Введение к работе
Актуальность проблемы. Ведущим методом лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является радикальное хирургическое вмешательство, при котором выживаемость больных с начальными стадиями заболевания достигает 60% [Scagliotti G.V. et al., 2001; Hansen H.H., Bunn P.A., 2005]. В настоящее время основным клиническим интегральным фактором прогноза хирургического метода считается распространенность опухоли (прежде всего поражение внутригрудных лимфатических узлов). Оперативное вмешательство с адекватной медиастинальной лимфодиссекцией позволяет улучшить отдаленные результаты и объективно уточнить степень распространенности опухоли [Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2003].
Особую категорию в лечении НМРЛ составляют больные с III стадией заболевания. Низкие показатели 5-летней выживаемости после хирургического лечения, не превышающие 11,4% [Трахтенберг А.Х. и др., 2003], вследствие распространенности опухолевого процесса обуславливают необходимость сочетания хирургического лечения с системной химиотерапией и/или локальной лучевой терапией. Значение каждого из этих компонентов, так же как и оптимальная последовательность их применения, остается малоизученным.
На современном этапе применения лучевой терапии (ЛТ) при НМРЛ доминирует тенденция существенного увеличения суммарных очаговых доз. Использование нового поколения медицинских ускорителей и разработка новых технологий проведения ЛТ позволяют увеличить дозу на опухоль в три и более раз по сравнению с классической методикой радикальной ЛТ при равной вероятности лучевых повреждений легких и пищевода [Grills I.S. et al., 2003]. Другим направлением высокодозной ЛТ является применение различных режимов гипофракционирования, в том числе и однократного облучения, однако в настоящее время исследования по изучению эффективности и переносимости данных режимов находятся на начальной стадии [Onishi H. et al., 2005]. Таким образом, представляется актуальным использование высоких однократных доз ЛТ при НМРЛ, в том числе и интраоперационно [Calvo F.A., Hoekstra H.G., 2000]. Оптимальной разовой очаговой дозой интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) является доза 15 Гр, облучение проводится при фактически полном экранировании нормальных тканей. При использовании ИОЛТ достоверно уменьшается количество рецидивов на 10–12,5%, повышается 5-летняя выживаемость пациентов в среднем до 30% [Завьялов А.А., 2005; Ходкевич Б.С. и др., 2006].
Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ, имеются недостатки, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного метода в отношении существующих, но нераспознанных отдаленных микрометастазов (у больных с III стадией опухолевого процесса до 60%) [Тюляндин С.А., Полоцкий Б.Е., 2006; Dancewicz M. et al., 2006]. В такой ситуации снизить риск последующего прогрессирования заболевания возможно при использовании системной химиотерапии. Уменьшение размеров первичной опухоли вследствие применения неоадъювантного режима химиотерапии увеличивает шанс выполнения радикальной резекции. До недавнего времени химиотерапии отводилась скромная роль в лечении НМРЛ. Появление новых противоопухолевых препаратов, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин, позволяет существенно повысить эффективность лечения, подтверждением чему служат результаты проведенных рандомизированных исследований при распространенном НМРЛ [Sandler A. et al., 1998; Roszkowsky K., 2000; Betticher D.C. et al., 2003].
Серьезную проблему в хирургии рака легкого представляют осложнения раннего послеоперационного периода, частота которых колеблется в пределах от 12 до 3050% с летальным исходом в 0,69% случаев [Полоцкий Б.Е., 1995; Аллахвердиев А.К., 2003; Бисенков Л.Н. и др., 2005; Dienemann H., Hoffmann H., 2005]. Наиболее грозными осложнениями являются бронхиальные свищи, возникающие у 230% оперированных пациентов [Порханов В.А., 2005; Chan E.C., Lee T.W., 2002]. Столь значительный разброс частоты этих осложнений объясняется неоднородным составом оперированных больных, различием применяемых способов обработки культи бронха, а также различными подходами к вопросам профилактики и реабилитации. Основным недостатком используемых в настоящее время методик является перфорирующий шов, проникающий через слизистую оболочку, тем самым нарушающий биологическую герметичность культи бронха и оптимальные условия для первичного заживления [Algar F.J., Alvarez A., 2001; Javadpour H., Sidhu Р., 2003]. Поэтому решение проблемы снижения послеоперационных осложнений должно быть направлено на совершенствование методов герметизации культи бронха.
