Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современный взгляд на проблему первичного полисимптомного энуреза. обзор литературы 11
1.1. Определение понятий, распространенность энуреза 11
1.2. Этапы становления акта мочеиспускания 13
1.3. Нейрофизиология акта мочеиспускания 15
1.4.Этиопатогенетические факторы формирования первичного полисимптомного энуреза .18
1.5. Диагностика первичного полисимптомного энуреза 25
1.6. Принципы лечения первичного полисимптомного энуреза 28
1.7. Качество жизни в педиатрии .33
Глава 2. Материал и методы исследования .38
2.1. Материал исследования .38
2.2. Характеристика методов исследования .41
2.2.1. Клинико-анамнестический метод .42
2.2.2.Лабораторные методы 44
2.2.3. Ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря 45
2.2.4. Уродинамическое обследование 45
2.2.5. Инструментальные рентгенологические исследования .46
2.2.6. Нейрофизиологические методы .47
2.2.7. Исследование состояния вегетативной нервной системы .47
2.2.8. Изучение качества жизни 49
2.2.9. Методы статистического анализа данных .50
Глава 3. Характеристика этиопатогенетических факторов и их вклад в формирование полисимптомных форм энуреза у детей 51
3.1. Характеристика факторов первичного полисимптомного энуреза .51
3.2. Анализ этиологических факторов в зависимости от возраста .61
Глава 4. Состояние вегетативной нервной системы и ее влияние на уродинамические показатели у детей с первичным полисимптомным энурезом .65
Глава 5. Оценка показателей качества жизни у детей с первичным полисимптомным энурезом 75
5.1. Показатели качества жизни детей с первичным полисимптомным энурезом в сравнении со здоровыми детьми 75
5.2. Сравнительная характеристика оценки качества жизни детей с первичным полисимптомным энурезом и их родителей .81
Глава 6. Эффективность и безопасность комбинированной терапии первичного полисимптомного энуреза у детей 88
Заключение .99
Выводы .113
Практические рекомендации .114
Список сокращений .115
Приложение .117
Список литературы .
- Нейрофизиология акта мочеиспускания
- Ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря
- Анализ этиологических факторов в зависимости от возраста
- Сравнительная характеристика оценки качества жизни детей с первичным полисимптомным энурезом и их родителей
Нейрофизиология акта мочеиспускания
У новорожденных и у детей до 6-8 месяцев акт мочеиспускания является непроизвольным, который обеспечивается рефлекторной дугой, замыкающейся на уровне спинного мозга, то есть, по механизму спинального рефлекса. Так при достаточном растяжении стенки мочевого пузыря афферентные импульсы поступают в спинной мозг, рефлекторно возникает сокращение детрузора. При этом детрузор и поперечно-полосатая мускулатура уретрального сфинктра функционируют согласованно (при наполнении мочевого пузыря сфинктер сомкнут, а при опорожнении пузыря -расслабляется) [19, 35]. Также известно, что у новорожденного имеется повышенная чувствительность рецепторов мочевого пузыря к ацетилхолину, за счет большого числа холинорецепторов и холинорецептивной поверхности. Этим объясняется его неспособность к накоплению мочи. Так, емкость мочевого пузыря 10-20 мл, а количество мочеиспусканий за сутки доходит до 20-30 раз [148, 201]. Затем полирецептивная зона сужается и у взрослых ограничивается лишь областью вхождения нерва. Если сужение холинорецептивной зоны происходит медленно, то повышенная чувствительность мочевого пузыря к парасимпатическим влияниям проявляется в виде гиперактивности мочевого пузыря.
С возрастом отмечается урежение частоты мочеиспускания за счет увеличения объема мочевого пузыря, прирост которой опережает прирост объемов потребляемой жидкости и, соответственно, выделяемой мочи [35, 148, 202]. До 12-летнего возраста она ежегодно увеличивается примерно на 30 мл. Для расчета емкости пузыря S.Koff (1998) предлагает следующую формулу: емкость пузыря (мл) равна возрасту (года) плюс 2.
К первому году жизни акт мочеиспускания приобретает условно-рефлекторный характер. В рефлекторную цепь включаются подкорковые центры (центр мочеиспускания понтийной части ствола головного мозга). В дальнейшем, по мере созревания центральной нервной системы, включаются корковые центры, которые обеспечивают тормозное влияние на нижележащие микционные центры, что проявляется у ребенка как способность сдерживать сокращения детрузора. Формирование контроля над спинальным микционным рефлексом означает, что ребенок обучается произвольно инициировать или тормозить сокращение детрузора [20]. Это завершающая и наиболее трудная фаза становления взрослой модели мочеиспускания.
