Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о дисфункции билиарного тракта и дисплазии соединительной ткани у детей (обзор литературы) 10
1.1. Актуальность проблемы патологии гепатобилиарной системы у детей, понятие о дисфункции билиарного тракта 10
1.2. Основные способы диагностики и клинические проявления билиарной дисфункции 15
1.3. Биологическая значимость летучих жирных кислот при заболеваниях пищеварительной системы 20
1.4. Понятие о соединительнотканной дисплазии и ее роль в формировании соматической патологии 23
Глава 2. Организация работы: объем и методы исследования. характеристика больных с дисфункцией билиарного тракта 37
2.1. Организация работы 37
2.2. Методы и объем исследования 38
2.3. Характеристика больных с дисфункцией билиарного тракта 44
Глава 3. Проявления соединительнотканной дисплазии у больных с дисфункцией билиарного тракта 63
3.1. Внешние признаки соединительнотканной дисплазии 63
3.2. Висцеральные проявления соединительнотканной дисплазии 82
Глава 4. Особенности дисфункций билиарного тракта, ассоциированных с соединительнотканной дисплазией 85
4.1. Клиническая симптоматика билиарных дисфункций у больных с дисплазиеи соединительной ткани 85
4.2. Лабораторно-инструментальныс данные 100
Глава 5. Диагностическое значение летучих жирных кислот у детей с дисфункцией билиарного тракта, ассоциированной с соединительнотканной дисплазиеи 109
5.1. Уровень летучих жирных кислот в крови и слюне у больных с билиарной дисфункцией 109
5.2. Содержание ЛЖК у больных с билиарной дисфункцией, протекающей на фоне соединительнотканной дисплазии 119
5.3. Корреляционные взаимосвязи уровней ЛЖК с клиническими проявлениями билиарной дисфункции 122
Глава 6. Диагностика и прогнозирование дисфункции билиарного тракта у детей с дисплазиеи соединителшой ткани 132
6.1. Прогноз формирования дисфункции билиарного тракта 132
6.2. Диагностическая программа при диспластико-ассоциированной дисфункции билиарного тракта и принципы медицинского сопровождения 142
Заключение 147
Выводы 162
Практические рекомендации 164
Список литературы 165
- Основные способы диагностики и клинические проявления билиарной дисфункции
- Внешние признаки соединительнотканной дисплазии
- Уровень летучих жирных кислот в крови и слюне у больных с билиарной дисфункцией
- Прогноз формирования дисфункции билиарного тракта
Введение к работе
Актуальность научного исследования
Несмотря на очевидные успехи в диагностике заболеваний жел-чевыделительной системы, функциональные расстройства билиарного тракта остаются актуальной проблемой современной медицины и педиатрии в частности. Дисфункции билиарного тракта формируются в периоды наиболее интенсивного роста и развития организма, являясь, прежде всего, уделом детского и подросткового возрастов (Хав-кин А. И. и др., 2003; Урсова Н. И., 2009). Актуачьность билиарных нарушений определяется не только медицинскими, но и социальными аспектами, в связи с их высокой частотой и возможными исходами в холангит, хронический холецистит и желчнокаменную болезнь. Это отражается на социальной адаптации подростка, профориентации и высоких показателях временной и стойкой нетрудоспособности.
Ранняя профилактика, диагностика и лечение билиарных дисфункций являются актуальными еще и потому, что нередко в патологический процесс вовлекаются смежные органы (печень, поджелудочная железа, желудок и двенадцатиперстная кишка), возникают тяжелые осложнения, ведущие к инвалидизации больных (Коровина Н. А., Захарова И. Н., 2003; Бельмер СВ., 2007; Потапов А. С, 2007; Ма-ев И. В. и др., 2010).
Среди многообразия факторов, способствующих формированию дисфункций билиарного тракта, особое место занимает соединительнотканная дисплазия (СТД). Реализация СТД в патологию желчсвы-водящих путей возможна благодаря ряду патогенетических механизмов, среди которых нарушение вегетативной регуляции, элементный дисбаланс, морфологические изменения соединительнотканной структуры стенки желчного пузыря (Земцовский Э. В., 1998; Steinmann В., Royce Р. М., 1993).
Недооценка значимости СТД ведет к несвоевременной диагностике прогностически важных состояний, неполноценности профилактических мероприятий, неверному выбору тактики ведения пациентов, что в конечном счете отрицательно сказывается на состоянии здоровья значительной части популяции и наносит существенный социально-экономический ущерб (Нечаева Г. И., 2006).
Несмотря на растущий интерес к проблеме СТД и большое количество работ по этой проблеме, еще недостаточно изучено ее влияние
на билиарный тракт. Между тем, своевременное выявление феноти-пических признаков СТД у детей, уточнение особенностей течения билиарных дисфункций в зависимости от выраженности дисплазии позволит прогнозировать или диагностировать на более ранних этапах дисфункцию билиарного тракта. Это и аргументировало цель настоящего исследования.
Цель научного исследования - выявить клинические особенности диспластикоассоциированной дисфункции билиарного тракта для обоснования дополнений к диагностической программе и системе наблюдения детей с данной патологией.
