Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Эпидемиологические, этиологические и патогенетические аспекты возникновения паттернов «доброкачественных эпилептиформных разрядов детского возраста» на ЭЭГ у детей и подростков 10
1.2. Клинико-электроэнцефалографические особенности эпилепсии, сопровождающихся паттерном «доброкачественных эпилептиформных разрядов детского возраста» на ЭЭГ 22
1.3. Современные методы диагностики 31
1.4. Методы лечения эпилепсии 37
Глава 2. Общая характеристика обследованных больных. методы исследования и лечения ... 42
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 42
2.2. Методы исследования 49
2.2.1. Клинико-психологические методы исследования 50
2.2.2. Нейрорадиологическая диагностика структурных нарушений головного мозга 51
2.2.3. Электрофункциональные методы исследования биоэлектрической активности головного мозга у детей и подростков 52
2.3. Фармакотерапия эпилепсии, сопровождающихся продолженной эпилептиформной активностью во сне у детей и подростков 54
2.4. Статистические методы исследования 54
Глава 3. Клинико-анамшстические, нейрорадиологическиё и электроэнцефалографические особенности эпилепсии с продолженной эпилептиформной активностью во сне у детей и подростков 56
3.1. Клинико-анамнестические особенности 56
3.2. Результаты неирорадиологических исследований пациентов 62
3.3. Клинические, нейропсихологические и нейрофизиологические характеристики эпилепсии с продолженной эпилептиформной активностью во сне 71
Глава 4. Прогноз и рациональная фармакотерапия эпилепсии с продолженной эпилептиформной активностью во сне у детей и подростков 103
4.1. Моделирование прогноза с использованием математических методов и определение прогностически значимых факторов при эпилепсиях с продолженной эпилептиформной активностью во сне 103
4.2. Рациональная антиэпилептическая терапия 110
Заключение 126
Выводы 145
Практические рекомендации 147
Список принятых сокращений 148
Литература 150
- Клинико-электроэнцефалографические особенности эпилепсии, сопровождающихся паттерном «доброкачественных эпилептиформных разрядов детского возраста» на ЭЭГ
- Нейрорадиологическая диагностика структурных нарушений головного мозга
- Клинические, нейропсихологические и нейрофизиологические характеристики эпилепсии с продолженной эпилептиформной активностью во сне
- Моделирование прогноза с использованием математических методов и определение прогностически значимых факторов при эпилепсиях с продолженной эпилептиформной активностью во сне
Введение к работе
Проблема нарушений психоневрологического развития приобретает все большую актуальность, в связи с увеличением частоты этих состояний во всем мире. По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ (2005) основными заболеваниями у детей, приводящими к инвалидности, являются психические расстройства и расстройства поведения (22,4%).
Несмотря на достижения медицины в области генетики и нейровизуализации не менее чем в 25% случаев причины нарушений формирования психоневрологических функций остаются не установленными (Скворцов И.А., 2003; Мутовин Г.Р., 2003).
Одной из причин нарушений психоневрологического развития и поведенческих расстройств у детей и подростков является длительно персистирующая эпилептиформная активность, которая вызывает функциональный разрыв нейрональных связей и приводит к функциональному «блокированию» корковых центров (Зенков Л.Р., 2007; Aarts J.H.P., 1984; Gobbi G., 2002) с электроэнцефалографическим коррелятом «доброкачественных эпилептиформных разрядов детства (ДЭРД)» с усилением во сне (Tassinari C.A. 2002), которые обнаруживаются у половины детей с нарушениями развития речи (Picard A. et. аl., 1998) и у 19% детей с аутизмом (Pearl P.L. et. al., 2001). Временная связь появления и исчезновения клинических нарушений с эпилептиформной активностью паттернов ДЭРД, успешность противосудорожной терапии подтверждают эпилептическую природу длительных бессудорожных психоневрологических расстройств (Зенков Л.Р. и соавт., 2001; Berney T.P. 2000; Pressler R. et. al., 2002).
Эпилептические энцефалопатии, протекающие зачастую без эпилептических приступов, создают большие сложности в дифференциальной диагностике. Отсутствие знаний в этой области у практических педиатров и неврологов приводят к ошибкам в оценке причин психоневрологического дефицита, которые зачастую трактуются как результат перинатального поражения ЦНС, и соответственно к ошибочной тактике лечения и плохому прогнозу, как для здоровья пациентов, так и здоровья популяции в целом.