Навыки удержания мочи, как в дневное, так и в ночное время при наполненном мочевом пузыре у ребенка формируются к 3-4 годам жизни [164, 169]. Причем навыки удержания мочи днем наблюдаются у 50% детей к двум годам, у 85% - к трем годам, у 90% - к четырем годам. Регулировать функцию мочевого пузыря ночью способны 67% детей к трем годам, 75% - к четырем, 80% - к пяти, 95% - к 8,5 годам [35, 173, 174]. При формировании взрослой модели мочеиспускания у детей имеют значение три фактора (Е.Л.Вишневский, 1997): 1) Увеличение емкости мочевого пузыря (в 6 раз) с урежением частоты мочеиспускания по мере роста и развития ребенка; 2) Приобретение контроля над сфинктером и другими уретральными механизмами, ответственными кортикальными и субкортикальными центрами; 3) Появление торможения мочеиспускательного рефлекса, что осуществляется ингибиторными кортикальными и субкортикальными центрами.
К 4 годам большинство детей имеют волевой контроль основных функций мочевого пузыря. Таким образом, формируется «зрелый» тип мочеиспускания». Его клиническими признаками являются: полное удержание мочи днем и ночью; умение задерживать и прерывать при необходимости акт мочеиспускания; умение опорожнять мочевой пузырь без предшествующего позыва на мочеиспускание; поведенческие реакции, сопровождающие акт мочеиспускания - стремление к уединению при появлении позыва, приемы непосредственной подготовки к опорожнению мочевого пузыря и т.д. [18].
Полное завершение сложной нейромышечной системы регуляции нижних мочевых путей у детей наступает только к 12-14 годам, когда в регуляцию основных функций мочевого пузыря включаются половые гормоны, отчетливо потенциирующие эффекты симпатического отдела вегетативной нервной системы [35, 123].
Таким образом, задержка становления акта мочеиспускания является основой для формирования расстройств мочеиспускания, в частности энуреза. Кроме этого, существует разнообразное количество этиопатогенетических факторов приводящих к развитию первичного полисимптомного энуреза.
Согласно принципам нейрофизиологии, процесс мочеиспускания регулируется взаимодействием симпатического и парасимпатического отделов нервной системы. Спинальные периферические центры, регулирующие акт мочеиспускания, представлены парасимпатическими, симпатическими и соматическими отделами. Так чувствительная (афферентная, центростремительная) и двигательная (эфферентная, центробежная) иннервация нижних мочевых путей осуществляется: парасимпатическими волокнами, идущими в составе тазового нерва из S2 -S4 (крестцовый центр), соматическими нервами в составе срамного нерва из S1 - S2 и симпатическими нервами, входящими в состав подчревного нерва (симпатический центр) на уровне Th12 - L2. При воздействии на симпатический отдел вегетативной нервной системы происходит расслабление детрузора и сокращение внутреннего уретрального сфинктера, а парасимпатический - вызывает сокращение детрузора и расслабление
Ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря
По результатам прямой графической регистрации объемной скорости потока мочи в течение акта мочеиспускания автоматически строилась урофлоуметрическая кривая, которая оценивалась по номограмме [19]. В результате полученных данных определяли тип мочеиспускания: норморефлекторный, гиперрефлекторный, гипорефлекторный. Так при гиперефлекторном мочевом пузыре регистрировалась кривая в виде «башни», гипорефлекторный мочевой пузырь графически отображался в виде «плато», норморефлекторный мочевой пузырь имел «колокообразный» тип кривой (Приложение 4).
Ретроградная цистометрия выполнена 11 из 57 (19,3%) пациентам с симптомами гиперактивного мочевого пузыря. Цистометрия выполнялась на функциональной системе «Delphius Laborie». При графической регистрации оценивалось внутрипузырное давления в течение всего периода заполнения мочевого пузыря. По соотношению показателей давление / объем делались заключения об адаптационных свойствах, чувствительности и рефлекторной возбудимости мочевого пузыря (Приложение 5).
Экскреторная урография и микционная цистография проведена по показаниям 43 из 101 (42,6%) и 22 из 101 (21,8%) пациентам, соответственно. Рентгенологические исследования у детей выполнялись с целью исключения пороков развития почек, мочевыводящих путей, а также пузырно-мочеточникового рефлюкса. Экскреторная урография проводилась детям, имеющим хронические воспалительные заболевания мочевыделительной системы (хронические циститы и пиелонефриты), изменения при УЗИ почек (гипотония лоханок, пиелоэктазия, гидрокаликоз), при резистентных формах заболевания. Микционная цистография проводилась детям, которые имели хронические воспалительные заболевания мочевыделительной системы, косвенные признаки пузырно-мочеточникового рефлюкса на УЗИ мочевого пузыря, а также при длительном течении заболевания (более 10 лет).