Задачи научного исследования
-
Установить частоту встречаемости внешних фенотипических признаков, а также висцеральных проявлений с учетом выраженности дисплазии соединительной ткани у детей с билиарными дисфункциями.
-
Уточнить анамнестические особенности, характер клинических проявлений (спонтанная и индуцированная боль, симптомы диспепсии, вовлеченность сопряженных органов) и течения дисфункций билиарного тракта на фоне дисплазии соединительной ткани.
-
Оценить направленность изменений уровней летучих жирных кислот (уксусной, пропионовой, масляной, изовалериановой) и их диагностическую значимость при билиарной дисфункции на фоне соединительнотканной дисплазии.
-
Разработать критерии прогноза формирования, оптимизировать программу обследования и наблюдения больных с дисфункцей билиарного тракта, ассоциированной с дисплазией соединительной ткани.
Научная новизна исследования
Представлен комплекс наиболее информативных признаков соединительнотканной дисплазии с учетом их выраженности, который определяет своеобразие фенотипического портрета ребенка и имеет значение для выделения детей с риском формирования патологии билиарной системы.
Выявлены особенности клинической картины и течения билиарных дисфункций на фоне соединительнотканной дисплазии, что позво-
лило выделить диспластикоассоциированный вариант дисфункции билиарного тракта, характеризующийся более ранней манифестацией и пролонгированным течением, своеобразием характеристики болевого и диспепсического синдромов, выраженностью билиарного сладжа и большей частотой вовлечения в патологический процесс желудка, кишечника и поджелудочной железы.
Установлены сопряженные с билиарными дисфункциями изменения функционального состояния гепатоцитов и дисбиотические нарушения, о чем свидетельствует высокий уровень летучих жирных кислот и изменение их профилей.
Практическая значимость исследования
Разработаны формализованные прогностические таблицы, основанные на оценке анамнестических показателей и фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани, которые рекомендованы к использованию при профилактических осмотрах для выявления детей с риском возникновения патологии билиарного тракта.
Предложены дополнения в протоколы обследования больных с дисфункцией билиарного тракта для определения диспластикоассо-циированного клинического варианта заболевания.
Разработан алгоритм этапной диагностики недифференцированной соединительнотканной дисплазии, включающий определение количества внешних фенов и стигм дисморфогенеза, последующую балльную оценку ее выраженности и составление плана выявления висцеральных признаков.
Положения, выносимые на защиту
Для билиарных дисфункций, сопряженных с соединительнотканной дисплазией, характерны особенности течения и клинических проявлений (более ранняя манифестация и пролонгированное течение, своеобразие характеристики болевого и диспепсического синдромов, выраженность билиарного сладжа и большая частота вовлечения в патологический процесс смежных органов).
Комплекс наиболее информативных фенотипических признаков с учетом их выраженности позволяет диагностировать диспластикоассоциированный вариант заболевания, что является обоснованием для внесения дополнений в протоколы обследования и наблюдения больных.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011), на научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА (Иваново, 2009, 2010), межкафедральной научно-практической конференции ИвГМА (Иваново, 2011).
Внедрение результатов исследования
По результатам исследования опубликована 21 научная работа, в том числе 6 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Получено положительное решение по заявке на изобретение «Способ диагностики билиарных дисфункций у детей» № 2010150211 от 07.12.2010 г. Издано информационное письмо для врачей-педиатров «Дисфункции билиарного тракта, протекающие на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани». Основные теоретические положения диссертации используются при проведении практических занятий и чтении лекций студентам, а также клиническим интернам и ординаторам.
Объем и структура диссертации
Основные способы диагностики и клинические проявления билиарной дисфункции
Как отечественные, так и зарубежные авторы считают, что ультразвуковое исследование (УЗИ) должно быгь первой диагностической процедурой при обследовании желчевыводящих путей у детей (Лемешко З.А., 2000; Бельмер СВ., Гасилина Т.В., 2009; Алимханова Х.К., 2011; Пыков М.И. с соавт., 2011; Умарова Д.А., Юсупалиева Г.А., 2011; Nicoler Т., 1993; Saffer Е.А., 2000; Karpen S.J., 2002). Дуоденальное зондирование в настоящее время применяется редко в связи с ипвазивностыо процедуры и наличием противопоказаний. Кроме того, оно является менее информативным, так как введение металлической оливы в двенадцатиперстную кишку уже само является мощным раздражителем и, следовательно, не может отражать истинное функциональное состояние желчевыводящих путей (Коровина Н.А., Захарова И.Н., 2003). Показания к рентгенологическому исследованию ограничены в связи с высокой лучевой нагрузкой (Пыков М.И., 2006; Запруднов A.M., Харитонова Л.А., 2008).
УЗИ имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами исследования. Это, прежде всего, его неинвазивность, отсутствие биологического воздействия (неионизирующее излучение), широкая доступность, невысокая стоимость обследования, возможность применения у ребенка любого возраста, отсутствие противопоказаний. Метод ультразвукового сканирования позволяет одномоментно изучить топографо-анатомические отношения, а также макроструктуру практически всех органов брюшной полости и забрю-шинного пространства (Черешнева Ю.Н., 2004; Хамидова Н.Х. с соавт., 2010; Saffer Е.А., 2000; Биссег Р., Хан А., 2001; Dreaese К., Hirche Н., 1980). Он обладает высокой информативностью и позволяет быстро получить результаты исследования. Диагностическая способность УЗИ составляет 95-98%.
