Введение к работе
Актуальность проблемы. Тубуло-интерстициальное поражение почек
(ТИПП) у детей занимает ведущее место среди хронических заболеваний
почек (ХЗП), приводящих к снижению качества жизни и социальной
активности пациентов, ранней инвалидизации с формированием
хронической болезни почек (ХБП), терминальной почечной недостаточности (тХПН) уже в детском возрасте, (Kidney Disease Improving Global Outcomes, 2012, National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2012). Ежегодное увеличение финансовых затрат на оказание заместительной почечной терапии и трансплантации почек во всем мире не решает данную проблему, возводя ее в ранг глобальных медико-социальных приоритетов человечества в XXI веке (World Health Organization, 2012).
Тубуло-интерстициалыше болезни почек (ТИБП), ассоциированные с врожденными или наследственными нефропатиями, уропатиями с нарушением уродинамики, осложненных ренальной инфекцией, рефлюкс-нефропатией (РН) в структуре причин ХБП встречаются от 22% (North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study, 2010) до 57,6 % (European Renal Association-European Dialysis Transplant Association, 2012). В последние годы отмечается рост частоты ТИБП в детском возрасте (Вялкова А.А., 2010, Н.Д.Савенкова, 2012, Г.А.Маковецкая, 2013). В связи с этим, разработка информативных методов ранней диагностики и прогнозирования течения ТИБП, а также определение патогенетических подходов к нефропротективной терапии и разработка эффективных профилактических мероприятий для преодоления этих негативных тенденций является актуальным и своевременным (М.С.Игнатова, В.В.Длин, 2012, А.В.Смирнов, 2013, Е.М.Шилов, 2013).
В настоящее время в литературе широко обсуждается патогенетическое значение в инициации почечного повреждения и
прогрессировании нефросклерозе у детей артеришіьной гипертензин, нарушений интраренальной гемодинамики, алъбуминурии/протеинурии, цитокинов и факторов роста (С.С.Паунова, 2012, Brenner В. et all., 2012, Ruiz-Ortega М. et all., 2012).
Вместе с тем, остаются недостаточно изученными закономерности формирования ТИШІ у детей, не установлены ведущие патогенетические факторы и стадии прогрессирования ТИБП, не разработаны критерии диагностики ТИПП с учетом структурно-функциональных изменений тубуло-интерстициальной ткани почек (ТИТЛ), иммунных и неиммунных механизмов прогрессирования, отсутствуют алгоритмы ранней диагностики и прогнозирования течения ТИПП, в связи с чем недостаточно эффективно используется патогенетическая терапия ТИБП у детей.
Цель исследования — установить закономерности формирования и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей, разработать критерии ранней диагностики и прогнозирования его течения.
Задачи исследования:
-
Определить клинико-параклинические особенности различных стадий тубуло-интерстициального поражения почек у детей.
-
Установить характер и стадийность структурных, функциональных, гемодинамических, клинико-параклинических изменений почек в динамике формирования и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей.
-
Оценить роль цитокинов и факторов роста в формировании и прогрессировании тубуло-интерстициального поражения почек у детей.
-
Выявить ведущие предикторы формирования и прогрессирования иефросклероза у пациентов с тубуло-интерстициальным поражением почек.
-
Разработать патогенетически обоснованные алгоритмы формирования и прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей и научно обосновать превентивную нефропротективную терапию.
Научная новизна исследования. Сформулирована научно обоснованная патогенетическая концепция формирования 'ГИПП у детей с участием клинических и патогенетических (иммунологических, гемодинамических, уродинамических) факторов.
Определена роль и закономерности участия провоспалительных цитокииов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8); ФНО-а, противовоспалительного цитокина ИЛ-10, просклеротического ТФР-Р в формировании и прогрессировании ТИПП в детском возрасте.