Функциональное исследование состояния головного мозга проведено 60 из 101 (59,4%) пациентам. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) выполнялась детям, имеющим отягощенный перинатальный анамнез, парасомнии, неврологические нарушения, которые проявлялись в виде синдрома дефицита внимания и гиперактивности, навязчивых состояний и страхов, церебрастенического синдрома. Для оценки состояния биоэлектрической активности головного мозга были использованы следующие критерии: определение типа ЭЭГ, наличие признаков общемозговых изменений и эпилептиформных изменений [41, 62, 90].
Состояние вегетативной нервной системы (ВНС) оценено у 39 из 101 (38,6%) с помощью таблицы А.М.Вейна в модификации Н.А.Белоконь и М.Б.Кубергера (1981) и кардиоинтервалографии (КИГ) [10, 15, 57]. Состояние ИВТ оценивалось по таблице, регистрирующей объективные вегетативные показатели симпатической и парасимпатической реакции (А..М.Вейн и соавт., 1981) в состоянии покоя. По таблице подсчитывается число ваготонических и симпатикотонических признаков. При эйтонии число ваготонических признаков не должно превышать 4-х, симпатикотонических – 2-х.
Вегетативная реактивность (ВР) оценивалась при проведении активной ортостатической пробы в процессе кардиоинтервалографии. Регистрация кардиоритмограммы проводилась по стандартной методике. ЭКГ записывалась в трех стандартных отведениях – I, II, aVF – со скоростью 50 мм/сек в покое, при проведении активной ортостатической пробы -длительностью по 300 сек. Обработка данных осуществлялась с помощью компьютерной системы Поли-Спектр 8Е (Фирма Нейрософт, г. Иваново).
С помощью спектрального анализа выделены периодические составляющие в колебаниях сердечного ритма: 1. высокочастотные колебания в диапазоне 0,4-0,15 Гц (HF-компонент, мс2), определяющие влияние на ВРС парасимпатической активности. 2. низкочастотные колебания в диапазоне 0,15-0,04 Гц (LF-компонент, мс2), определяющие влияние на ВРС симпатической активности. 3. очень низкочастотные колебания в диапазоне 0,04-0,015 Гц (VLF компонент, мс2), определяющие влияние церебральных эрготропных влияний, дисгормональных сдвигов на ВРС. Мощность волн данного спектра также возрастает при нестационарности процесса.
Также вычислялись значения высокочастотного и низкочастотного спектральных диапазонов доля каждого частотного диапазона в структуре спектра (%HF, %LF, %VLF) и отношение LF к HF (LF/HF), коэффициент К 30:15, характеризующие баланс симпатических и парасимпатических влияний на сердечный ритм.
Противопоказанием к КИГ являлось наличие острого респираторного заболевания, менструации у девушек, проведение физиопроцедур либо курсов медикаментозного лечения в момент исследования [15, 57].
Анализ этиологических факторов в зависимости от возраста
По результатам проведенного исследования удалось установить, что достоверно значимыми этиопатогенетическими факторами являются парасомнии, неврологические нарушения, гиперактивный мочевой пузырь, незрелый мочевой пузырь.
Этиопатогенетические механизмы формирования первичного полисимптомного энуреза представлены на рисунке 19.
Этиопатогенетические механизмы формирования ППЭ у детей. Следовательно, направленность терапии должна быть с учетом выявленных изменений. Нами проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности использования комбинированной программы и вариантов монотерапии на фоне уротерапии с учетом достоверно значимых факторов в развитии первичного полисимптомного энуреза у детей.
Ретроспективно было установлено, что 55,3% (47 из 85) детей имели предшествующие попытки лечения энуреза. Указанные пациенты получали монотерапию: м-холинолитики (оксибутинин) принимали 16 человек, трициклические антидепрессанты (мелипрамин) - 11, ноотропные препараты (пирацетам, гопантеновя кислота, аминофенилмаслянная кислота, глицин) – 40.
Наличие такого низкого эффекта от предшествующих попыток лечения послужило поводом для назначения повторных курсов терапии.