Для оценки сократительной функции желчного пузыря высчитывают его объем по методу определения суммы объемов цилиндров или установления наибольшего поперечника до и после пробного завтрака через фиксированные промежутки времени и измеряют объем оставшейся желчи.
Еще в 60-е годы работами В.В. Шеляпиной и Л.Ф. Щуровой было доказано, что точнее оценивать именно линейные размеры желчного пузыря, четко отражающие любое изменение органа. (Захарова Е.С. с соавт., 2001). В качестве желчегонного завтрака широко используются сорбит, сернокислая магнезия, ксилит, хенофальк, урсофальк, хофитол (Бацков С.С, 1998; Пыков М.И., 2006; Апенченко Ю.С. с соавт., 2009).
В настоящее время предметом для дискуссии в отечественной литературе является гипердиагностика гипомоторных дискинезий желчного пузыря (Рычкова СВ., 2003). Вольное использование ультразвукового метода, также использование неадекватного завтрака (бананы, сметана, хлеб с маслом, йогурт, шоколад и др.) привело к значительному росту установления гипомо-торных расстройств.
Одним из наиболее физиологичных методов, позволяющих оценить моторную функцию органов пищеварения, является радионуклидная диагностика, чувствительность которой составляет от 70% до 100% (Лоранская И.Д., Вишневская В.В., 2005). Но этот метод не всегда доступен, недешев и не может широко применяться для скрининг-диагностики на этапе амбулаторного обследования детей.
Клиническая картина ДБТ значительно варьирует в зависимости от выраженности и длительности нарушения моторики желчного пузыря и сфинктера Одди, а также от возраста ребенка и наличия у него сопутствующей патологии (Запруднов A.M., Харитонова Л.А., 2008; Урсова Н.И., 2009; Маев И.В., 2010; Sherlok Sh., 1983; Sherman S. et al., 1991; Nicoler Т., 1993; Givelli CM. et al., 1996; Drossman D.A., 2006 ).
Боли в животе являются наиболее постоянным признаком ДБТ, но являются разнообразными по времени возникновения, интенсивности, длительности и локализации (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 2005). Они зависят и от функции желчного пузыря. Так, при гиперфункции (пшеркинетической форме) возникают коликообразные боли различной интенсивности без иррадиации или с иррадиацией вправо, в спину, иногда в левую половину живота или в околопупочную область, сопровождающиеся, как правило, тошнотой, отрыжкой, иногда рвотой. Боли носят кратковременный характер (5-Ю мин.) и возникают обычно после погрешности в диете, при приеме холодных напитков, физической нагрузке, стрессовых ситуациях.
При гипофункции желчного пузыря (гипоюнической форме) боли приобретают постоянный характер, периодически усиливаются. Для этой формы характерны ноющие, давящие боли, чувство распирания или тяжести в правом подреберье, усиливающиеся при наклоне туловища, отмечаются горечь во рту, тошнота, иногда рвота (Коровина Н.А., Захарова И.Н., 2003; Бельмер СВ., Гасилина Т.В., 2009; Урсова Н.И., 2009; Маев И.В. с соавт., 2010).
При недостаточности сфинктера Одди ребенок жалуется на ранние боли, возникающие после приема жирной пищи. Характер и интенсивность болей могут варьировать, они могут быть как тупыми, іак и острыми, а могут длительно отсутствовать и, постепенно нарастая, манифестировать присіупооб-разными болями. Часто отмечаются тошнота и рвота, иногда - отрыжка и изжога (Запруднов A.M., Харитонова Л.А., 2008; Смит М.Т., 1998; Sherman S. etal., 1991;NicolerT., 1993; Lehman G.Y. et al.,1996; Smith М.Т., 1998).
Следует отметить, что формы ДБТ являются несколько условными, так как существует много вариантов сочетания измененного тонуса желчного пузыря и сфинктерного аппарата билиарной системы. У детей нередко диагностируются смешанные формы ДБТ. (Зайцева О.В., Вовк А.Н., 2003; Коровина Н.А., Захарова И.Н., 2003; Ахмедова И.М. с соавт., 2010; Маев И.В. с соавт., 2010; Dominguez J.E., 2005).
