Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Развитие исследований в области методологи ческих, клинико-динамических и терапевтических аспектов биполярного аффективного расстрой тва (обзор литературы) 19
1.1. Клинико-патогенетические и клинико-динамические характеристики биполярного аффективного расстройства 19
1.2. Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике биполярного аффективного расстройства 30
1.3. Итоговое обсуждение 52
Глава 2. Общая характеристика материала и методов исследования 55
2.1. Характеристика материала и основных принципов клинического исследования 57
2.2. Формализация клинических данных 64
Глава 3. Клинико-психопатологические и клинико-динами ческие закономерности биполярного аффектив ного расстройства 68
3.1. Взаимосвязь возраста на момент начала аффективного расстройства с типом течения и полом 68
3.2. Взаимосвязь отягощения семейного анамнеза с типом течения аффективного расстройства 71
3.3. Влияние наследственной отягощенности на возраст начала заболевания при различных типах аффективных расстройств 74
3.4. Особенности наследственной отягощенности в зависимости от половой принадлежности при различных типах аффективных расстройств 79
3.5. Взаимосвязь преморбидных особенностей личности с типом аффективного расстройства 81 /
3.6. Взаимосвязь преморбидных особенностей личности с полом при различных типах аффективных расстройств 86
3.7. Влияние преморбидных особенностей личности на возраст начала заболевания при различных типах аффективных расстройств 92
3.8. Взаимосвязь синдромальных вариантов инициального периода стипом аффективного расстройства 94
3.9. Синдромальные варианты первого аффективного эпизода при различных типах аффективных расстройств 98
3.10. Тип динамики течения аффективного расстройства .99
3.11. Факторы формирования аффективного расстройства 104
Глава 4. Клинико-психопатологические и клинико динамические закономерности при биполярном аффективном расстройстве с быстроцикличе ским течением 121
4.1. Клинические взаимосвязи возраста на момент начала биполярного аффективного расстройства с наличием быстроцик-лического течения 121
4.2. Клинические взаимосвязи отягощения семейного анамнеза при биполярном аффективном расстройстве с быстроцикли-ческим течением 126
4.3. Взаимосвязь преморбидных особенностей личности и половой принадлежности больных БАР с быстроциклическим течением 130
4.4. Особенности инициального периода аффективного эпизода
у больных с быстроциклическим течением БАР 134
4.5. Синдромальные варианты первого аффективного эпизода у больных с быстроциклическим течением БАР 137
4.6. Факторы формирования быстроциклического течения БАР... 138
Глава 5. Комплексные модели диагностики и алгоритмы терапии биполярного аффективного расстройства и его быстроциклического варианта течения 147
5.1. Комплексные модели диагностики биполярного аффективного расстройства и его континуального варианта течения 147
5.2. Клиническая эффективность терапии флуоксетином рекуррентных и биполярных депрессий 150
5.3. Клиническая эффективность терапии флувоксамином рекуррентных и биполярных депрессий 161
5.4. Клиническая эффективность терапии циталопрамом рекуррентных и биполярных депрессий 171
5.5. Клиническая эффективность терапии пароксетином рекуррентных и биполярных депрессий 181
5.6. Клиническая эффективность терапии сертралином рекуррентных и биполярных депрессий 192
5.7. Стратегические алгоритмы терапии больных биполярным аффективным расстройством 207
5.8. Стратегические алгоритмы терапии больных БАР с быстро-циклическим течением 226
Заключение 231
Выводы 265
Практические рекомендации 271
Список использованной литературы
- Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике биполярного аффективного расстройства
- Формализация клинических данных
- Влияние наследственной отягощенности на возраст начала заболевания при различных типах аффективных расстройств
- Взаимосвязь синдромальных вариантов инициального периода стипом аффективного расстройства
Введение к работе
Актуальность. В последние десятилетия особенно актуально изучение проблем психического здоровья, связанных с аффективной патологией (Краснов В. Н., 2006; Дмитриева Т. Б., 2008; Семке В. Я., 2009; Angst J., 2007; Thelin A., 2008; Metzger J. et al., 2008). Это диктуется экономической стороной расстройств настроения, при которых основные затраты составляют расходы, связанные со снижением трудоспособности и обеспечением психосоциальной поддержки (ВОЗ, 2005). К началу 60-х гг. распространенность аффективных расстройств в развитых странах Европы и США составила 0,4—0,8 %, в 90-е гг. – 5-—10 % (stn T. B. et al., 1995), а результаты последних эпидемиологических исследований показали еще значительно более высокую распространенность аффективной патологии, что выдвинуло последнюю в число глобальных проблем человечества XXI в. (APA, 2005).