Группы пациентов были сформированы в зависимости от вида получаемой терапии. Так, в основную группу вошли дети (n=40), получавшие комбинированную терапию (гопантеновая кислота, десмопрессин), а в группы сравнения - получавшие ноотропные препараты (n=26) (группа сравнения №1) и десмопрессин (n=19) (группа сравнения №2). Медикаментозные воздействия осуществлялись на фоне уротерапии. Дети, получающие разные виды терапии, не различались по полу, возрасту, тяжести энуреза и количеству этиопатогенетических факторов (табл. 17).
Всем пациентам была назначена уротерапия, которая включала в себя: мотивационную терапию, режимные мероприятия, контроль потребляемой жидкости в течение дня. Пациентам из основной группы, кроме выше представленных мероприятий, была добавлена тренировка мочевого пузыря. Уротерапия назначалась с целью увеличения эффективного объема мочевого пузыря и достижения зрелости, а также вымыванию избыточных солевых осадков мочи, что важно при коррекции обменных нарушений. Таким образом, уротерапия действует на незрелый мочевой пузырь, обменную нефропатию.
Медикаментозная терапия была представлена следующим образом: комбинированная терапия включала в себя прием гопантеновой кислоты и десмопрессина, монотерапия была представлена в первой группе сравнения ноотропными препаратами (пирацетам или глицин или аминофенилмасляная кислота), во второй группе - десмопрессином. Включение гопантеновой кислоты в терапию нивелирует проявления гиперактивного мочевого пузыря, способствует коррекции выявленных неврологических нарушений и зрелости нервной системы. Десмопрессин купирует проявления ночной полиурии, уменьшает глубину сна. Сочетание гопантеновой кислоты и десмопрессина на фоне уротерапии позволяет воздействовать на наиболее статистически значимые этиопатогенетические механизмы ППЭ.
Указанная комбинированная терапия начиналась с уротерапии и приема гопантеновой кислоты в дозе 25 мг/кг/сутки в два приема. Через один месяц от начала терапии пациентам добавлялось назначении десмопрессина 200 мкг/сутки в один прием (на ночь) на три месяца, с постепенной отменой препаратов. Первым отменялась гопантеновая кислота, а затем -десмопрессин. Отмена гопантеновой кислоты проходила следующим образом: через два месяца от начала приема в течение двух недель препарат принимался один раз в день в объеме суточной дозы, затем препарат отменялся полностью. Постепенная отмена десмопрессина производилась через три месяца от начала терапии при сохранении суточной дозы и увеличении перерывов между приемами препаратов в режимах через день и два раза в неделю.
В группах сравнения пациенты получали монотерапию. В первой из них использовались такие ноотропные средства, как пирацетам, аминофенилмаслянная кислота, глицин в возрастных дозировках два раза в день в течение двух месяцев с быстрой отменой препарата. Во второй группе сравнения пациенты получали десмопрессин 200 мкг/сутки на ночь. Курс лечения составил 3 месяца, отмена препарата происходила сразу (таблица 18).
Все дети находились под динамическим наблюдением в течение четырех месяцев. Оценка эффективности терапии осуществлялась по частоте снижения количества «мокрых» ночей в неделю после проведенного курса терапии. Полный ответ определялся как снижение числа «мокрых» ночей не менее, чем на 90%, а частичный ответ – как снижение числа «мокрых» ночей, по меньшей мере, на 50%.
Сравнительная характеристика оценки качества жизни детей с первичным полисимптомным энурезом и их родителей
Также удалось установить, что мальчики в дошкольном возрасте оценивают свое КЖ выше, чем девочки. Вероятнее, это связано с тем, что взросление девочек наступает раньше, следовательно, осознание данной проблемы происходит раньше. С возрастом половые различия в оценке характеристик КЖ становятся менее заметными. Это можно объяснить тем, что у детей включаются «механизмы защиты» и они реже распространяются о своих проблемах. Родители же, наоборот, по мере взросления ребенка оценивают показатели КЖ ниже. Это связано с обеспокоенностью родителей о социальном благополучии своих детей. Особенно видна настороженность родителей в плане социальной адаптации ребенка.
Таким образом, этиопатогенетические механизмы формирования первичного полисимптомного энуреза можно представить следующим образом: в основе заболевания лежит несостоятельность структур центральной нервной системы, характеризующаяся задержкой созревания корковых центров участвующих в акте мочеиспускания. А также несостоятельность структур периферической нервной системы, проявляющаяся дисбалансом вегетативной нервной системы. Также, важнейшим патогенетическим звеном является тканевая гипоксия и сопряженные нарушения биоэнергетики детрузора. Реализации заболевания способствует наследственная отягощенность. Детям, страдающим первичным полисимптомным энурезом, должна быть назначена терапия с учетом этиопатогенетических механизмов, участвующих в формировании первичного полисимптомного энуреза.