Полиморфизм, клинической симптоматики ДБТ бывает настолько выражен, особенно у детей с преобладанием невротических симптомов, что диагноз этого заболевания может представлять достаточно сложную проблему. С другой стороны, у детей дисфункциональные расстройства билиарного тракта могут протекать без выраженной клинической симптоматики, а вторичные дисфункции имеют клиническую картину основного заболевания. Все это делает крайне сложной постановку клинического диагноза для врача амбулаторной практики,
Диагностика функциональных расстройств билиарного тракта предусматривает, прежде всего, исключение органических заболеваний, протекающих с аналогичными симптомами (Урсова Н.И., 2003; Toouli J. et al., 1996; Биссет P., Хан A., 2001; Лейшнер У., 2001). В настоящее время в мировой практике используются рекомендации по выполнению ряда исследований, включающих скринпнговые, - биохимия крови по печеночному комплексу, панкреатические ферменты в крови и моче, фекальная эластаза, трансабдоминальное УЗИ и эзофагогастродуоденоскопия и уточняющие тесгы -УЗИ с оценкой моторной функции желчного пузыря и сфинктера Одди, УЗИ постпрандиального состояния поджелудочной железы, гепатобилисцинти-графия, дуоденальное зондирование и ретроградная холангиопанкреатогра-фия (Урсова Н.И., 2003; Погапов А.С., 2007; Вахрушев Я.М., Пенкина И.А., 2007; Запруднов A.M., Харитонова Л.А., 2008; Colm R.M., Roth K.S.,1996). Представляет интерес исследование ученых из Санкт-Петербурга, которые изучили мощность микровибрационного фона покоя (ММФП) у детей с дисфункциональными нарушениями билиарной системы, а также сопоставили показатели ММФП у детей в зависимости от нарушения коллоидной структуры желчи, анатомических дефектов желчного пузыря (Рябчук Ф.Н., Гладкова А.Б., 2009). Исследователи утверждают, чго показатель ММФП может быть дополнительным критерием в оценке ДБТ у детей.
Рациональное сочетание методов современной диагностики позволяет своевременно выявить функциональные расстройства билиарного гракта и определить методы их лечения и профилактики (Максимов В.А. с соавт., 1997; Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., 2000; Григорьева И.Н. с соавт., 2001; Соколов Л.К., 2002; Эйберман А.С., 2003; Урсова Н.И., 2004; РЫБКИН А.И. с соавт., 2005; Tofdahl D., 1996).
Проблема билиарной патологии продолжает активно изучаться и обсуждаться в научной литературе. Однако большинство выполненных работ проведено без учета фоновой патологии. В то же время, в последние годы ученые стали углубленно заниматься проблемой соединительнотканной диспла-зии и ее связью с патологией органов и систем, в том числе — пищеварительной (Краснова Е.Е., Чемоданов В.В., 2008; Дробышева О.В., Богвиньев O.K., 2009; Трутнева Л.А., 2010; Geenen J.E. et al., 1987).
Внешние признаки соединительнотканной дисплазии
Для выявления СТД у наблюдаемых детей определяли ее внешние фено-типические проявления (табл. 10), включая главные и второстепенные признаки СТД, а также стигмы дизэмбриогенеза, которые, как известно, во многом определяют фенотипический портрет индивидов с соединительнотканной дисплазией (Нечаева Г.И. с соавт., 2009; Чемоданов В.В., Краснова Е.Е., 2009).
Как видим, у больных с ДБТ наиболее часто выявляли множественный кариес (57,45%о). Половина детей имели изменения ногтей (50,00%о), диспропорцию пальцев на кистях (47,87%), умение свернуть язык в трубочку (44,68%), сколиоз (45,74%о), секущиеся волосы (40,43%). У трети больных выявлены короткие мизинцы (35,11%о), гипертелоризм сосков и глаз (34,04%), нарушение зрения (30,85%), диспропорция пальцев стопы (29,79% ). Несколько реже встречались гипермобильность суставов (24,47%), грыжи (23,40%), плоскостопие (20,2 ґ%), сандалевидная щель, малые мочки ушей и рецидивирующие носовые кровотечения (по 17,02%)), искривление мизинцев (15,96%) и множественные родинки (14,89%о). Десятая часть детей имела такие признаки как искривления носовой перегородки, эпикант, крыловидные лопатки, пигментные пятна на коже, готическое небо, нарушение роста зубов, короткую шею, астеническую конституцию, стрии на коже, ранний кариес и повышенную кровоточивость. Остальные признаки и стигмы встречались в единичных случаях.
В контрольной группе распространенность некоторых внешних феноти-пических проявлений СТД оказалась достоверно выше, чем у больных детей. Так, умение свернуть язык в трубочку отмечено у 68,13% (против 44,68% у детей с БД; р 0,01), сандалевидная щель - у 42,86%) (против 17,02%; р 0,001), нарушение осанки -у 26,37% (против 6,38%; р 0,001), оттопыренные уши - у 8,79%) (против 2,13%; р 0,05). Некоторые проявления СТД встречались с равной частотой у детей с ДБТ и группы контроля: короткие мизинцы (соответственно 35,11% и 38,46%), диспропорция пальцев стопы (29,79% и 30,77%), астеническая конституция (10,64% и 8,79%).
Тем не менее, большинство внешних проявлений СТД у больных с ДБТ встречались достоверно чаще: долихостеномелия - в 17 раз, секущиеся волосы, пигментные пятна на коже и крыловидные лопатки - в 12 раз, плоскостопие — в 10 раз, рецидивирующие носовые кровотечения и ранний кариес — в 8 раз, изменения ногтей - в 7 раз, стрии и малые мочки ушей — в 4 раза, грыжи - в 3 раза, сколиоз и гипермобильность суставов - в 2,5 раза, диспропорция пальцев на кистях и нарушение зрения - в 2 раза, множественный кариес - в 1,5 раза. Целый ряд проявлений СТД, встречающихся у детей с ДБТ, такие как короткая шея (11,70%), повышенная кровоточивость (8,51%), аномалия прикуса (6,38%о), плоская спина (4,26% ) и др., у здоровых детей не отмечались вовсе.
