Введение к работе
Актуальность проблемы. Вопрос о механизмах прогрессирования хронических заболеваний почек является одним из центральных в современной нефрологии. Скорость развития нефросклероза как исхода любой морфологической формы хронического гломерулонефрита значительно варьирует в зависимости, как от морфологии заболевания, так и наличия и выраженности факторов прогрессирования (Малкоч А.В. и соавт., 2008).
Исследования, проведенные во всем мире за последние 10 лет, выявили, что у больных хроническим гломерулонефритом признаки нарушения пристеночных эффектов сосудистого эндотелия коррелируют со степенью активности и тяжестью заболевания (Маргиева Т.В. и соавт., 2009, Смыр К.В., 2009, Wu-Wong J.R., 2008). Обнаруженные изменения оказались наиболее выражены у больных с прогрессирующими формами хронического гломерулонефрита (с нефротическим синдромом и почечной недостаточностью).
В настоящее время большой интерес вызывает изучение состояния эндотелия, с учетом широкого спектра выполняемых им физиологически значимых функций. По мере накопления экспериментальных и клинических данных оценка роли эндотелия при заболеваниях почек существенно меняется (Jacobson S.H. et al., 2002, Jolanta M., 2010, Schmidt R.J. et al., 2000, Zoccali С., 2006). Сформировалось представление об эндотелиальной дисфункции, под которой понимают дисбаланс факторов, обеспечивающих антикоагулянтный, вазодилатирующий, ангиопротективный баланс (простациклин, оксид азота, тромбомодулин, тканевый активатор плазминогена, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, натрийуретический пептид С-типа и др.), с одной стороны, и прокоагулянтный, протромботический, вазоконстрикторный потенциал (фактор Виллебранда, тканевый тромбопластин, ингибитор тканевого активатора плазминогена, эндотелин-1 и др.), с другой стороны (Бувальцев В.И., 2001, Затейщиков Д.А. и соавт., 2000, Davignon J. et al, 2004, Eddy A. et al., 2006).
В литературе недостаточно освещены данные по содержанию этих маркеров в крови и моче у детей при разной степени активности нефротического синдрома и на разных стадиях прогрессирования первичного гломерулонефрита. Данные о роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе и прогрессировании гломерулонефрита, формировании гломерулосклероза при стероидрезистентном нефротическом синдроме противоречивы (Banaszak B. et al, 2012, Dubey N.K., et al., 2001, Shouman M. et al., 2009).
Важным клиническим аспектом эндотелиальной дисфункции является ее связь с органными поражениями при хроническом гломерулонефрите. Наличие этих нарушений у пациентов с хроническим гломерулонефритом одновременно может быть прогностическим фактором развития сердечно-сосудистой патологии, что обуславливает необходимость раннего выявления дисфункции эндотелия (Волгина Г.В. и соавт., 2000, Heitzer T. et al., 2001, Perticone F. et al., 2001, Schachinger V. et al., 2000). До сих пор не выявлено четкой корреляции между частотой развития сердечно-сосудистой патологии и течением хронического гломерулонефрита через призму маркеров эндотелиальной дисфункции (John S. et al., 2000, Versari D. et al., 2009, Moody W.E. et al., 2012).
Таким образом, изучение наиболее значимых маркеров эндотелиальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом позволит определить их клиническое значение в прогрессировании стероидрезистентного нефротического синдрома у детей и формировании кардиоваскулярной патологии, что обуславливает актуальность данного исследования.
Цель исследования:
Определение клинического значения показателей эндотелиальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом при первичном гломерулонефрите для выявления маркеров неблагоприятного течения стероидрезистентного нефротического синдрома и факторов риска формирования патологии сердечно-сосудистой системы.
Задачи исследования:
-
Установить взаимосвязь показателей эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, тканевого активатора плазминогена, ингибитора тканевого активатора плазминогена, натрийуретического пропептида С-типа в крови, оксида азота в крови и моче) с активностью гломерулонефрита, степенью гиперкоагуляции и функциональным состоянием почек.
-
Определить выраженность эндотелиальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом в зависимости от чувствительности к глюкокортикостероидам.
-
Установить связь маркеров эндотелиальной дисфункции с артериальной гипертензией, характером ремоделирования миокарда левого желудочка у детей с нефротическим синдромом.
-
Определить клиническое значение поток-зависимой вазодилатации и ее связь с маркерами эндотелиальной дисфункции у детей со стероидрезистентным и стероидчувствительным нефротическим синдромом.