В середине прошлого века биполярное аффективное расстройство (БАР) считалось легко, но редко диагностируемым заболеванием (0,5 % в популяции), хорошо поддающимся терапии, с классической клинической картиной и благоприятным прогнозом (Angst J. et al., 2001). По современным данным, распространенность БАР в популяции увеличивается и колеблется в широких пределах – от 0,07 до 7 %, что объясняется разными подходами к диагностике этого заболевания (Малин Д. И., 2004). Медицинские и социальные осложнения БАР связаны с тем, что от момента начала заболевания до правильной диагностики проходит 10 лет, потому что чаще всего БАР оценивается как другое психическое расстройство без назначения адекватной терапии (Altshuler L. L. et al., 2006). По данным K. R. Merikangas et al. (2007) у 10,7—27,4 % пациентов на начальных этапах заболевания БАР не распознается и устанавливается ошибочный диагноз рекуррентного депрессивного расстройства (РДР). Социально-экономический ущерб от депрессивных эпизодов БАР значительно выше, чем от маниакальных, так как первые вызывают больше деструктивных изменений, как в профессиональной сфере, так и в личных взаимоотношениях, резко снижая уровень качества жизни больного (Bowden C. L., 2007).
Реальная частота встречаемости БАР у психически больных достаточно высока, что требует изменения отношения врачей к данной проблеме. Пациенты и их родственники, акцентируя внимание на симптомах депрессии, практически никогда не сообщают об эпизодах повышенного настроения, чрезмерной активности или раздражительности, воспринимая их как особенности характера больного или последствия перенесенных стрессовых ситуаций (NDMDA, 1993). M. Maj et al. (2002) указывает, что более 60 % пациентов не получают лечения вообще, либо терапия, которая им назначается неправильная (нейролептики вместо стабилизаторов настроения) или недостаточная (низкие дозы стабилизаторов настроения). Достоверная диагностика БАР повышается за счет проведения скрининга у всех пациентов с рекуррентной депрессией и у женщин в послеродовом периоде (Phelps J., 2006). Выявление эпизода гипомании у данных пациентов позволяет избежать ошибочной диагностики и неправильной терапевтической тактики, так как монотерапия антидепрессантами у данных пациентов чаще всего приводит к резистентному течению (Yatham L. N. et al., 2007). Из-за недостаточной информированности пациентов относительно хронического характера болезни и несоблюдения схемы приема нормотимических препаратов, рецидивирующее течение составляет примерно половину случаев в течение года.
По данным последних эпидемиологических исследований наиболее неблагоприятным (злокачественным) является быстроциклическое течение БАР. С. Н. Мосолов (2008) отмечает, что вариант с быстрыми циклами составляет до 40 % больных БАР и отличается резистентностью к проводимой терапии. По мнению большинства авторов, причиной роста БАР с быстроциклическим течением стал лекарственный патоморфоз психических расстройств. Широкое, диагностически неправомерное применение антидепрессантов является одной из причин такого смещения в течении БАР.
Социально-экономическими последствиями БАР являются повышенная финансовая нагрузка на здравоохранение и семейно-личностная дестабилизация за счет высокого риска антисоциального поведения больных, инвалидизации и повышенного (15—18 %) суицидального риска (Cavazzoni P. et al., 2007). Проведению полноценных реабилитационных мероприятий также препятствует драматическая частота парасуицидов, достигающая 25—50 %, особенно при смешанных, психотических и депрессивных эпизодах (Young L. et al., 2001).
Однако при рассмотрении проблемы БАР клинико-социальное значение различных конституционально-биологических факторов не подвергалось объединительному изучению с целью многосторонней оценки распространенности, взаимосвязи клинико-динамических, клинико-прогностических и терапевтических аспектов. Незначительное количество исследований, посвященных оценке распространенности БАР и его неблагоприятных форм в нашей стране, неразработанность проблемы эффективной терапии на всех этапах заболевания, определяют актуальность данного исследования.
Цель исследования: изучение конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических особенностей биполярного аффективного расстройства, включая быстроциклическое течение, у больных специализированного психиатрического стационара с разработкой моделей диагностики и алгоритмов терапии.
Задачи исследования:
1. Определить частоту встречаемости БАР и его варианта с быстрыми циклами в выборочной популяции больных аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара.
2. Выявить особенности преморбидного склада личности, отягощения наследственности (наличие психических расстройств или соматических заболеваний у родственников пробанда первой степени родства) и половой принадлежности больных БАР, включая быстроциклическое течение.
3. Изучить взаимосвязи конституционально-биологических (пол; отягощение наследственности психическими расстройствами или соматической патологией у родственников пробанда первой степени родства; наличие преморбидных особенностей личности; возраст на момент начала заболевания; наличие терапевтического ответа и профиль побочных эффектов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), клинико-психопатологических (вариант преморбидных личностных особенностей; вариант инициального периода; синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (возраст на момент обращения; длительность инициального периода; тип прогредиентности; продолжительность заболевания; быстрота редукции депрессивной симптоматики при применении селективных серотонинергических антидепрессантов) характеристик у больных БАР с наличием и отсутствием быстроциклического течения.
4. Выделить группы клинико-биологических факторов, значимые для прогнозирования типа течения, определения терапевтических подходов и разработки своевременных профилактических мероприятий.
5. Установить клинические особенности действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных текущим эпизодом депрессии умеренной и тяжелой степени выраженности в зависимости от типа течения аффективного расстройства.