Вес проявления, отнесенные Т. Милковска-Димитровой и А. Каркаше-вым к главным признакам СТД, встречались у больных с ДБТ достоверно чаще, чем в контроле (рис. 8).
Большинство второстепенных признаков СТД также встречались чаще при ДБТ, чем в контроле (рис. 9). Только, как указано выше, четыре из них (умение свернуть язык в трубочку, периферический дизостоз, нарушение осанки и оттопыренные уши регистрировали чаще у детей контрольной группы).
Таким образом, из главных признаков СТД, у детей с ДБТ превалировали множественный кариес (57,45%), сколиоз (45,74%), нарушение зрения (30,85%), гипермобильность суставов (24,47%), грыжи (23,40%), плоскостопие (20,21%), удлинение и утончение конечностей (19,15%), рецидивирующие носовые кровотечения (17,02%), крыловидные лопатки (13,83%), ранний кариес (8,51%о), повышенная кровоточивость (8,51% ) и плоская спина (4,26%).
Из второстепенных признаков СТД преобладали изменение ногтей (50,00%), диспропорция пальцев кисти (47,87%), секущиеся волосы (40,43%), гипертелоризм сосков, глаз (34,04%), малые мочки ушей (17,02%), искривление мизинцев (15,96%о), эпикант (14,89%), пигментные пятна (13,83%), короткая шея (11,70%), стрии (9,57%) и аномалия прикуса (6,38%).
Все описанные признаки среди больных встречались достоверно чаще (р 0,05), чем в группе контроля.
У здоровых детей достоверно чаще встречались умение свернуть язык в трубочку (68,13%), периферический дизостоз (42,86%), нарушение осанки (26,37%) и оттопыренные уши (8,79%).
Всего у больных с билиарной дисфункцией выявлено 60 наименований признаков диспластического фенотипа, что в 1,5 раза больше, чем у здоровых детей. Суммарно у больных было 756 фенов, что в среднем составило 8,04 на одного ребенка, то есть уровень стигматизации этой группы средний (от 6 до 9 малых аномалий развития). Общее количество признаков у 91 здорового ребенка оказалось в 2 раза меньше (382) и составило в среднем 4,20 на одного ребенка, что соответствует низкому уровню стигматизации (от 0 до 5 малых аномалий развития).
В зависимости от количества выявленных фенов определили уровни стигматизации детей (табл. 11). Отметим, что уровень стигматизации - это условный показатель, включающий суммарные значения всех внешних проявлений соединительнотканной дисплазии (признаков ДСТ и стигм дизэм-бриогенеза), который в качестве скринингового теста позволяет достаточно быстро сориентировать врача любой специальности в отношении возможного наличия ДСТ у пациента и отобрать детей для более точной оценки выраженности соединительнотканной дисплазии.
Принято считать, чго число фенов от 0 до 5 соответствует низкому уровню диспластической стигматизации и является популяционной нормой. Следовательно, можно утверждать, что индивид с таким уровнем стигматизации не имеет соединительнотканной дисплазии. Значимому уровню соответствует количество внешних проявлений СТД более пяти: от 6 до 9 признаков - средний, 10 и более - высокий уровень. У детей с высоким уровнем стигматизации, как правило, есть выраженная соединительнотканная диспла-зия. Для индивидов же со средним уровнем требуется прибегнуть к более точным методам оценки выраженности СТД.
Как видим, в результате этого скринингового теста дети с ДБТ распределились на три подгруппы. Пятая часть пациентов (19,15%) имела минимальный набор проявлений, что позволило сразу констатировать у них отсутствие СТД. У другой пятой части детей (21,28%) зарегистрирован высокий уровень стигматизации, свидетельствующий о безусловном наличии у них СТД. Более половины больных ДБТ (59,57%) имели средний уровень стигматизации, что делало необходимым провести более точную оценку выраженности дисплазии у этой категории детей.
У абсолютного большинство детей контрольной группы (85,71%) зарегистрировали минимальное число фенов, что было в 4,5 раза чаще, чем среди больных ДБТ (р 0,001). В 6 раз реже выявлен средний уровень стигматизаци (14,29%, р 0,001 ), и ни у одного ребенка не зарегистрирован высокий уровень.
Мы не выявили достоверных отличий уровня стигматизации в зависимости от возраста наблюдаемых детей внутри групп (табл. 12). При этом среди больных с ДБТ в допубер гатном и в пубертатном периодах преобладал средний уровень стигматизации (60,00% и 59,42%), частота встречаемости которого в 4-5 раз превосходила таковую у здоровых (р 0,001).
Как можно видеть, внешние признаки СТД имеются у детей обеих групп, но количество обследованных, не имеющих главных признаков или имеющих только один из них, достоверно больше в группе здоровых детей. У больных с ДБТ, наоборот, большинство составляют дети, имеющие 2, 3 и более главных признаков.
При ДБТ отсутствие недифференцированной СТД наблюдалось в 23,40% случаев, что было в 3 раза реже, чем у здоровых детей. Треть больных (28,72%) имели легкую степень СТД, другая треть (29,79%) - среднетя-желую степень и почти у пятой части больных (18,09%) выявили признаки тяжелой соединительнотканной несостоятельности.
