Введение к работе
Диссертационного совета Зыков В.П.
.
Актуальность темы. Неинфекционная патология желудочно–кишечного тракта является одной из актуальных проблем педиатрии, что обусловлено значительной распространенностью этих заболеваний [Бельмер С.В. (2009), Мухина Ю.Г. (2010), Зайцева О.В. (2010), Эрдес С.И. (2007)]. Особое внимание привлекает целиакия - генетически детерминированное, Т-клеточно опосредованное алиментарное заболевание, для которого характерно формирование обратимой атрофической энтеропатии в ответ на токсическое действие глютена – белка, содержащегося в некоторых злаковых продуктах (пшеница, рожь, ячмень). Успехи иммунологии изменили длительно существовавшее представление о целиакии, как о редком заболевании. В настоящее время, согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям, выполненным в разных регионах земного шара, распространенность целиакии колеблется от 1:200 до 1:100 [Kolho KL. et al (1998), Fasano A. et al (2003), Dube C. et al (2005), Collin P. et al (2007)]. При этом типичная форма заболевания составляет от 10 до 30% всех случаев глютеновой энтеропатии [Губская Е.Ю. (2008)], а у остальных людей болезнь протекает в скрытой или малосимптомной форме, что препятствует своевременному установлению диагноза и способствует развитию различных осложнений. Большое значение для выявления субклинической целиакии имеет специальное обследование больных, страдающих различными аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, входящими в группу риска по развитию глютеновой энтеропатии. Распространенность целиакии в группе больных сахарным диабетом I типа варьирует от 0 до 16,4%, составляя, в среднем, 4% [Collin P. et al (2002)]. Среди больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы глютеновая энтеропатия встречается в 2 - 4% случаев. В России отсутствуют данные об истинной распространенности целиакии, так как крупных эпидемиологических исследований среди широких слоев населения и групп риска не проводилось.
Одной из возможных причин частой ассоциации целиакии с указанными аутоиммунными эндокринными заболеваниями является наличие у них общих генетических маркеров. Высокая частота заболевания среди родственников первой линии родства достигает 19,5% [Hogberg L. et al (2003), Hogberg L. et al (2003), Dube C. et al (2005), Murray JA. (2005), Rewers M. (2005)], что подтверждает генетическую предрасположенность к данной патологии. Популяционные генетические исследования, проведенные в Европе, продемонстрировали, что гаплотипы HLA-DQ2/DQ8 выявляются почти у 100% больных целиакией. У 90-95% пациентов выявляется гетеродимер DQ2 [DQA1*0501 (0505)/DQB1*0201 (202)], а у остальных 5-10% - DQ8 (DQA1*301/DQB1*302) [Sollid LM. (2000), Karell K. et al (2003), Sollid LM. et al (2005), Liu E. (2006), . et al (2006)]. Есть исследования, показавшие самостоятельную роль в развитии заболевания молекулы DQ2, представленной сочетанием аллелей DQA1*201/DQB1*202 [Mubarak А. et al (2011)], отдельных аллелей гетеродимера DQ2 [Karell K. et al (2003), Neuhausen SL. et al (2002), Margaritte-Jeannin P. et al (2004), Sollid LM. et al (2005)], а также молекулы DQ7, образованной сочетанием аллелей DQA1*501 (505)/DQB1*301 [Spurkland A. et al (1992), Karell K. et al (2003), Polvi A. et al (1998)]. Существует мнение ряда экспертов, что развитие глютеновой энтеропатии практически невозможно при отсутствии в генотипе данных гетеродимеров [Zubillaga P. et al (2002), , Sollid LM. et al (2005), Hill ID. et al (2005), Wolters V.M et al (2008)]. В то же время, отдельные отечественные исследователи указывают на то, что генотип пациентов в различных регионах может иметь свои особенности, а отсутствие характерных для европейской популяции аллелей не исключает возможность развития заболевания [Кондратьева Е.И. с соавт. (2006), Пухликова Т.В. с соавт. (2010)]. Так, по данным Кондратьевой Е.И. (2006), встречаемость гаплотипов HLA- DQ2 и/или DQ8 у детей с целиакией составляет около 80%, при этом наиболее часто в Томской области регистрируются аллели DQA1*501 (45%) и комбинация HLA - DQ А1*0501, В1*0201 (29,7%) [Кондратьева Е.И. с соавт. (2006)]. Это определяет необходимость и актуальность дальнейших исследований с целью установления генетических маркеров целиакии в России.
Цель работы - оптимизировать клинико-анамнестическое, серологическое, морфологическое, эндоскопическое и генетическое обследование больных целиакией в современных условиях.
Задачи исследования:
-
Определить возможные факторы риска целиакии на основании анализа анамнестических данных пациентов.
-
Установить особенности клинической картины целиакии в зависимости от возраста начала и длительности заболевания до момента постановки диагноза.