6. Разработать модели диагностики БАР и его быстроциклического варианта течения на основании выявленных конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических закономерностей.
7. Создать алгоритмы выбора оптимальной тактики лечения больных БАР и его варианта с быстрыми циклами.
Положения, выносимые на защиту:
1. В выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара отмечается высокая частота встречаемости БАР, включая быстроциклическое течение.
2. Отягощенная наследственность (психическое расстройство, онкологическое заболевание или патология сердечно-сосудистой системы у родственника пробанда первой степени родства), наличие и вариант преморбидных особенностей личности влияют на типообразование и возраст на момент начала аффективного расстройства.
3. Комплекс конституционально-биологических (отягощение наследственности психическими расстройствами или соматической патологией у родственников пробанда первой степени родства, возраст на момент начала заболевания, наличие преморбидных особенностей личности, наличие терапевтического ответа и профиль побочных эффектов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), клинико-психопатологических (вариант преморбидных личностных особенностей; вариант инициального периода; синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (длительность инициального периода; тип прогредиентности; продолжительность заболевания; быстрота редукции депрессивной симптоматики при применении селективных серотонинергических антидепрессантов) характеристик позволяет выявить биполярный тип течения аффективного расстройства на ранних этапах диагностики.
4. Взаимосвязь конституционально-биологических (наследственность, отягощенная психическими расстройствами или соматическими заболеваниями родственников больного первой степени родства), клинико-психопатологических (вариант инициального периода) и клинико-динамических (длительность инициального периода) особенностей определяет тип прогредиентности течения аффективного расстройства.
5. Клинический вариант текущего аффективного эпизода и конституционально-биологические особенности больных (пол, возраст на момент обследования) обуславливают быстроту терапевтической реакции, эффективность и профиль побочных эффектов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
6. Для пациентов с БАР характерны медленная редукция депрессивной симптоматики, высокая степень когнитивных нарушений и значительная выраженность побочных эффектов терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.
7. Выявленные закономерности взаимосвязей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик позволяют разработать модели диагностики и алгоритмы терапии БАР и его варианта с быстрыми циклами.
Научная новизна исследования определяется разработкой новых подходов к выявлению БАР у больных специализированного психиатрического стационара, основанных на комплексном анализе клинических и конституционально-биологических показателей, степени влияния отягощающих факторов и клинико-динамических особенностей психических нарушений. В результате проведенного исследования уточнена частота встречаемости БАР и его быстроциклического варианта течения в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического отделения стационарного типа. Впервые определена роль отягощения наследственности психическим расстройством или соматическим заболеванием родственников больного первой степени родства и выявлено модифицирующее влияние нозологической принадлежности данной патологии на типообразование и прогредиентность течения аффективного расстройства. Впервые установлена зависимость возраста ко времени начала аффективного расстройства от наличия отягощенной наследственности, нозологической принадлежности патологии у родственника пробанда первой степени родства, типа течения аффективного расстройства, половой принадлежности и преморбидных особенностей личности у данной категории больных. Впервые выделены наиболее характерные и прогностически значимые варианты инициального периода и синдромальные варианты первого аффективного эпизода как для биполярного, так и для рекуррентного типов течения аффективного расстройства. Впервые научно обоснованы и верифицированы статистическим анализом комплексы клинико-биологических факторов, определяющие формирование быстроциклического варианта течения БАР и БАР с отсутствием быстрых циклов. Впервые выявлена зависимость типа прогредиентности течения аффективного расстройства от групп взаимосвязанных показателей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик. Впервые установлено, что объем редукции нарушений когнитивной сферы, степень выраженности и характер побочных эффектов при терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий селективными ингибиторами обратного захвата серотонина имеют существенные отличия при биполярном и рекуррентном типах течения. Впервые выявлены закономерности терапевтического ответа при применении СИОЗС у больных БАР, а также взаимосвязь между быстротой редукции депрессивной симптоматики, степенью когнитивных нарушений и выраженностью побочных эффектов во время лечения.
Результаты исследования позволили дополнить конституционально-биологические, клинико-психопатологические и клинико-динамические характеристики больных с аффективными расстройствами, расширить представления о клинико-биологических особенностях БАР и его варианта течения с быстрыми циклами, что нашло свое отражение в предложенных моделях диагностики БАР (с наличием и отсутствием БЦТ) и терапевтических алгоритмах, разработанных на основе выделенных комплексов клинически значимых факторов.
Практическая значимость Результаты исследования существенно восполнят недостаток сведений о частоте встречаемости, особенностях формирования и клинических проявлениях различных типов аффективной патологии. Данные об установленных корреляциях между конституционально-биологическими, клинико-психопатологическими и клинико-динамическими характеристиками аффективных расстройств позволят оптимизировать как диагностический, так и лечебный процессы: на ранних этапах определять тип течения расстройства настроения, своевременно назначать адекватную терапию и разрабатывать профилактические мероприятия. Новые подходы к диагностике БАР и его быстроциклического варианта течения дадут возможность эпидемиологам получать более полную информацию об эпидемиологической ситуации в отношении распространенность данной нозологической формы в популяции или в различных регионах страны. Выделенные группы взаимосвязанных показателей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик дадут возможность специалистам в области психиатрии своевременно определять тип прогредиентности течения аффективного расстройства, что будет повышению качества терапевтических мероприятий в целом.