Поскольку легкая степень СТД по критериям Т. Милковска-Димитровой и А. Каркашева включает только два признака, то ряд авторов (Буланкина Е.В., 2002, Чемоданов В.В. с соавт., 2004) рекомендуют относить ее к попу-ляционной норме и трактовать как отсутствие соединительнотканной дисплазии. С учетом этого положения детей без СТД, т.е. с таким количеством проявлений, которое относится к популяционнои норме, в контрольной группе было 91,21%, в группе больных с ДБТ — 52,12%. Соответственно детей с СТД было в контрольной группе - 8,79%, а среди больных ДБТ -47,88%.
Уровень летучих жирных кислот в крови и слюне у больных с билиарной дисфункцией
Поскольку в научной литературе отсутствуют сведения об особенностях содержания ЛЖК у детей с ДБТ, то вначале мы изучили их профиль у наблюдаемых пациентов, а затем провели сравнительный анализ уровня ЛЖК в зависимости от наличия у больных признаков дисплазии.
Из представленных в таблице 28 данных следует, что у больных с ДБТ имело место достоверное (р 0,001) повышение концентраций большинства исследуемых ЛЖК в крови по сравнению с контрольными показателями. Так уровень уксусной- кислоты (С2) был в 4 раза выше, чем у здоровых детей, пропионовой (Сз) - в б раз, а масляной (Ct) - в 2 раза выше. Уровень же изомера валериановой кислоты (і-С5) у больных детей достоверно не отличался от такового у здоровых. Суммарное количество ЛЖК у детей с ДБТ (0,413207±0,091 ммоль/л) в 4 раза превышало контрольные значения (0,094914±0,021 ммоль/л).
Повышение абсолютного содержания отдельных ЛЖК и их суммарного количества позволяют говорить об изменении функциональной активности и численности кишечной микрофлоры, в первую очередь резидентных штаммов бактероидов, клостридий и фузобактерий (Ардатская М.Д., 2003). Учитывая, что уксусная кислота является метаболитом не только анаэробной, но в большей части аэробной условно-патогенной микрофлоры, то повышение ее концентрации указывает на увеличение содержания аэробов. Возрастание уровней пропионовой и масляной кислот служит отражением увеличения количества и более высокой активности строгих анаэробов, которые, как известно, участвуют в энтерогепатической циркуляции желчных кислот.
Тенденция к более низкому содержанию изовалериановой кислоты указывает на некоторое снижение протеолитической активности кишечной микрофлоры, но отсутствие статистически значимых различий показателей не позволяет судить о выраженности процесса.
Таким образом, повышение концентраций С2, С3, и С4у детей с ДБТ указывает на количественное увеличение и повышение активности как анаэробной, так и аэробной кишечной микрофлоры. Анализ профилей ЛЖК, то есть относительного содержания отдельных кислот в биологическом субстрате позволяет выявить изменения в видовом составе микрофлоры, продуцирующей ЛЖК (Ардатская М.Д., 2004).
Как видим из таблицы 29, у больных и здоровых детей относительное содержание уксусной кислоты (90,94% и 91,48%) - метаболита аэробной микрофлоры, и суммарный показатель относительного содержания пропио-новой, масляной и изовалериановой кислот (9,06% и 8,52%), продуцируемых строгими анаэробами, достоверно не различались. Полученные данные свидетельствуют о том, что существенных качественных изменений в видовом составе кишечной микрофлоры, иными словами в соотношении аэробов и анаэробов у больных детей не наблюдалось. Однако среди анаэробов доля продуцентов пропионовой кислоты (облигатных и сапрофитных штаммов грамотрицательных бактероидов) в 1,5 раза выше у больных с ДБТ, чем в контроле, а доля продуцентов масляной кислоты в 2 раза ниже. Отмеченное нами более чем пятикратное снижение относительного содержания изовалериановой кислоты в сравнении с контрольными значениями следует объяснить значимым ослаблением выраженности микробного протеолиза у детей с билиарной дисфункцией.
Следовательно, изменение профилей С3, С4 и i-C5 указывает на качественные нарушения анаэробной микрофлоры, что может оказывать влияние на клиническую картину заболевания.
Исследование абсолютных значений микробных метаболитов в крови, выполненное нами, позволяет обсуждать не только количественно-качественные нарушения со стороны кишечной микрофлоры, но и способность печени к утилизации ЛЖК. В частности, повышение концентраций С2, Сз, С4 в крови свидетельствует о тенденции к снижению их утилизации печенью при ДБТ.
Так как уксусная кислота является субстратом для образования ацетил-КоА, вовлекается в цикл Кребса, обеспечивающего энергетические потребности печеночных клеток, то повышение ее абсолютного содержания в крови отражает снижение энергетической активности гепатоцитов.
Повышение абсолютного и относительного содержания пропионовой кислоты свидетельствует о нарушении обмена жирных кислот, так как С3 является одним из промежуточных субстратов их окисления. Кроме того, увеличение уровня пропионовой кислоты указывает на снижение образования в печени метаболитов (пропионил-КоА и/или метилмалонил-КоА), принимающих участие в регуляции углеводного и липидного обменов. Изменение уровня масляной кислоты отражает нарушение биосинтеза жирных кислот и холестерола (Ардатская М.Д. с соавт., 2007).