В соответствии с изложенным, чрезвычайно актуальной задачей педиатрической неврологии является ранняя диагностика и определение прогностических критериев длительного воздействия продолженной эпилептиформной активности ДЭРД на формирование когнитивных функции у детей и подростков. Своевременное подключение рациональной фармакотерапии позволит существенно улучшить результаты лечения, а в ряде случаев предотвратить тяжелые психоневрологические расстройства у данной категории больных.
Цель исследования: Определить клинико-нейрофизиологические особенности и нозологическую структуру эпилептических синдромов, ассоциированных с продолженной эпилептиформной активностью во сне у детей и подростков, разработать прогностические критерии и подходы рациональной терапии.
Задачи исследования:
-
Определить нозологическую структуру эпилептических синдромов, сопровождающихся продолженной эпилептиформной активностью во сне у детей и подростков и разработать их диагностические критерии.
-
Выявить клинико-анамнестические и электроэнцефалографические особенности течения идиопатических и симптоматических эпилептических синдромов с продолженной эпилептиформной активностью во сне у детей и подростков.
-
Оценить влияние локализации продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ и очаговых структурных изменений головного мозга на особенности психоневрологических расстройств.
-
Определить факторы, влияющие на отдаленный прогноз длительного воздействия продолженной эпилептиформной активности во сне у детей и подростков.
-
Разработать принципы рациональной терапии эпилепсий, ассоциированных с продолженной эпилептиформной активностью во сне у детей и подростков.
Научная новизна.
Установлены анамнестические, клинико-электроэнцефалографические, нейропсихологические и нейрорадиологические характеристики эпилептических синдромов, сопровождающихся продолженной эпилептиформной активностью, представленной повторяющимися с высоким индексом паттернами ДЭРД на ЭЭГ во сне, определены особенности их течения.
Выявлены и научно обоснованы факторы, определяющие прогноз при эпилепсиях с продолженной эпилептиформной активностью медленного сна (ПЭМС): продолжительность эпилептиформной активности, возраст дебюта заболевания, степень выраженности неврологического дефицита, стартовая терапия.
Научно обоснована нозологическая самостоятельность идиопатических и симптоматических форм.
Предложена и внедрена в повседневную работу психоневрологического отделения схема противоэпилептической терапии пациентов с этими состояниями, доказано преимущество дуотерапии по сравнению с монотерапией.
Установлена эффективность комбинации вальпроатов с этосуксимидом и леветирацетамом с достижением клинико-электроэнцефалографической ремиссии от 30 до 75%.
Практическая значимость.
На основании проведенного исследования составлен областной регистр детей и подростков, больных эпилепсией в г. Воронеже и районах Воронежской области.
Установлены распространенность и заболеваемость эпилепсией с ПЭМС у детей и подростков. Выявлены группы риска возникновения эпилептических синдромов с ПЭМС и выработаны практические рекомендации по обследованию и ведению данных больных.
Определены наиболее эффективные схемы антиэпилептической терапии, применение которых поможет существенно повысить эффективность лечения в плане восстановления, а в ряде случаев предотвращения психоневрологических нарушений.
Внедрение в практику. Разработанные методы диагностики, прогностические критерии и подходы к терапии состояний ассоциированных с продолженной эпилептиформной активностью во сне внедрены в практическую работу психоневрологических отделений ГУЗ «Воронежской областной детской клинической больницы №1», в учебный процесс кафедры педиатрии лечебного факультета Воронежской Государственной Медицинской Академии им. Н.Н. Бурденко.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Эпилептические синдромы, сопровождающиеся продолженной эпилептиформной активностью на ЭЭГ во сне у детей и подростков, представляют собой этиологически гетерогенную группу заболеваний.
-
Характер дебюта эпилепсий, ассоциированных с ПЭМС, зависит от возраста дебюта и обусловлен особенностями созревания нервной ткани. Более ранний дебют и длительное персистирование ПЭМС сопровождается более тяжелым когнитивным дефицитом и плохим прогнозом в плане его восстановления.
-
Детям с когнитивным дефицитом и/или нарушением поведения, даже при отсутствии эпилептических приступов, необходим ЭЭГ-мониторинг во сне.