Доказаны патогенетические механизмы стадийного развития
ангионефропатии, ассоциированной с рефлюкс-уропатией, артериальной
гипертензией, альбумину рией/протеинурией, приводящих к
прогрессированию ТИПП с преобладанием процесса фиброгенеза над воспалением тубуло-интерстициальной ткани почек с увеличением экскреции с мочой просклеротического ТФР-Р над противовоспалительным цитокином ИЛ-10 в сочетании с постадийным нарастанием структурных изменений почек и постадийным снижением их функционального состояния.
Установлено патогенетическое значение нарушений интрареналыюй гемодинамики в инициации и прогрессировании ТИБП, ассоциированных с рефлюкс-уропатией.
На основании установленных закономерностей формирования ТИПП у детей с РН выделены патогенетически обоснованные стадии ТИБП, разработаны дополнительные клинические, патогенетические, структурные и функциональные критерии ранней диагностики и прогрессирования ТИПП.
Научно обоснованы патогенетические подходы к профилактике прогрессирования ТИБП в детском возрасте.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработан способ ранней диагностики интерстициального фиброза у детей с ПМР, в основу которого положено определение экскреции в суточном объеме мочи цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), факторов роста (ФНО-а, ТФР-Р), защищенный патентом РФ № 2478210 — «Способ
6 диагностики рефлюкс-нефропатии А у детей с пузырно-мочеточниковым
рефлюксом».
Созданы и внедрены в работу практического здравоохранения алгоритмы ранней диагностики и прогнозирования течения ТИПП у детей.
Обосновано и предложено использование комплекса современных иммунологических и допплерографических методов диагностики для прогнозирования формирования и течения ТИПП у детей.
Научно обосновано дифференцированное использование иАКФ с учетом стадий ТИПП для профилактики прогрессирования ТИБП в детском возрасте.
По результатам диссертационного исследования подготовлены информационно-методические письма Министерства здравоохранения Оренбургской области, ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации «Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей», «Организация медицинской помощи детям с заболеваниями органов мочевой системы в Оренбургской области», учебно-методические пособия с грифом УМО «Протоколы диагностики и лечения заболеваний органов мочевой системы у детей», «Неотложные состояния у детей».
Внедрение результатов исследования. Разработанные по результатам диссертационного исследования информационно-методические письма Министерства здравоохранения Оренбургской области, ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации «Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей» (акт внедрения № 405 от 27.09.2013 г), «Организация медицинской помощи детям с заболеваниями органов мочевой системы в Оренбургской области» (акт внедрения № 227 от 17.06.2013 г) внедрены на региональном уровне; учебно-методические пособия «Протоколы диагностики и лечения заболеваний органов мочевой системы у детей» (УМО-803 от 20.11.2007 г), «Неотложные состояния у детей» (протокол № 1 от 28.04.2005 г) рекомендованы Учебно-мегодическим объединением по
медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России в качестве учебных пособий для врачей по последипломному образованию по специальности 06010365 — педиатрия, внедрены на федеральном уровне.
Результаты диссертационного исследования используются в работе регионального детского нефрологического центра: нефрологического отделения ГАУЗ «ГКБ №6» г.Оренбурга (акт внедрения № 583 от 20.10.2014г), нефрологических кабинетов ГАУЗ «ДГКБ» г.Оренбурга (акт внедрения № 486 от 30.10.2014 г), ГАУЗ «ГКБ имени Н.И.Пирогова» г.Оренбурга (акт внедрения № 737 от 23.10.2014 г), ГБУЗ «ГКБ № 5» г.Оренбурга (акт внедрения № 711 от 31.10.2014 г), ГАУЗ «ГКБ № 6» г.Оренбурга (акт внедрения № 583 от 20.10.2014 г).