Отсутствие достоверных изменений абсолютного содержания изовале-риановой кислоты в крови больных указывает на достаточную ее утилизацию гепатоцитами. Это является благоприятным показателем, отражающим сохранность детоксикационной функции печени, поскольку в литературе есть указания на повышение этого изомера в крови при тяжелых поражениях печени и развитии печеночной энцефалопатии (Ардатская М.Д. с соавт., 2004). В то же время суммарное повышение концентраций ЛЖК в крови, выявленное нами у больных с ДБТ, способно повышать токсическую нагрузку на печень.
В слюне, как и в крови больных детей с билиарными дисфункциями отмечено достоверно более высокое содержание уксусной и пропионовой кислот. Уровень масляной кислоты не отличался от такового в контроле, а концентрация изомера валериановой кислоты была в 1,5 раза ниже показателя здоровых детей (табл. 28). Суммарное абсолютное содержание ЛЖК в слюне у пациентов с ДБТ было в 8,8 раз больше, чем у здоровых детей (0,099384±0,021 ммоль/л и 0,011313±0,001 ммоль/л, соответственно).
Сравнение профилей ЛЖК позволило выявить значительные различия относительного содержания метаболитов аэробной и анаэробной микрофлоры в слюне у детей с билиарной дисфункцией (табл. 30).
Как видим, в слюне у больных доля уксусной кислоты, продуцируемой аэробами, составляет 89,19%, что в 1,5 раза выше, чем в контроле (62,54%), а суммарное значение остальных ЛЖК, продуцируемых анаэробами, в 3,5 раза ниже (10,81% и 37,46%о соответственно).
Поскольку для исследования забирался не смешанный секрет ротовой полости, а слюна, то можно полагать, что содержание ЛЖК в слюне и их соотношение к таковому показателю в крови, то есть коэффициент распределения (КР), отражает регуляторную активность гемато-саливарного барьера в отношении рассматриваемых метаболитов. Как известно, увеличение КР свидетельствует о повышении активности барьерных механизмов по задержке метаболита в крови и, соответственно, об уменьшении проницаемости вещества из крови в слюну. И наоборот, уменьшение значений КР указывает на повышение проницаемости вещества в слюну, то есть о снижении активности ГСБ (Платов Ю.П., 1997; Егорова Е.Ю., 2005). Достоверные различия КР кишечных метаболитов у больных и здоровых детей отражают различный характер функционирования гемато-саливарного барьера. КР уксусной и пропионовой кислот были меньше, чем в контроле (р 0,001), что указывало на направленность этих ЛЖК в слюну при билиарной патологии, а повышение КР масляной кислоты по сравнению с контролем свидетельствовало о снижении ее проницаемости в слюну. КР изовалериановой кислоты оказался одинаковым в обеих группах.
Для выявления возможности использования показателей ЛЖК для диагностических целей, нами рассчитаны 95%-е доверительные интервалы их значений у больных с билиарной дисфункцией и у здоровых детей. При расчете доверительных интервалов средних значений ЛЖК в крови и слюне достоверность межгрупповых различий показателей по t-критерию Стьюдента составила 99% (табл. 31).
Прогноз формирования дисфункции билиарного тракта
В клинической практике большое значение имеет не только своевременная диагностика той или иной патологии, но и прогнозирование ее возникновения. Профилактическая направленность здравоохранения определяет особую актуальность выявления детей с предрасположенностью к проявлению билиарных дисфункций до перехода их в хронические (воспалительные) заболевания (холецистит, желчно-каменную болезнь и т.д.).
Необходимость выделения группы риска развития ДБТ обусловлена широкой распространенностью билиарной патологии среди детей. Важным является разработка дифференцированных подходов к медицинскому сопровождению детей в зависимости от факторов риска, что, как мы полагаем, позволит устранить или ослабить действие ряда неблагоприятных «управляемых» факторов.
С целью определения вероятности формирования ДБТ у детей создана прогностическая модель, основанная на формуле Байеса для независимых признаков, методе последовательного анализа Вальда в модификации А.А. Генкина (1964). Рассчитывали прогностический коэффициент (ПК) и коэффициент информативности Кульбака (КИ) для градаций каждого признака. Информативность того или иного признака определяли по сумме информативности его градаций. На основании полученных данных была составлена формализованная таблица с расположением признаков и соответствующих им прогностических коэффициентов в порядке убывания информативности, которая рекомендуется для комплексной оценки риска возникновения билиарных дисфункций у детей (табл. 42). Заключение о неблагоприятном или благоприятном прогнозе принимаются при достижении определенного порога. Наибольшую вероятность риска развития ДБТ (неблагоприятный прогноз) устанавливали в случае, когда прогностический порог превышал +13; средняя вероятность риска развития (группа «внимания») устанавливалась в случаях колебания прогностического порога от —13 до +13; а наименьшая вероятность (благоприятный прогноз) — если прогностический порог составлял менее -13. При использовании данной формализованной таблицы ошибка прогноза составляет 5%.