Нами проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности использования комбинированной программы и вариантов монотерапии на фоне уротерапии с учетом достоверно значимых факторов в развитии первичного полисимптомного энуреза у детей.
Группы пациентов были сформированы в зависимости от получаемой медикаментозной терапии. Так, в основную группу вошли дети (n=40), получавшие комбинированную терапию (уротерапия, гопантеновая кислота, десмопрессин), а в группы сравнения - получавшие ноотропные препараты (n=26) и десмопрессин (n=19).
Все пациенты получали уротерапию, которая включала в себя: мотивационную терапию, режимные мероприятия, контроль потребляемой жидкости в течение дня. Пациентам из основной группы, кроме выше представленных мероприятий, была добавлена тренировка мочевого пузыря.
Оценка эффективности терапии осуществлялась по частоте снижения количества «мокрых» ночей в неделю после проведенного курса терапии. Полный ответ определялся как снижение числа «мокрых» ночей не менее, чем на 90%, а частичный ответ – как снижение числа «мокрых» ночей, по меньшей мере, на 50%.
В основной группе (40 пациентов) полный ответ (снижение количества сухих ночей более, чем на 90%) отмечался у 47,5% (19 из 40) пациентов, частичный ответ на терапию – у 35% (14 из 40), отсутствие эффекта – в 17,5% (7 из 40) случаев (Z=4, 483; р=0,0001).
Напротив, в группах сравнения при использовании ноотропных препаратов в возрастной дозировке полный ответ наблюдался лишь у 15,4% (4 из 26) пациентов, частичный ответ - у 27% (7 из 26), отсутствие эффекта -у 57,6% (Z=1,555; р=0,119). При приеме десмопрессина полный ответ был отмечен в 26,3% (5 из 19) случаев, частичный ответ – в 31,6% (6 из 19) случаев, отсутствие эффекта - в 42,1% (8 из 19) (Z=1,467; р=0,142).
Таким образом, мы получили достоверно положительный суммарный эффект - 82,5% (Z=4,483; р=0,0001) от комбинированной терапии.
При сравнении эффективности терапии в основной группе и группах сравнения выявлено, что эффективность комбинированной терапии полисимптомных форм энуреза достоверно выше (Н=8,575; р=0,014) по сравнению с монотерапией.
После отмены комбинированной терапии, кроме эффективности были отмечены следующие положительные реакции: у 86,7% (13 из 15) пациентов был зарегистрирован зрелый мочевой пузырь, отсутствие ночной полиурии -у 77% (10 из 13), купирование синдрома императивного мочеиспускания - у 72,7% (16 из 22), улучшение неврологических изменений - у 64% (16 из 25), нормализация глубины сна произошла у 42,8% (15 из 35) детей.
Кроме эффективности медикаментозных методов лечения энуреза, также оценивалась безопасность. У пациентов, принимавших десмопрессин в комбинации и монотерапии, не отмечалось признаков нарушения водного обмена или электролитного дисбаланса. У пациентов периодически появлялись головные боли и боли в животе, но провести зависимость от приема препаратов нам не удалось. Ни у кого из пациентов, получавших ноотропные препараты (комбинированная и монотерапия), не было зарегистрировано побочных действий.
Комбинированная терапия является высокоэффективной и безопасной для детей. Сочетание медикаментозных методов лечения с разным патогенетическим механизмом действия позволяет добиться лучших эффектов при первичном полисимптомном энурезе у детей.
При оценке эффективности терапии в катамнезе через 3 месяца удалось установить, что у пациентов из основной группа в 94% наблюдается сохранение эффекта от проведенной комбинированной терапии.
Таким образом, полученные нами в ходе исследования данные позволяют обосновать тактику ведения пациентов с ППЭ. Тактика будет определяться в зависимости от выявленных этиопатогенетических факторов формирующих заболевание. Независимо от количества и вариантов сочетания выявленных этиопатогенетических факторов, формирующих заболевание, в лечении может быть использована комбинированная терапия, включающая в себя уротерапию и сочетанное использование гопантеновой кислоты и десмопрессина. Принимая во внимание тот факт, что у пациентов с ППЭ снижено качество жизни по всем аспектам, существует необходимость создания реабилитационных программ с активным участием психологов и / или психотерапевтов, что существенно повысит эффективность проводимой терапии, и следовательно приведет к улучшениям показателей качества жизни. С профилактической целью необходимо контролировать этапы зрелости мочевого пузыря, так как этот фактор является наиболее значимым в развитии болезни.