-
Наличие когнитивных нарушений в сочетании с продолженной эпилептиформной активностью паттернов ДЭРД на ЭЭГ с индексом более 30%, даже при отсутствии эпилептических приступов, является показанием для назначения антиэпилептической терапии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на заседаниях Областного общества неврологов (Воронеж, 2006, 2007); на научно-практической конференции Областной детской клинической больницы (Воронеж, 2007); на 11 Конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ (EFNS), (Брюссель, 2007); на конференции с международным участием Эпилептология в медицине и в XXI веке (Москва, 2009 – Казань, 2009); на XVI Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2009); на II конгрессе эпилептологов неврологов Юга России (Пятигорск, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ в региональных, центральных и международных изданиях, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 173 страницах текста, иллюстрирована 35 таблицами, 44 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 261 источник (48 отечественных и 213 иностранных авторов).
Клинико-электроэнцефалографические особенности эпилепсии, сопровождающихся паттерном «доброкачественных эпилептиформных разрядов детского возраста» на ЭЭГ
Доброкачественные фокальные эпилепсии (ДФЭ) представляют группу синдромов одной болезни, обладающей общими клиническими и ЭЭГ проявлениями связанные между собой генетически детерминированным, обратимым нарушением процесса созревания коры головного мозга с предрасположенностью к эпилептическим разрядам у детей (Panayiotopoulos СР., 2005). Клинические и электроэнцефалографические характеристики одного синдрома могут стать проявлениями другого или же у ребенка могут одновременно развиться черты другой формы ДФЭ (Panayiotopoulos СР., 2005). В предложениях по терминологии и классификации четыре эпилептических синдрома отнесены к идиопатическим доброкачественным фокальным эпилепсиям: «доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с центрально-темпоральными спайками» (роландическая эпилепсия), «Доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом» (тип Панайотопулоса), «Детская затылочная эпилепсия с поздним дебютом» (Гасто тип), «Доброкачественные ранние младенческие эпилептические синдромы» (семейные и несемейные) (Engel J. Jr., 2001). Ряд авторов (Panayiotopoulos СР., 2005; Dalla Bernardina В. et al., 2005) отмечают возрастную эволюцию различных форм ДФЭ.
Роландическая эпилепсия (доброкачественная фокальная эпилепсия с центрально-темпоральными спайками) - наиболее распространенная форма эпилепсии детского возраста. Распространенность ее составляет 21 на 100 тысяч здорового детского населения. Частота роландической эпилепсии (РЭ) среди всех форм эпилепсии с дебютом до 13 лет варьирует по разным данным от 11,5% до 25% (Heijbel J. et al., 1975; Lerman P., Kivity S, 1975; Cavazzuti G.B, 1980; Blom S., Heijbel J., 1982; Pazzaglia P. et al., 1982; Luders H. et al., 1987; Doose H., Baier W. K, 1989; Bouma P.A et al., 1997; Berg A.T. et al., 1999; Panayiotopoulos СР., 1999).
Дебют роландической эпилепсии отмечается в возрастном интервале от 3 до 14 лет, с пиком манифестации от 5 до 8 лет (Beaussart М., 1972; Lerman P., Kivity S., 1975). Существуют редкие случаи, когда приступы начинаются с двух лет (Dalla Bemardina В. et al., 1983, 1992, 2002; Blume, 1989).
Клиническая симптоматика приступов при РЭ типична (Van-Huffelen А.С., 1989). Простые парциальные приступы составляют «ядро» РЭ и наблюдаются у 70-80% больных. Возможны следующие варианты: гемифациальные приступы, унилатеральные тонические, клонические или тонико-клонические судороги мышц лица, фарингооральные приступы; унилатеральные судороги губ, языка, глотки, гортани, часто сочетающиеся с анартрией, гиперсаливацией. У детей в возрасте 2-5 лет гемиклонические приступы проявляются чаще, иногда они длятся более 30-60 минут (Dalla Bemardina В. et al., 1992, 2002). В 80% случаев этот статус представляет первую иктальную манифестацию (Dalla Bemardina В. et al., 1985b). В 4,3% случаев отмечаются комплексные парциальные приступы (Dalla Bemardina В. et al., 1992, 2002). Полиморфизма приступов, а также наличия тонических приступов при РЭ зарегистрировано не было (Dalla Bemardina В. et al., 1992, 2002).