Полученные результаты могут быть использованы в клинической и социальной психиатрии при планировании и разработке профилактических мероприятий, направленных на раннее выявление аффективной патологии в различных социальных группах с целью снижения экономического бремени на здравоохранение, предотвращения суицидов и парасуицидов, характерных для больных БАР: а также для практической реализации в региональных лечебно–профилактических учреждениях.
Полученные результаты комплексного изучения БАР и его быстроциклического варианта течения с использованием совокупности клинико-диагностических, клинико-динамических, клинико-катамнестических исследований больных и статистических методов будет способствовать усовершенствованию методов и информативных критериев диагностики; прогнозированию и прогностическому проспективному наблюдению. Разработанная диагностическая модель позволит повысить уровень диагностики БАР, включая быстроциклическое течение, с адекватным назначением комплексной терапии, учитывающей индивидуальные личностные особенности больных и психофармакологические предикторы терапевтического ответа.
Выявленные существенные отличия в объеме редукции нарушений когнитивной сферы, степени выраженности и характере побочных эффектов при терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий СИОЗС, а также закономерности терапевтического ответа при применении СИОЗС у больных БАР, будут способствовать дифференцированному подбору терапии у данного контингента пациентов. \Разработанные алгоритмы психофармакотерапии БАР с наличием и отсутствием быстроциклического течения дадут возможность повысить своевременность, эффективность и качество лечебных мероприятий на ранних этапах заболевания.
Внедрение результатов в практику. Основные положения, разработанные в диссертационном исследовании, применяются в учебно-методическом и лечебно-диагностическом процессах Учреждения Российской Академии медицинских наук Научно-исследовательский институт психического здоровья Сибирского отделения РАМН, Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Полученные в ходе настоящего исследования данные включены в программу обучения врачей–интернов и ординаторов по специальности «психиатрия», используются в программах последипломного образования по психиатрии для практикующих врачей–психиатров, в научных работах сотрудников НИИПЗ СО РАМН и ГОУ ВПО НГМУ Росздрава. Результаты работы внедрены в клиническую практику государственного профильного лечебно–профилактического учреждения ОГУЗ «Томская клиническая психиатрическая больница», ГУЗ «Кемеровская областная клиническая психиатрическая больница», ГБУЗ НСО «Новосибирская областная психиатрическая больница № 6 специализированного типа», ГБУЗ НСО «Новосибирский областной наркологический диспансер».
Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Агрессия и психическое здоровье населения Сибири» (Новосибирск, 7—9 декабря 2006 г.); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН «Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока» (Томск, 11—12 сентября 2006 г.); Юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 2007); Региональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Новосибирской области «Психотерапия и качество жизни» (Новосибирск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии в XXI веке» (Новосибирск, 28 мая 2008 г.); XIV научной отчетной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 7 октября 2009 г.). Апробация диссертации состоялась на заседании Апробационного Совета при НИИПЗ СО РАМН 9 октября 2009 г. (г. Томск).
Публикации. Основные материалы и положения работы были изложены в 17 печатных работах, в том числе 9 в реферируемых изданиях, включенных в перечень ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности «психиатрия».
\
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _ страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, в том числе _ отечественных и _ зарубежных публикаций, приложений. Работа иллюстрирована _ таблицами и _ рисунками.
Во введении обоснованы актуальность и значимость исследования, определены цели и задачи, изложены положения, выносимые на защиту. В первой главе освещено состояние научных исследований БАР в Сибирском регионе, России и за рубежом. Отмечено, что БАР занимает первое место среди психических расстройств по негативным социально-экономическим последствиям для пациента и его семьи. Указано на значительные различия в данных по распространенности БАР и его варианта с быстроциклическим течением, отсутствие комплексных моделей диагностики БАР и выбора оптимальной тактики лечения данного контингента больных. Во второй главе изложены материалы, методы и инструменты исследования, дана характеристика группы обследованных. В третьей главе рассмотрены клинико-психопатологические и клинико-динамические закономерности БАР с акцентом на конституционально-биологических характеристиках больных аффективной патологией. В четвертой главе представлены клинические и динамические закономерности при быстроциклическом течении БАР с описанием кластеров, позволяющих определить факторы прогноза формирования данного неблагоприятного течения БАР. В пятой главе приведен алгоритм оптимальной тактики лечения больных БАР и его варианта с быстрыми циклами. Подробно изложены этапы поддерживающей терапии у больных с текущим эпизодом депрессии в соответствии с разработанным терапевтическим алгоритмом. В заключении обобщаются результаты исследования, формулируются выводы и практические рекомендации.
Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике биполярного аффективного расстройства
В последние годы расстройства настроения являются одной из наиболее обсуждаемых медицинских проблем, что связано, прежде всего, с их высокой распространенностью в популяции (от 3 до 6 %) и смертностью (15 % больных совершают суицид) (Kessler R. et al., 2005). История изучения расстройств настроения насчитывает более 2000 лет. В 1896 г. Е. Kraepelin предложил концепцию маниакально-депрессивного психоза, которая оставалась основной в отечественной психиатрии на протяжении всего XX в. (Angst J. et al., 2001). В дальнейшем К. Leonhard (1957) предложил разделение на биполярный и униполярный депрессивный типы течения заболевания, нашедшее отражение в DSM-IV и МКБ-10.
Современные широкомасштабные международные исследования расширяют диагностику биполярного аффективного расстройства до 50 % от всех расстройств настроения за счет повышения выявляемое гипоманиакальных состояний среди больных с аффективными расстройствами и пересмотра самих дефиниций для гипомании (Hantouche Е. G. et al., 1998; Angst J. et al., 2003). По данным разных эпидемиологических исследований, распространенность БАР варьирует от 0,2 до 1,5 % в связи с поздней выявляемостью и ошибочной диагностикой (Weissman М. М. et al., 1996).
Наиболее частыми диагностическими ошибками являются шизофрения, алкогольная или лекарственная зависимость, органическое поражение головного мозга, рекуррентное депрессивное расстройство (Bebbington P. et al., 1995). Современный подход к терапии БАР базируется не на монотерапии, а на комбинированной фармакотерапии, которая может контролировать выраженность аффективной симптоматики (Hirshfield R. М. A. et al., 2004).
По существующим прогнозам, к 2020 г. депрессия выйдет на второе место среди причин нетрудоспособности, уступая лишь сердечно-сосудистым заболеваниям (Kupfer D. J., 2002). Показатели нетрудоспособности и смертности при депрессии поражают неадекватно высоким уровнем, если принять во внимание, что речь идет не о прогрессирующей не совместимой с жизнью соматической патологии, а о заболевании, имеющем рецидивирующий характер с наличием интермиссий, характеризующихся состоянием полного выздоровления. Сказанное определяет интенсивность научных исследований, медицинских и социальных мероприятий по улучшению выявляемое депрессий и повышению эффективности помощи, оказываемой этому контингенту пациентов.
Как указывают М. S. Bauer et al. (2002), до сих пор идет дискуссия, кто должен устанавливать диагноз аффективного расстройства: врач первичного медицинского звена или психиатр. Н. U. Wittchen et al. (1992) отмечают, что консультация врача-психиатра требуется в случае, если у пациента не достигнуто заметное улучшение в течение 8 недель от начала лечения, а также если врач первичного звена испытывает затруднения при лечении данного пациента. В подобной си 32 туации необходимо сотрудничество между психиатром и врачом первичного звена. Кроме того, рекомендуется рассмотрение базисных симптомов депрессии в соответствии с критериями DSM-IV, что позволяет улучшить достоверность диагноза на основе SCID (Structural Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorder) и MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview).
В мировой психиатрии важное значение уделяется сплошным по-пуляционным исследованиям БАР в популяции. В связи с этим существенное значение придается созданию специфических кратких версий шкал и опросников. Среди них можно выделить Опросник расстройств настроения - Mood Disorder Questionnaire (MDQ, Hirschfeld R. M. A. et al., 2000) с сенситивностью 0,73 % и специфичностью 0,90 %; «Hypomania Checklist-32» (HCL-32, Angst J. et al., 2005) с сенситивностью 80,1% и специфичностью 51,4 %; диагностическую шкалу биполярного спектра he Bipolar Spectrum Diagnostic Scale (BSDS, Ghaemi S. N. et al., 2005), созданную специально для больных БАР-П. Данная шкала позволяет оценить вероятность наличия БАР у пациентов, она валидна и удобна в применении: чувствительность 0,76 % и специфичность от 0,85 до 0,93%. A. D. Р. Мак (2007) рекомендует в качестве чувствительной и специфической шкалы у амбулаторных пациентов использовать вопросник расстройств настроения - The Mood Disorders Questionnaire (MDQ), позволяющий улучшить диагностику БАР-І и БАР-П.
В последние годы стали очевидны прогрессивные перемены в возможностях оказания помощи больным депрессией. Особое внимание уделяется аффективным нарушениям с клинически доказанной органической недостаточностью, поскольку в этих случаях эффективность терапевтических методов, разработанных на модели неосложненных аффективных расстройств, не превышает 30-процентного уровня (Иванов М. В., 2008). Регистрируемая при этом плохая переносимость лекарств, так называемая отрицательная резистентность в понимании Г. Я. Авруцкого, А. А. Недувы (1988), И. Я. Гуровича (1971), В. А. Точило-ва (1994), может быть решена селективными серотонинергическими антидепрессантами и атипичными нейролептиками, аналогичными по своей антидепрессивной и антипсихотической активности и лучшей переносимостью, чем у традиционных средств (Пантелеева Г. П. и др., 1995; Мосолов С. Н., 1996; Смулевич А. Б., ДубницкаяЭ. Б.ДхостовА Ш. и др., 1997; Delay J. et al., 1952; Delay J. 1961; Montgomery S. A., 1992).