Как видим, к значимым факторам риска билиарной патологии у детей относятся такие хорошо известные, как перенесенный вирусный гепатит, нарушения в диете, наследственная предрасположенность, гиподинамия, перинатальная патология в анамнезе. Одним из наиболее информативных факторов является и наличие у ребенка недифференцированной СТД.
Поскольку перспектива формирования ДБТ при наличии у ребенка не-синдромной СТД велика, а течение билиарной дисфункции, ассоциированной с мезенхимальной дисплазней наиболее неблагоприятно, чем при ее отсутствии, то мы предлагаем прогностическую таблицу для определения риска формирования ДСТ-ассоциированной дисфункции билиарного тракта (табл. 43), в которой факторы распределены согласно занимаемому рангу.
Большинство факторов сохраняет свое значение в формировании били-арной дисфункции, хотя ранговая их значимость у детей с мезенхимальной несостоятельностью несколько меняется, отражая тем самым влияние указанных факторов не только на формирование ДБТ, но и на формирование соединительнотканной дисплазии. Наиболее значимыми становятся третья и последующие беременности, при которых происходит «накопление» мутагенных факторов, наличие дисплазии соединительной ткани у родителей, возраст матери менее 20 или более 35 лет. Приобретает особую значимость курение матери во время беременности, что отрицательно сказывается на созревании соединительной ткани плода, а затем и ребенка. Для этой категории детей сохраняет свое значение перенесенный вирусный гепатит, нарушения в питании и перинатальные факторы.
Эту таблицу можно использовать для прогнозирования развития ДСТ-ассоциированной билиарной дисфункции, как в общей популяции, так и у детей с уже выявленной дисплазией.
Поскольку нами был определен фенотипический портрет больных с ДСТ-ассоциированной ДБТ, мы оценили прогностическую значимость наиболее часто встречающихся диспластических признаков для выявления вероятности формирования этого варианта билиарной дисфункции (табл. 44).
Высокие значения коэффициентов прогноза и информативности являются подтверждением значимости этих диспластических проявлений для фено-типического портрета больных с диспластикоассоциированной ДБТ. Данная таблица может быть использована для скрининг-диагностики этого клинического варианта билиарной патологии у детей с ДБТ.
Проведенная в главе 3 сравнительная оценка уровня стигматизации, выраженности соединительнотканной дисплазии по Л.Н. Абакумовой и тяжести СТД по Т. Милковска-Димитровой и А. Каркашеву позволила нам разработать алгоритм этапной диагностики несиндромной СТД, включающей три этапа. "
На первом этапе, то есть при встрече врача первого контакта с пациентом учитывается суммарное количество диспластических признаков и стигм дизэмбриогенеза, которое условно называется, уровнем стигматизации. При низком.уровне число признаков не превышает 5, при среднем - варьирует от 6 до 9, а при высоком - составляет 10 и более признаков. У детей низкий уровень соответствует популяционной норме. Дети со средним и высоким уровнями могут быть отнесены в группу риска развития патологии. Эти сведения могут быть получены врачами амбулаторно-поликлинического звена, а также при диспансеризации детей.
На следующем этапе проводится углубленное обследование пациентов со средним и высоким уровнями стигматизации с использованием балльной оценки выявленных признаков по таблице Л.Н. Абакумовой. Сумма баллов не превышающая 12 является вариантом нормы, сумма от 12 до 23 баллов позволяет отнести найденные изменения к умеренно выраженной дисплазии, а свыше 24 баллов - к выраженной дисплазии.
Балльная оценка является более точной, позволяет учесть не только все второстепенные признаки, которые не учитываются длительно используемой классификацией болгарских авторов Т. Милковска-Димитровой и А. Карка-шева, но и оценить выраженность дисплазии.
На третьем этапе проводится полное обследование пациента, включающее выявление внутренних диспластических проявлений, а также показателей метаболизма соединительной ткани.
Предлагаемый подход может быть использован как при осмотре больных детей на приеме у врача, так и при массовых диспансерных осмотрах в детских дошкольных учреждениях и школах, позволяя повысить их объективность и точность, а также установить диагноз в более ранние сроки. Он не требует специальной подготовки ребенка, оборудования, материальных затрат и не несет в себе негативной психо-эмоциональной нагрузки со стороны пациента.
Предложенные формализованные таблицы помогут определить риск возникновения билиарной дисфункции у конкретного ребенка и выделить группу риска по формированию диспластикоассоциированной ДБТ.
Основные направления профилактики ДБТ у детей с дисплазией соединительной ткани должны предусматривать рациональную диету, ЛФК или индивидуализированную кинезиотерапию, массаж в зависимости от локомоторных проявлений СТД, курсы медикаментозной метаболической терапии, направленные на созревание соединительной ткани.
Дети группы риска должны ежегодно осматрива і ься педиатром и врачами-специалистами. При этом учитывается динамика количества и выраженности проявлений дисплазии, которые, как известно, могут изменяться с возрастом детей, отражая либо созревание соединительной ткани либо усугубление диспластического процесса.
Важна санитарно-просветительная работа с детьми и подростками и их родителями, поскольку только убежденность пациентов и членов их семей в необходимости проведения профилактических мероприятий помогут их полному выполнению и, соответственно, более эффективному предупреждению прогрессирования соединительнотканной дисплазии и предупреждению формирования билиарной патологии.