Научная новизна
Доказано, что у детей с нефротическим синдромом выявляется эндотелиальная дисфункция, что проявляется в виде снижения уровня натрийуретического пропептида С-типа, повышения уровней эндотелина-1, антигена и активности тканевого активатора плазминогена и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 в плазме.
Степень выраженности эндотелиальной дисфункции выше у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом, чем при стероидчувствительном нефротическом синдроме, что проявляется более высоким уровнем натрийуретического пропептида С-типа, антигена тканевого активатора плазминогена, оксида азота в плазме и более низким уровнем экскреции оксида азота с мочой.
Установлено, что в ремиссии нефротического синдрома сохраняются повышенные уровни эндотелина-1, антигена и активности тканевого активатора плазминогена в плазме, свидетельствуя о сохранении дисфункции эндотелия.
Доказано, что для стероидрезистентного нефротического синдрома характерно нарушение поток-зависимой вазодилатации в виде вазоконстрикции или недостаточной вазодилатации плечевой артерии в ответ на «напряжение сдвига», что указывает на наличие у этих больных выраженной эндотелиальной дисфункции в отличие от пациентов со стероидчувствительным нефротическим синдромом, у большинства из которых отмечена нормальная вазодилатация плечевой артерии. Вазоконстрикция или недостаточная вазодилатация плечевой артерии в ответ на «напряжение сдвига» ассоциируется с повышенным плазменным уровнем эндотелина-1.
Установлено, что активность ингибитора тканевого активатора плазминогена в плазме зависит от активности нефротического синдрома.
Показано, что такие маркеры эндотелиальной дисфункции как тканевой активатор плазминогена и его ингибитор (антиген) значительно повышены в плазме у детей с нефротическим синдромом и не нормализуются при выходе детей в ремиссию, что обосновывает более длительную коррекцию гиперкоагуляции.
У детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом определяется повышенная активность тканевого активатора плазминогена в плазме, что свидетельствует о компенсированности фибринолитической способности крови, в отличие от детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом.
Выявлены маркеры прогрессирующего течения стероидрезистентного нефротического синдрома в виде повышенного уровня натрийуретического пропептида С-типа в плазме и сниженного выведения оксида азота с мочой.
Определено, что у детей с нефротическим синдромом, независимо от его клинической формы, ремоделирование миокарда левого желудочка развивается при наличии длительной стабильной систоло-диастолической артериальной гипертензии в течение суток и высокого уровня эндотелина-1 в плазме.
Практическая значимость
Установлена возможность прогнозирования неблагоприятного течения стероидрезистентного нефротического синдрома у детей при выявлении высокого уровня натрийуретического пропептида С-типа в плазме крови и низкого уровня оксида азота в моче.
Обоснована более длительная коррекция фибринолитических нарушений у детей в ремиссии нефротического синдрома при повышенных уровнях тканевого активатора плазминогена и его ингибитора в плазме крови.
Показана целесообразность определения активности тканевого активатора плазминогена в плазме крови у детей с нефротическим синдромом, высокие значения которой указывают на сохранную фибринолитическую способность крови и благоприятный прогноз.
У детей в ремиссии нефротического синдрома обосновано исследование эндотелина-1, антигена и активности тканевого активатора плазминогена в плазме крови для выявления сохраняющейся дисфункции эндотелия.
Показано, что дети с нефротическим синдромом и длительной, плохо корригируемой стабильной систоло-диастолической артериальной гипертензией в течение суток в сочетании с нарушениями циркадного ритма артериального давления по типу «non-dippers» или «night-peakers» и высоким уровнем эндотелина-1 в плазме крови имеют высокий риск развития ремоделирования миокарда левого желудочка.
Показана целесообразность проведения пробы с поток-зависимой вазодилатацией у детей с нефротическим синдромом, для выявления степени эндотелиальной дисфункции. Вазоконстрикция или недостаточная вазодилатация плечевой артерии свидетельствуют о неблагоприятном течении нефротического синдрома и характерны для стероидрезистентного его варианта.
Апробация результатов исследования
Материалы работы доложены и обсуждены на X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011 г.), на методическом совещании отделения наследственных и приобретенных болезней почек ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (Москва, 2011, 2012 гг.).
Внедрение результатов исследования
Решение поставленных задач осуществлялось в отделении наследственных и приобретенных болезней почек (руководитель – Заслуженный врач Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Длин В.В.) ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (директор доктор медицинских наук, профессор Царегородцев А.Д.).
Результаты работы внедрены в клиническую практику работы отделения наследственных и приобретенных болезней почек ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики наблюдаемых больных и описания объема и методов исследования, 2 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 100 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 191 работу, включая 38 отечественных и 153 иностранных источника.