Однако необходимо обратить внимание на необоснованное или неадекватное назначение антидепрессантов при непрофессиональной диагностике, что приводит к хронизации и формированию резистентности текущего психиатрического расстройства.
Формализация клинических данных
Перед началом терапии проводилась двухнедельная отмена ранее назначенных антидепрессантов и нейролептиков. Среди обследованных было 344 женщины (63,70 %) и 196 мужчин (36,30 %). Средний возраст на момент начала лечения составил 33,23±0,51 года. Клиническая характеристика пациентов была представлена следующим образом: ДЭ умеренной или тяжелой степени тяжести - 23,33 %; РДР, текущий депрессивный эпизод умеренной или тяжелой степени -35,00 %; БАР, текущий эпизод умеренной или тяжелой степени - 41,67 %. На основании диагностических критериев и значений показателей суммарного исходного балла HDRS-17 определено, что у 40,00 % больных имели место депрессии тяжелой (суммарный балл превышал 24), у 60,00 % - средней степени тяжести (от 17 до 24 баллов). Средняя длительность расстройства составила 12,64±0,77 месяца.
Группу для клинического испытания циталопрама составили 94 больных (17,41 %), сертралина - 101 (18,70 %), флувоксамина - 118 (21,85 %), флуоксетина - 128 (23,70 %), пароксетина - 99 (18,34 %), отвечающих критериям рандомизации.
В процессе исследования анализировались следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта - количество респондеров по Шкале общеклинического впечатления эффективности терапии (CGI, приложение 2); степень редукции симптомов депрессии по Шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17; Hamilton М., 1960, приложение 3); сроки наступления положительного терапевтического эффекта; общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления - по Шкале оценки побочных явлений (UKU приложение 4). Также были разработаны следующие коэффициенты: - коэффициент эффективности терапии - определялся путем деления значения среднего балла шкалы депрессии Гамильтона, соответствующего первому дню исследования, на значение среднего балла данной шкалы в последний день исследования; - коэффициент степени редукции когнитивных расстройств -рассчитывался путем вычитания из процента больных, имевших когнитивные нарушения в первый день исследования, процента больных, у которых когнитивные нарушения сохранились на последний день; - коэффициент динамики психического состояния - значение среднего балла подшкалы CGI «глобальная оценка динамики психического состояния», зафиксированное на 42-й день исследования, делили на значение среднего балла данной подшкалы в 1-й день; - коэффициент степени выраженности побочных эффектов - определялся путем деления значения среднего балла шкалы UKU на 7-й день исследования на значение среднего балла данной шкалы в 42-й день.
Перед началом терапии (0-й день), в ходе ее (3-й, 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 35-й дни) и в период окончания (42-й день) степень выраженности депрессивных расстройств оценивали по HDRS-17 и CGI. Критериями эффективности терапии служили: снижение исходного балла HDRS-17 между 4-й и 6-й неделями более чем на 50 % от первоначального; значения этого показателя менее 8 баллов на момент окончания курса лечения; баллы шкалы общего клинического впечатления (CGI) по пункту CGI-тяжесть, соответствующие диапазону «отсутствие психических нарушений - слабовыраженные психические нарушения» (1-3) и по пункту CGI-улучшение - «значительное улучшение» или «существенное улучшение». Такие пациенты были отнесены к «рес-пондерам». И, наоборот, к «нонреспондерам» причислялись больные со снижением первоначального рейтинга по HDRS-17 менее чем на 50 % и отсутствием динамики в сторону снижения исходного балла CGI-тяжесть и CGI-улучшение.
Побочные эффекты препаратов оценивались по Шкале оценки побочных явлений (UKU), включающей 22 пункта. Все побочные эффекты, исходные показатели которых повышались в период терапии, отмечались с градациями их степени выраженности от 0 до 3 («отсутствуют» - «значительно выражены»). Слабовыраженные симптомы рассматривались в рамках эффектов, отражающих индивидуальную адаптацию пациента к препарату.
Основным инструментом формализации и унификации клиники АР являлись статистические и клинические (клинико-психопатологический, клинико-динамический, катамнестический) методы исследования. Для сопоставимости и возможности проведения статистического анализа весь массив данных, полученный в результате полного набора методов исследования, заносился в специально разработанную «Базисную карту формализованного описания диагностически стандартизированных клинических данных больных с аффективными расстройствами» (Корнетов Н. А., Скороходова Т. Ф. и др., 1991; приложение 5). Диагностические критерии, клинические признаки АР, включенные в данную базисную карту, были построены на современных принципах диагностики аффективных расстройств МКБ-10 (1991). Данная базисная карта включала 38 оцениваемых признаков.
