих на активность данной метаболизирующей си^ стемы.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Характерным признаком депрессивных синдромов является снижение уровня свободных форм дофамина, норадре-налина, адреналина в плазме крови и моче с одновременным увеличением скорости "катаболизма свободных форм катехола-миновых медиаторов. Наиболее выраженный дефицит, содержания катехоламинов присущ больным с астеническими формами депрессивного синдрома.
-
Изменения метаболизма моноаминов при депрессиях, компульсйвных й тревожных расстройствах обусловлены в числе прочих причин (1) увеличением активности двух из трех основных метаболизирующих катехоламины систем - конъюга-ционной и моноамйноксидазной; (2) низкой активностью фермента_ синтеза НА дофамин-р-гидроксилазы; (3) высокой скорость^ захвата'Медиаторов пресинаптическими окончаниями.
;'" ' З/Сйижёнйе скорости обратного захвата серотонина тром-
бощпіїмії, Часто регистрируемое у больных с психическими
расстройствами *' является компенсаторным феноменом, на
правленным на сохранение резерва медиаторных молекул в
условиях' их тювыигенного расхода. Отсутствие регуляторной
возможности' снижения скорости обратного захвата,ассоцииру
ется с .появлением тревожных расстройств в структуре депрес
сий;. ' ,.'с',' " .
.;. ...4v?Щ различных психопатологических феноменов сопро-
во^аётся' Однотипными периферическими биохимическими
проявлениями, что свидетельствует об определенной общности
патогенетических механизмов развития обсессивно-компуль-
сивных, тревожных, панических и депрессивных расстройств.
.,^. ,5. Наряду с наличием общих нейрохимических звеньев па-
'щене^а перечисленных расстройств; различные синдромы в
'рдвдках депрессий сопровождаются определенной биохими
ческой гетерогенностью. Так, депрессивные синдромы с преоб-
_ ладанием тревожных расстройств отличаются увеличением ско
рости процессов обратного захвата индоламинов, тогда как
= 10
астенические проявления депрессивных расстройств сопровождаются в первую очередь увеличением скорости ферментативной деградации катехоламиновых медиаторов.
6. Клиническое состояние депрессии можно рассматривать как одну из стадий течения патологического процесса, становление которой связано с развитием декомпенсированного состояния моноаминового метаболизма, причем проявление клинико-нейрохимических признаков депрессивного расстройства возможно лишь при сосуществовании генетически предопределенных потенциально уязвимых звеньев в цепи метаболических превращений моноаминов (например, одновременное увеличение активности моноаминоксидазного и суль-фотрансферазного путей метаболизма КА и снижение активности ДБГ)-
Апробация и внедрение результатов работы. Основные результаты настоящего исследования докладывались и обсуждались на заседаниях Московского нейрохимического общества (1995), XII съезда психиатров России (1995), 2-го и 3-го симпозиумов "Человек и лекарство" (Москва, 1994, 1995), международных психиатрических симпозиумов в Штутгарте (1995), Копенгагене (1994), Ростове-на Дону (1994), Кисловодске (1994), и ряда других конференций. Работа прошла апробацию на трех заседаниях Проблемного соБета по биологической психиатрии ГНЦССП им.В.П.Сербского в 1992 и 1995 годах. Материалы диссертации представлены в 25 опубликованных работах.
Полученные аналитические результаты используются в педагогическом процессе на кафедре социальной и судебной психиатрии Московской медицинской академии, на кафедре психологии Московского городского педагогического университета, на курсах обучения ординаторов и аспирантов при ГНЦ ССП им.В.П.Сербского.
Объем и структура диссертации. Диссертация построена по
традиционному плану и содержит три основные главы (обзор
литературы, материалы и методы исследования, результаты
собственных исследований и их обсуждение), а также введение,
заключение, выводы и список использованной литературы
( отчественных и зарубежных источников). Работа из
ложена на страницах машинописного текста. Иллюстра
тивный материал включает 33 таблицы и 16 рисунков.
![Распространенность, клиника и профилактика психических расстройств в районах с различным экологическим состоянием (на материалах г. Липецка) [Электронный ресурс]](/i/i/4309/183607.png "Распространенность, клиника и профилактика психических расстройств в районах с различным экологическим состоянием (на материалах г. Липецка) [Электронный ресурс] Максимов Андрей Викторович")