Теоретические положения и практические рекомендации включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, аспирантов и врачей-нефрологов на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведено планирование, организация исследования по всем разделам диссертации, включая постановку цели и задач, разработку программы, методов исследования, определение их объема; выделение групп наблюдения; проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы но изучаемой проблеме, выкопировка данных из медицинской документации (история развития ребенка - форма 112-У, медицинская карта стационарного больного - форма 003-У), сбор и анализ анамнестических сведений, полное клиническое обследование и проспективное наблюдение в динамике детей с патологией органов мочевой системы, взятие материала для лабораторной диагностики, математико-статистическая обработка, анализ результатов исследования.
Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на 39-м (г. Палермо, Италия, 2006 г), 40-м (гЛион, Франция, 2008 г), 41-м (г.Бирмингем, Великобритания, 2009 г), 42-м (г. Дубровник, Хорватия,
2011 г) , 43-м (г.Краков, Польша, 2012 г), 44-м (г.Порту, Португалия, 2014 г)
Конгрессах European Society for Paediatric Nephrology; 14-м (г.Будапешт, 2007
г.), 15-м (г.Нью-Йорк, США, 2010 г), 16-м (г.Шанхай, Китай, 2013 г)
Конгрессах International Paediatric Nephrology Association, 4-м, 5-м, 10-м,
12-м, 13-м Конгрессах "Современные технологии в педиатрии и детской
хирургии" (г. Москва, 2005, 2006, 2011, 2013, 2014 г), 3-м (г С-Петербург,
2003 г.), 5-м (г.Воронеж, 2005 г), 10-м (г.Ростов-иа-Дону, 2012 г), 11-м
(г.Москва, 2014 г) Конгрессах педиатров-нефрологов России, 10-м съезде
педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи
детям (г.Москва, 2005 г), 11 -м Конгрессе педиатров России «Актуальные
проблемы педиатрии» (г. Москва, 2007 г), Российской научно-практической
конференции с международным участием «Актуальные проблемы
современной нефрологии» (г.Москва, 2007 г), 6-м съезде научного общества
нефрологов России (г. Москва, 2005 г), конференции педиатров-нефрологов,
урологов Северо-Западного Федерального округа (г.Санкт-Петербург, 2006
г), Пленуме правления научного общества нефрологов России (г. Москва,
2007 г), Международной школе и Российской научно-практической
конференции по детской нефрологии (г. Оренбург, 2010 г.),
межрегиональной научно-практической конференции (г. Оренбург, 2004 г), 10-й, 11-й Российской конференции с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (г.Казань, 2013, 2014 гг), конференции «Всероссийский День почки-2014» (г.Санкт-Петербург, 2014 г), 8 Всероссийском форуме с международным участием «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санк-Петербург-2014», Российско-белорусско-украинском симпозиуме «Актуальные проблемы педиатрической нефрологии» (г.Санкт-Петербург, 2014 г), 4 межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы здоровья детей» (г. Оренбург, 2007 г), 1-м Уральском Конгрессе педиатров (г. Екатеринбург, 2008 г), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы здоровья детей и подростков» (г. Уфа, 2006 г), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы
современной нефрологии» (Оренбург, 2011 г.), сборнике материалов XV
Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные
проблемы педиатрии» (Москва, 2011 г.), сборнике материалов II Конгресса
нефрологов новых независимых государств (г. Алматьг, Казахстан,
2012г), Всероссийской конференции с международным участием
«Актуальные проблемы педиатрической науки и практики» (г.Курск, 2010 г), заседании Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (Оренбург, 2002-2014 г.г.), PIIOO «Ассоциация нефроурологов» (Оренбург, 2002-2014 г.г.)
Работа отмечена поощрительными грантами 15-ого (г.Ныо-Йорк, США, 2010 г), 16-ого (г.Шанхай, Китай, 2013 г) Конгрессов International Paediatric Nephrology Association, Международной школы по детской нефрологии под эгидой International Paediatric Nephrology Association, European Society for Paediatric Nephrology и Российской научно-практической конференции по детской нефрологии (г. Оренбург, 2010 г.).
Структура и объем диссертации