Влияние наследственной отягощенности на возраст начала заболевания при различных типах аффективных расстройств
В современной психиатрии в качестве научно-технологического базиса коррекции личностных девиаций разработаны методологические принципы клинической персонологии (Семке В. Я., 2001). При выявлении характерологических особенностей пациентов с АР за основу принимались обобщенные характеристики конституционально-биологического ядра личности, включались клинически значимые состояния, имеющие устойчивые проявления и выражающие индивидуальные характеристики стиля жизни и способа отношения к себе и другим (Ганнушкин П. Б., 1933; Silk К. R., 1996; Livesley W. J. et al., 1998; Rinne Т. et al., 2002; Reich J., 2005). При этом личностная дисгармония не достигала уровня расстройств личности ни у пациентов основной группы, ни в группе сравнения. На основе диагностических критериев МКБ-10 (1991) были выделены следующие оформленные варианты преморбидных особенностей личности: 1. Тревожный - характеризуется постоянным общим чувством напряженности, представлениями о своей социальной неспособности, повышенной озабоченностью критикой в свой адрес, нежеланием вступать во взаимоотношения без гарантий понравиться, ограниченностью жизненного уклада из-за потребности в физической безопасности, уклонением от социальной или профессиональной деятельно 82 сти связанной со значимыми межличностными контактами из-за страха неодобрения. 2. Истерический. Для него свойственны, прежде всего, преувеличенное выражение эмоций, театральность, повышенная внушаемость, поверхностность и лабильность эмоциональности, постоянное стремление к признанию со стороны окружающих и чрезмерная озабоченность физической привлекательностью. Дополняющими чертами являются эгоцентричность, постоянное желание быть признанным и мани-пулятивное поведение для удовлетворения своих потребностей (Семке В. Я., 2001). 3. Шизоидный. Данный вариант включал как сенситивных аути-стических личностей со сверхчувствительной внутренней организацией, так и стеничных с формальным прагматизмом в межличностных отношениях. 4. Параноидный. Характеризуется тенденцией постоянно быть недовольным кем-то; невозможностью прощать оскорбления, причинение ущерба и отношение свысока; чрезмерной чувствительностью к неудачам и отказам; подозрительностью и общей тенденцией к искажению фактов путем неверного истолкования нейтральных или дружеских действий других людей в качестве враждебных или презрительных; тенденцией к переживанию своей повышенной значимости, что проявляется постоянным отнесением происходящего на свой счет. 5. Диссоциальный. У пациентов, отнесенных к данному варианту ПрОЛ, выявлялись неспособность поддерживать взаимоотношения при отсутствии затруднений в их становлении, равнодушное отношение к чувствам других, безответственность, пренебрежение социальными нормами, низкая толерантность к фрустрациям, низкий порог разряда агрессии, неспособность испытывать чувство вины. 6. Эмоционально неустойчивый. Имеется выраженная тенден ция действовать импульсивно, без учета последствий, наряду с неус тойчивостью настроения и минимальной способностью планирования. На основании современной классификации нами были выделены две разновидности эмоционально неустойчивого варианта преморбидных особенностей личности: - импульсивный тип, при котором преобладают эмоциональная неустойчивость и отсутствие контроля импульсивности. В ответ на осуждение окружающих возможны вспышки жестокости и угрожающего поведения; - пограничный тип, для которого свойственны хроническое чувство опустошенности, склонность быть включенным в напряженные, неустойчивые взаимоотношения, непонятные или нарушенные внутренние предпочтения и намерения, а также суицидальные угрозы или акты самоповреждения в связи с провоцирующими факторами или даже в их отсутствии. 7. Ананкастный. Характеризуется чрезмерной склонностью к сомнениям, озабоченностью деталями, перфекционизмом, чрезмерной добросовестностью, приверженностью социальным условностям, ригидностью, появлением настойчивых, нежелательных мыслей и влечений. 8. Зависимый. Обнаруживает стремление переложить на других большую часть важных решений в своей жизни; подчинить свои собственные желания потребностям других людей; неспособность предъявлять даже разумные требования лицам, от которых индивидуум находится в зависимости; чувство неудобства или беспомощности в одиночестве из-за страха перед самостоятельной жизнью; ограниченную способность принимать повседневные решения без усиленных советов и подбадривания со стороны других лиц; страх быть покинутым лицом, с которым имеется тесная связь.