Частота приступов низкая. В 10-13% случаев отмечается только один приступ (Panayiotopoulos СР., 2005). В 66-70% случаев приступы возникают редко (от 2 до 6 приступов), в 20%) приступы частые до нескольких раз в день (Lerman P., Kivity S., 1975; Dalla Bemardina В. et al., 1991, 1992, 2002; Ambrosetto G. et al., 1987; Panayiotopoulos C.P., 2005). Авторы отмечают, что даже в этих случаях не наблюдается ухудшение состояния, и приступы легко контролируются медикаментозно. Частота приступов обычно низкая в случаях, когда заболевание начинается с унилатеральных приступов и выше среди пациентов с гемифациальными приступами (Dalla Bemardina В. et al., 2005). U. Kramer и соавторы (2002) отмечают, что единственным показателем заболевания с большим количеством приступов является дебют до 3-х лет. Примерно в 65-70% случаев приступы проявляются в течение сна или при пробуждении. В 10-20% проявляются исключительно в бодрствовании (Dalla Bernardina В. et al.,1991).
Ряд авторов (Vigevano F. et al., 1989; Dalla Bernardina B. et al., 1992, 1993, 2001, 2002; Kivity S., Lerman P., 1992; Panayiotopoulos C.P., 1999; Capovilla G., Vigevano F., 2001) отмечают, что если заболевание начинается с длительных парциальных приступов или коротких, но с большой частотой — до нескольких раз в сутки с серийным течением, то это уже симптомы других форм эпилепсии, схожей с роландической.
Неврологический статус у детей, страдающих РЭ, изучен недостаточно подробно. РЭ относится к идиопатическим формам эпилепсии, при которых отсутствуют признаки органического поражения головного мозга, что подтверждается большинством исследователей. Более того, многие авторы считают, что обнаружение симптомов органического поражения ЦНС при неврологическом осмотре противоречит диагнозу РЭ. Однако в редких случаях у пациентов с типичными клинико-энцефалографическими признаками РЭ констатируются очаговые неврологические симптомы (Dalla Bernardina В. et al., 2005).
До недавнего времени доброкачественные фокальные эпилепсии с паттерном ДЭРД на ЭЭГ относились к эпилептическим синдромам с благоприятным прогнозом и отсутствием интеллектуального или нейропсихического дефицита (Okubo Y. et al.,1994). В последнее время изменилось представление о «доброкачественности» ДФЭ. Описаны различные нарушения когнитивных функций при доброкачественной фокальной эпилепсии детского возраста с центрально-темпоральными спайками, что позволяет даже роландическую эпилепсию рассматривать как минимальное проявление эпилептической энцефалопатии (Lundberg S., Eeg-Olofsson О., 2003).
Накопленные данные о характере нарушений высших психических функций свидетельствуют о том, что у пациентов с ДЭРД без приступов наблюдается высокая частота встречаемости когнитивных нарушений, а также широкий спектр неврологических расстройств (Петрухин А.С., 2009).
По данным М. Holtmann и соавторов (2003) ДЭРД регистрировались у 6% детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, а также у половины детей с нарушениями развития речи (Picard A. et. al., 1998).
A.W. Yung et al. (2000) сообщают о группе из 78 пациентов в возрасте 2-17 лет с паттерном ДЭРД с выраженными когнитивными и поведенческими расстройствами.
J.G. Millichap (2001), исследовав психический профиль 22 детей с паттерном ДЭРД без припадков, у трети обнаружил проблемы с поведением и обучением.
Более чем у 25% пациентов с РЭ обнаруживаются трудности обучения (D Alessandro P. et al., 1990; Piccirilli М. et al., 1994), проблемы семейных взаимоотношений, связанные с импульсивностью, дефицитом внимания, аудиторные и (или) зрительные, вербальные или визуопространственные нарушения (Laud M.S. et al, 1992; Staden U. et al., 1998), возникающие в интервале двух и более месяцев от начала заболевания и продолжающиеся от 9 до 36 месяцев. Когнитивные нарушения у больных с РЭ могут возникать до появления припадков, одновременно с их возникновением или после их возникновения в отдаленном катамнезе, когда диагноз эпилепсии снят из-за прекращения припадков (Austin J.K., Harezlak J. et al., 2000; De Saint-Martin A.D., Seegmuller C, Carcangiu R. et al., 2001; Weglage J. et al., 1997; Yung A.W., Park Y.D. et al., 2000).