-
Определить диагностическую значимость лабораторно-инструментальных методов исследования при целиакии.
-
Установить частоту выявления повышенных титров антител к тканевой трансглютаминазе класса IgA с помощью анализатора BIOCARD Celiac Test среди детей группы риска.
-
Определить генетические маркеры целиакии в зависимости от формы заболевания.
Научная новизна.
Впервые установлена роль гаплотипов HLA-DQ2/DQ8 в патогенезе развития различных форм целиакии, встречающихся в России. Так у 97,2% больных целиакией выявляются ассоциированные с глютеновой энтеропатией аллели, что соответствует общеевропейским данным. При этом основная доля (88,6%) приходится на молекулу DQ2 и 8,6% на гаплотип DQ8. Установлена высокая чувствительность, равная 97%, но низкая специфичность (18,7%) генетического метода исследования, что позволяет исключить заболевание при отсутствии данных гаплотипов. Подтверждена самостоятельная роль в развитии заболевания молекулы DQ2,2, представленной сочетанием аллелей DQA1*0201/DQB1*0201, молекулы DQ7, образованной сочетанием аллелей DQA1*501/DQB1*301, а также отдельных аллелей гетеродимера DQ2 (DQA1*0501). Установлено достоверное (p<0,001) преобладание у российских детей генетических маркеров целиакии, несущих меньший риск развития заболевания согласно классификации Jeannin et al. (2004). Так генетический риск G1-G2 встречается лишь у 34,3% обследованных детей, а риск G3-G5 - у 65,7% (p<0,001). Таким образом, преобладание в нашей стране генетических маркеров, несущих меньший риск развития заболевания, вероятно, отражается на меньшей частоте целиакии в российской популяции в отличие от европейских стран, где преобладают генотипы, несущие более высокий риск развития заболевания.
Практическая значимость.
При наличии у ребенка признаков нарушения переваривания и всасывания, необходимо обследовать его для исключения целиакии с помощью серологических тестов. Диагностика целиакии должна основываться на комплексном подходе с учетом всех клинических проявлений, результатов серологических, морфологических, эндоскопических и генетических исследований. Показано, что развитие целиакии возможно только при наличии гаплотипов HLA-DQ2/DQ8, что позволяет в большинстве случаев исключить заболевание при отсутствии данных гаплотипов. Выявленное разнообразие клинической картины целиакии свидетельствует о необходимости исключения данного заболевания при наличии каких-либо кишечных и внекишечных проявлений.
С целью уменьшения риска развития целиакии рекомендуется введение глютенсодержащих продуктов в возрасте от 4 до 6 месяцев на фоне продолжительного грудного вскармливания. Установленная взаимосвязь дебюта заболевания с введением в рацион ребенка овсяной каши на территории России свидетельствует о необходимости исключения овса из рациона больных целиакией при соблюдении безглютеновой диеты.
Связь с научными программами, планами, темами.
Диссертация выполнена в соответствии с отраслевой научно-исследовательской программой ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, осуществляемой на кафедре педиатрии. Тема диссертации утверждена на заседании Совета педиатрического факультета ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (протокол №2 от 12 февраля 2010 года).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Введение глютенсодержащих продуктов на фоне непродолжительного грудного вскармливания увеличивает риск развития целиакии.
-
Клинические проявления целиакии многообразны, особенно в атипичных случаях, что значительно затрудняет диагностику и своевременное назначение безглютеновой диеты.
-
Диагностика целиакии должна основываться на комплексном подходе, включающем проведение серологического, эндоскопического и морфологического исследования.
-
Решающую роль в патогенезе целиакии играют молекулы HLA-DQ2/DQ8, наличие которых обязательно для развития заболевания в России, что согласуется с европейскими данными.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенного исследования включены в программу лекций, семинаров, практических занятий для специалистов, проходящих обучение на кафедре педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России и в научно-практическую работу отделения питания здорового и больного ребенка ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН. Основные положения работы были представлены на конференциях молодых ученых ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (2011) и ГБОУ ВПО Московского государственного Медико-стоматологического университета Минздравсоцразвития России (2012), а также на международной конференции 14th International Coeliac disease Symposiun 2011 году.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции сотрудников кафедры педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, сотрудников отделения питания здорового и больного ребенка ФГБУ НЦЗД РАМН и врачей Тушинской детской городской больницы г. Москвы 5 марта 2012 года.
Личный вклад автора. Автор лично проводила подбор, клинико-анамнестическое обследование пациентов, забор анализов для лабораторного исследования, оценку полученных данных и их статистическую обработку.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 6 работ - в рецензируемых научных журналах, определённых Высшей аттестационной комиссией. Две работы опубликовано в зарубежных изданиях. Одно методическое пособие, утвержденное Ученым Советом ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцравзития России.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов и объема исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 28 отечественных и 163 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 14 рисунками и 2 клиническими примерами.