Взаимосвязь синдромальных вариантов инициального периода стипом аффективного расстройства
Полиморфный вариант гена АСЕ характеризовался более активной выработкой ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), который является важным физиологическим регулятором артериального давления и водно-солевого обмена. При высоком уровне АПФ дополнительно вызывает гипофибринолитические и вазоконстрикторные эффекты. Выявлена генетическая предрасположенность к нарушению обмена метио-нина, гомоцистеина, снижению метилирования ДНК и нестабильности генома, обусловленная полиморфными вариантами генов ферментов фолатного цикла: MTRR A66G генотип G/G-гомозигота, MTHFR С677Т -гетерозигота. Риск средний. Воспалительный ответ. Гетерозиготный вариант гена: IL6 C-174G. Повышен риск хронического течения воспалительных заболеваний. Риск средний. Выявлена генетическая предрасположенность к измененному метаболизму ксенобиотиков (2-й фазы де-токсикации). Риск высокий. Выявлен полиморфный вариант гена GTSP1 A1405G (I105V), генотип G/G (Val/Val), гомозигота. Полиморфизм гена GTSP1 (lle Val Codon 105) имеет функциональный эффект на продукт гена GTSP1, что приводит к снижению активности фермента и изменению предрасположенности к некоторым опухолям, особенно к раку легких в таких группах риска, как курильщики или пассивно курящие. Выявлен полиморфный вариант гена NAT2 5 С481Т, генотип ТУТ-гомозигота, что может привести к медленному метаболизму ксенобиотиков (особенно ароматических аминов). Аллельные варианты, относящиеся к медленным ацетиляторам, связаны с повышенным риском рака мочевого пузыря, головы, шеи, пищевода, гортани, связанным с курением. У гомозиготных носителей аллеля 5 повышен риск бронхиальной астмы, особенно ее атопического компонента (увеличенный уровень общего IgE, гранулоцитоз). Обнаружена предрасположенность носителей генотипов 5/ 5 сахарному диабету. Выявлен полиморфный вариант гена NQ01 (NADPH-зависимая дегидрогеназа), полиморфизм С609Т- гетерозигота, который ассоциирован со сниженной активностью фермента. NQ01 играет важную роль в восстановлении большого числа химических агентов. Генетический полиморфизм данного гена обусловлен заменой С609Т (Pro187- Ser), которая приводит к нарушению работы фермента. Этот фермент детоксицирует хиноновые производные бензола (хинон, катехол, бензохинон), активирует нитроароматические соединения и гетероциклические амины, содержащиеся в табачном дыме и жареной пище. Выявленный генотип С/С при воздействии дополнительных факторов среды может привести к снижению активности фермента, что повышает риск развития бронхиальной астмы и лейкемии при воздействии бензола, курении.
Риск развития тромбофилии повышен на фоне следующих возможных нарушений. Плазменного звена гемостаза, обусловленного сочетанием полиморфных вариантов генов: PAI-1 675 5G/4G- гетерозигота. Аллель 4G гена РАІ-1 может приводить к повышению уровня РАІ-1 в плазме и влиять на фибринолитическую систему крови, нарушать свертывание. Гипергомоцистеинемии, обусловленной полиморфными вариантами генов ферментов фолатного цикла: MTHFR С677Т-гетерозигота, MTRR A66G генотип G/G-гомозигота. Возможно, повышение тромбогенной активности эндотелия на фоне воспалительной реакции в сосудистой стенке, обусловленной сочетанием полиморфных вариантов генов: гетерозиготных вариантов генов: IL6 С-174G. Дополнительными гипофибринолитическими и вазоконстрик-торными эффектами, обусловленными сочетанием полиморфных вариантов генов: АСЕ l/D, РАМ 675 5G/4G. АПФ превращает ангиотен-зин-І в ангиотензин-М, который повышает продукцию РАІ-1 эндотели-альными и гладкомышечными клетками. При этом данный эффект АПФ осуществляется не только через рецепторы АПФ 1-го типа: ан-гиотензин-ll превращается в ангиотензин-IV, который действует на специфические рецепторы (AT-IV-рецепторы), результатом чего и являются повышение уровня РАМ и снижение уровня оксида азота (NO). Сочетание полиморфных вариантов генов: АСЕ, MTFFR дополнительно может вызывать атерогенный эффект.
Заключение. Риск развития метаболического синдрома. Выявлена генетическая предрасположенность развития метаболического синдрома, ассоциированного с полиморфными вариантами генов: PPARG C/G, генотип С/С-гомозигота, NAT2 5 С481Т, генотип ТУТ-гомозигота, АСЕ l/D-гетерозигота, IL6 С-174С-гетерозигота. Риск высокий.
Риск развития онкологических заболеваний. У пациентки выявлены полиморфные варианты генов, которые относятся к мягким маркерам наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям. Гены MTHFR С677Т-гетерозигота, MTRR A66G генотип G/G-гомозигота, NAT2 5 С481Тгенотип Т/Т-гомозигота, АСЕ l/D-гетерозигота, IL6 С-174С-гетерозигота, NQ01 С609Т-гетерозигота, GSTP A1405G, генотип G/G-гомозигота ассоциированы с предрасположенностью к раку молочной железы (риск в 2 раза повышен), раку легкого (1,4), лейкемии. Увеличен риск цервикальной дисплазии. Видимое проявление такая наследственная предрасположенность имеет при низком содержании фолиевой кислоты и витаминов группы В в организме. Риск повышается при наличии папилломавирусной инфекции, при частом контакте с табачным дымом, при наличии гетероциклических аминов, содержащихся в табачном дыме и сильно жареной пище, хроническом стрессе и синдроме хронической усталости. Риск выше среднего.