Нейрорадиологическая диагностика структурных нарушений головного мозга
В обследовании всех детей использовались нейрорадиологические методы: магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ). В настоящее время МРТ и КТ являются основными методами прижизненной неинвазивнои визуализации и выявления различных структурных аномалий головного мозга (Петрухин А.С., 2000). Данные о проведенных нейрорадиологических исследованиях представлены в табл. 5. У 6 пациентов нейровизуализация не проводилась из-за отказа родителей на проведение наркоза. Несмотря на отсутствие данных нейрорадиологического обследования пациенты были включены во II группу (симптоматический вариант) на основании анамнестических данных и неврологического осмотра с учетом выявленной очаговой неврологической симптоматики. МРТ проводилась на магнитно-резонансных томографах: Siemens - 1,5 Тл на базе Лечебно-диагностического центра Международного института биологических систем, г. Воронеж; Philips - 1,5 Тл - на базе центра МРТ-диагностики МРТ-Эксперт, г. Воронеж. Осуществлялось сканирование головного мозга взвешенное по Ті и Т2 в аксиальной, сагиттальной, фронтальной плоскостях. Толщина срезов от 2,0 мм. При проведении компьютерной томографии использовался компьютерный томограф СТ МАХ 640 на базе ГУЗ «Воронежский областной диагностический центр»; Siemens - 4 на базе Лечебно-диагностического центра Международного института биологических систем, г. Воронеж.
ЭЭГ является одним из обязательных методов диагностики при эпилепсии. Задачей исследования является выявление характерных для различных форм эпилепсии ЭЭГ-паттернов, локализации источника эпилептиформной активности, динамический контроль за изменением биоэлектрической активности головного мозга на фоне противоэпилептического лечения. Видео-ЭЭГ мониторирование проводилось всем детям с использованием современного компьютерного комплекса электоро-энцефалографа-анализатора «Энцефалан 9», Медиком МТД, г.Таганрог. Видео-ЭЭГ исследование проводилось в состоянии бодрствования, а также дневного и/или ночного сна. Длительность записи составляла 40 минут в бодрствовании, 3 часа при дневном сне и 4 часа при исследовании во время ночного сна. Видеоизображение записывалось посредством 2 цифровых видеокамер, одна из камер фиксировала обзорное изображение палаты с пациентом (камера общего вида), другая подвижная, имела автофокус и позволяла получать увеличенное изображение пациента или частей его тела. Для записи видео в ночное время использовались камеры, позволяющие получать качественное изображение при небольшой подсветке. Обработка результатов производилась изучением синхронного изображения ЭЭГ и видеоизображения, скорость прокрутки изображения выбиралась произвольно. ЭЭГ проводилось с использованием 19 накожных электродов, наложенных по стандартной схеме «10-20». Во всех исследованиях использовались функциональные пробы: открывание и закрывание глаз, фотостимуляция на частотах 3, 5, 10, 16, 20, 25, 30 Гц, с продолжительностью стимуляции на каждой из частот до 1 минуты. Гипервентиляция длительностью до 3 минут применялась большинству пациентам, за исключением детей раннего возраста. Визуальный анализ ЭЭГ проводился с использованием моно- и биполярных отведений.
Оценивались основные ритмы (альфа, бета, тета и дельта) по частоте, амплитуде, локализации. Использовали количественный частотно-временной анализ (спектр мощности, амплитудный спектр) сигналов ЭЭГ. Выявлялась эпилептиформная активность, ее характер, локализация. Всем детям, помимо исследования по стандартным методикам, назначался видео-ЭЭГ мониторинг сна. Это связано с тем, что интенсивность проявлений эпилептической активности увеличивается в 1 и 2 фазах сна (Sweden В., 1996; Autret A, et al., 1999). При регистрации эпилептиформной активности во сне подсчитывался индекс насыщенности (ИСВ/SWI) (Patry et al., 1971; Tassinari С.A. et al., 1982). Пациенты получали только медикаментозное лечение антиконвульсантами, которое применялось в зависимости от характера эпилептических приступов в соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги (ILAE). Детям без эпилептических приступов назначалась противосудорожная терапия в связи с наличием когнитивных расстройств и регистрацией на ЭЭГ продолженной эпилептиформной активности паттернов ДЭРД. Четверо детей не получали лечение антиконвульсантами в связи с отказом родителей. В качестве базовой терапии использовались препараты вальпроевой кислоты, этосуксимид, леветирацетам, топирамат, карбамазепин, окскарбазепин.
Титрование дозы до терапевтической осуществлялось в соответствии с рекомендациями по применению каждого антиэпилептического препарата. Велся учет эффективности, переносимости и удержания на препарате. Статистическая обработка результатов проводилась на базе пакета программ «STATGRAPHICS Plus for Windows» (Дюк В., 1997). Форма распределения изучаемых данных определялась с помощью критерия нормальности Колмогорова-Смирнова. Для выявления различия между средними двух независимых нормально распределенных выборок использовался t-критерий Стьюдента, для непараметрических групп — критерии Вилкоксона и Колмогорова-Смирнова. Различия между сравниваемыми показателями считались статистически достоверными при р 0,05. Измерение зависимости переменных осуществлялось посредством линейной корреляции Пирсона (г).
Клинические, нейропсихологические и нейрофизиологические характеристики эпилепсии с продолженной эпилептиформной активностью во сне
На основании изучения данных анамнеза, семиологии приступов, клинического течения, нейропсихологического тестирования и видео-ЭЭГ мониторинга были верифицированы нозологические формы у больных в двух группах сравнения, представленные в главе 2 (табл. 1).
Для выявления диагностически значимых симптомов и построения решающих правил для дифференциальной диагностики нозологических форм, ассоциированных с продолженной активностью паттернов ДЭРД на ЭЭГ во сне, был использован дискриминантный анализ - метод классификации многомерных наблюдений, основанный на определении канонических направлений в исходном пространстве признаков, удовлетворяющих следующему критерию:
В качестве исходной информации использовались результаты обследования 122 больных с установленным диагнозом: 1. Электрический статус медленного сна идиопатический вариант (ИЭСМС); 2. Роландическая эпилепсия (РЭ); 3. Синдром Ландау-Клеффнера (ЛК); 4. Синдром Панайотопулоса (СП); 5 Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция идиопатический вариант (КЭДИ); 6 Электрический статус медленного сна симптоматический вариант (СЭСМС); 7. Симптоматические фокальные эпилепсии (СФЭ); 8. Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция симптоматический вариант (КЭДС).
Доказано, что по отдельно взятым разрозненным симптомам невозможно добиться постановки удовлетворительного диагноза. При решении многомерной диагностической задачи только совокупное взаимодействие признаков способно отражать разбиение объектов на классы по актуальному критерию. Наиболее точные результаты диагностики дает применение линейных дискриминантных функций Фишера. Весовые коэффициенты классифицирующих функций определяются по следующей формуле: Wi = S"1 ШІ (і = 1,К) Где S - матрица ковариаций диагностического класса; т\ — вектор средних і-го диагностического класса; К - количество классов. Пороговые величины вычисляются как где Р, — априорная вероятность і-го класса.
Правило диагностики с применением классифицирующих функций следующее: объект х относится к і-му классу, если выполняется условие
Для выявления диагностически значимой совокупности симптомов при проведении дискриминантного анализа последовательно добавлялись симптомы, на основании которых ранее были верифицированы нозологические формы. Таким образом, были отобраны 9 признаков, характер и степень выраженности которых оценивалась в баллах от 1 до 4. Эпилептические приступы классифицировались в соответствии с Международной классификацией эпилептических приступов (Киото, 1981) (табл. 17).
Выраженность каждого неврологического симптома оценивалась по 4-х бальной системе (Ермоленко Н.А.,1998), апробированной на большом количестве детей, используемая в диссертационных работах ряда авторов (Ермоленко Н.А. 1998, 2006; Клейменовой И.С. 2001; Балакиревой Е.А., 2003). По каждой выборке было рассчитано выборочное среднее.
Для оценки тяжести неврологического дефицита у каждого обследованного пациента суммировались баллы отдельных неврологических признаков, в результате суммарный неврологический балл (СНБ), который представляет собой интегральную величину и отражает тяжесть неврологического дефицита каждого обследованного пациента, использовался при статистической обработке информации.
Точность дифференциальной диагностики нозологических групп на основании стандартизированных симптомов представлена в табл. 18.
Получены достаточно точные результаты, которые могут с надежностью от 83 до 100% помочь в постановке диагноза при верификации таких нозологических форм как идиопатический вариант ЭСМС; синдром Ландау-Клеффнера (ЛК); синдром Панайотопулоса (СП); когнитивная эпилептиформная дезинтеграция идиопатический вариант (КЭДИ); симптоматический вариант ЭСМС; Симптоматические фокальные эпилепсии.
Вместе с тем невысокая точность дифференциальной диагностики на основании стандартизированных симптомов была показана при роландической эпилепсия и симптоматическом варианте когнитивной эпилептиформной дезинтеграции - 78 и 75% соответственно, что вероятно обусловлено атипичным течением роландической эпилепсии, которая, как правило, характеризуется более благоприятным течением без когнитивных нарушений и редкими эпилептическими приступами (Зенков Л.Р., 2002; Мухин К.Ю., 2004; Panayiotopoulos СР., 2005), а симптоматический вариант когнитивной эпилептиформной дезинтеграции, возможно, не является самостоятельной формой. Не исключено также, что в наших исследованиях имелись ошибки диагностики из-за низких возможностей нейровизуализации (1,5Тл) и отсутствия исследований функциональной МРТ, которая могла бы с более высокой точностью исключить симптоматические фенокопии роландической эпилепсии. Симптоматический вариант когнитивной эпилептиформной дезинтеграции можно расценить как переходный вариант, а не самостоятельную нозологическую форму.
При комплексном обследовании пациентов с привлечением нейропсихолга, психиатра, офтальмолога, генетика, сурдолога помимо основного диагноза была верифицирована коморбидная патология у 57% (п=69) всех обследованных больных (табл. 19), причем достоверно чаще у пациентов II группы по сравнению с пациентами I группы - в 98% (п=59) и 17% (п=10) случаев соответственно.
В I группе коморбидная патология проявлялась в виде задержки формирования когнитивных функций у 16% (п=10) пациентов (Смешанные специфические расстройства психологического развития, F83), которая носила первичный «преморбидный» характер.
Моделирование прогноза с использованием математических методов и определение прогностически значимых факторов при эпилепсиях с продолженной эпилептиформной активностью во сне
Появление возрастзависимого неспецифического паттерна ДЭРД совпадает по времени с когнитивным развитием ребенка.
Последние исследования показали, что даже при роландической эпилепсии, которая до недавнего времени считалась самой доброкачественной в плане прогноза и отсутствия психоневрологического дефицита, отмечаются нарушения памяти, визуомоторных навыков и речевые расстройства, что позволяет даже эту форму отнести к «минимальным проявлениям эпилептической энцефалопатии» (Lundberg S., Eeg-Olofsson О., 2003; D Alessandro P. et al., 1990, Piccirilli M., et al., 1994).
Учитывая высокой риск формирования эпилептической энцефалопатии у детей с продолженной эпилептиформной активностью паттернов ДЭРД (Smith М.С., Hoeppner T.J., 2003; Beaumanoir A. et al., 1995; Tassinari С.А. et al., 1995; Panayiotopoulos СР., 2003), большое практическое значение имеет прогнозирование исходов в зависимости от клинических проявлений и определение факторов значимых для прогноза.
В нашем исследовании пациенты наблюдались в течение от 3 до 5 лет. За отдаленный прогноз принималось состояние через 3 года после первичного осмотра ребенка. Однако завершение процесса созревания коры головного мозга и соответственно его нарушение заканчивается в возрасте 15-16 лет (Aarts J.H.P., 1984; Gobbi G., 2002; Зенков Л.Р., 2007), именно в этом возрасте состояние когнитивной сферы может рассматриваться как окончательный результат повреждения ВПФ продолженной эпилептиформной активностью паттернов ДЭРД во сне.
Для установления статистической зависимости прогноза от различных факторов использовался метод множественной регрессии, который устанавливает статистическую зависимость одной случайной величины Y от нескольких других величин X], Х.2, Хп. Эта і статистическая зависимость находит свое выражение в уравнении искомые параметры.
Факторы, с которыми устанавливалась статистическая связь, по выявлению влияния на отдаленный прогноз были определены методом дискриминантного анализа (глава 3), их совокупность обусловливала высокую точность дифференциальной диагностики нозологических форм (табл. 18). К этим фактором были добавлены еще два: противоэпилептическая терапия и исход после 1 года терапии (табл. 29), которые по данным литературы (Tassinari С.А., 2002, Beaumanoir A. et al., 2003) могут влиять на прогноз.
Построена модель Y = 0,501- Хп + 0,1784- Х9+ 0,1491- Х6+ 0,1491- Х7, где Y - прогноз через Згода;
Хц_ состояние после 1 года наблюдения (лечения) (р 0,0001); Хр- продолжительность эпилептиформной активности на ЭЭГ (р 0,0016); Х6- Возраст дебюта (р 0,008); Х7 - Неврологический статус (р 0,016).
Так как методом ANOVA р 0,01 статистическая связь переменных, зафиксированных в модели, является статистически значимой на 99% доверительном уровне, можно сделать вывод, что отдаленный прогноз заболевания (через 3 года после начала лечения) определяют следующие факторы: продолжительность эпилептиформной активности, возраст дебюта заболевания, неврологический статус (степени выраженности неврологического дефицита) и результаты лечения в течение 1 года терапии. Таблица 29. Бальная оценка тяжести симптомов и вариантов прогноза при эпилептических синдромах с продолженной эпилептиформной
Более ранний дебют заболевания и длительно персистирующая продолженная эпилептиформная активность во сне ухудшают прогноз в плане восстановления когнитивных функций. В этой связи необходимо тщательно наблюдать за пациентами раннего возраста, у которых ухудшение когнитивных функций возникают до появления эпилептических приступов и/или изменений на ЭЭГ.
Необходимо начинать лечение пациентов до ч появления эпилептических приступов при обнаружении продолженной активности во сне в связи с повреждающим ее действием на формирующиеся когнитивные функции. Длительное ее существование повышает риск формирования эпилептической- энцефалопатии.
Достоверно более плохой прогноз имеют пациенты с неврологическим дефицитом, то есть с симптоматическими формами или «двойной патологией» при идиопатических формах. Таким, образом, очаговые изменения в головном мозге утяжеляют эти состояния.
Важным прогностическим критерием является состояние ребенка после-1 года терапии. Учитывая наиболее тесную связь отдаленного прогноза с результатами лечения в течение первого года, использован метод множественной регрессии для установления связи с факторами, влияющими на эффективность лечения в течение первого года терапии.
Построена модель Y = 0,4886- Х9+ 0,4651- Хш+ 0,2721- Х4, где Y - результат лечения через 1 год;
Хд- продолжительность эпилептиформной активности на ЭЭГ (р 0,0001); Хш- антиэпилептическая терапия (р 0,0001); Х4- когнитивные нарушения (р 0,004).
Так как методом ANOVA р 0,01, статистическая связь переменных, зафиксированных в модели, является статистически значимыми на 99% доверительном уровне, можно сделать вывод - результат лечения в течение первого года зависит от следующих факторов: продолжительности эпилептиформной активности, степени выраженности когнитивных нарушений до начала лечения, противоэпилептической терапии в течение первого года.
Известно, что длительное персистирование продолженной эпилептиформной активности может приводить к выраженным когнитивным нарушениям, сохраняющимся, даже после клиникоэлектро энцефалографической ремиссии, что свидетельствует о последствиях влияния фокальной активности на развитие мозга во время критического периода синаптогенеза (Tassinari С.А., 2002; Beaumanoir A. et al., 2003).
Был проведен анализ продолжительности периода от дебюта заболевания до назначения АЭП у пациентов с различными нозологическими формами (табл. 30) в сопоставлении со средним возрастом дебюта (рис. 32).
Достоверно раньше по сравнению с другими синдромами АЭП назначались больным с роландической эпилепсией. Продолжительность периода без лечения в среднем составляла 5,0±2,8 месяцев. Возраст дебюта у этих больных был достоверно позже в 6,3±2,2 лет, вероятно с этим связана более четко очерченная клиническая картина - эпилептические приступы в дебюте наблюдались у 100% (п=23) больных.