В последние годы в России созданы медицинские материалы нового класса на основе никелида титана. Данные материалы проявляют эффект памяти формы и обладают сверхэластичными свойствами, подобными эластичным свойствам тканей организма [Гюнтер В.Э. и др., 1998]. В настоящее время известен первый опыт по использованию новой методики обработки культи резецированного бронха с применением конструкции из никелида титана у пациентов общехирургического профиля [Соколович Е.Г., 2005]. Полученные авторами обнадеживающие результаты указывают на актуальность изучения возможностей этого подхода в условиях комбинированного лечения больных раком легкого.
Таким образом, на современном этапе развития онкологии первостепенное значение в улучшении отдаленных результатов терапии местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого приобретает комбинированный метод лечения. Дальнейшее совершенствование этого метода и разработка новых эффективных способов профилактики осложнений, возникающих на фоне сложной многоступенчатой терапии, будут способствовать уменьшению числа местных рецидивов, случаев отдаленного метастазирования и улучшению качества жизни пациентов.
Цель исследования. Разработать, научно обосновать и клинически апробировать новые программы комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции, интраоперационной лучевой терапии, а также методы коррекции осложнений, возникающих в процессе специального лечения.
Задачи исследования:
-
Изучить непосредственную эффективность и токсичность неоадъювантной химиотерапии, проводимой с использованием современных противоопухолевых препаратов.
-
Оценить степень патоморфоза клеток опухоли после проведенной неоадъювантной химиотерапии.
-
Изучить характер, частоту и степень выраженности осложнений, возникающих после оперативного вмешательства у больных с предоперационной химиотерапией и интраоперационной лучевой терапией.
-
Разработать меры профилактики послеоперационных осложнений.
-
Оценить эффективность методик герметизации культи резецированного бронха с применением материалов из никелида титана.
-
Оценить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения. Выявить корреляционную зависимость между непосредственной эффективностью химиотерапии и выживаемостью пациентов.
-
Изучить качество жизни больных как критерий оценки переносимости и эффективности проводимого комбинированного лечения.
Положения, выносимые на защиту:
-
Комбинированное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию и радикальную операцию в сочетании с интраоперационным радиационным воздействием, улучшает отдаленные результаты у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого. При этом выживаемость больных находится в прямой корреляционной зависимости от непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии.
-
Применение оригинального способа выполнения верхней лобэктомии справа у больных раком легкого позволяет предупредить развитие послеоперационных вентиляционных нарушений со стороны среднедолевого бронха, а использование комплекса медикаментозной антиоксидантно-антипротеолитической профилактической терапии способствует снижению проявлений эндогенной интоксикации и нормализации гемостаза.
-
Использование конструкций и материалов из сплава никелида титана для герметизации культи резецированного бронха позволяет уменьшить количество бронхиальных свищей после выполнения лоб-, билоб-, пневмонэктомий и бронхопластических операций у больных местно-распространенным раком легкого в условиях комбинированного лечения. Рентгенконтрастные свойства компрессионного устройства и кубов из пористого никелида титана позволяют точно локализовать культю резецированного бронха, область межбронхиального анастомоза и поле интраоперационной лучевой терапии при рентгенологическом исследовании.
-
Проведение лекарственного противоопухолевого лечения в предоперационном периоде улучшает качество жизни больных раком легкого по показателям функциональных, симптомных шкал и общего статуса здоровья. В отдаленные сроки наблюдения качество жизни определяется объемом выполненного хирургического вмешательства, а не вариантом проведенного комбинированного лечения.
Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования осуществлена методическая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого, основанного на применении современных режимов неоадъювантной противоопухолевой химиотерапии и высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства, оригинальных способов хирургической и медикаментозной коррекции осложнений, возникающих в послеоперационном периоде. В сравнительном аспекте дана оценка эффективности и переносимости разработанных программ лечения.
Установлено статистически значимое повышение общей эффективности при использовании терапевтического режима гемцитабин/цисплатин в сравнении со схемой паклитаксел/карбоплатин. Число и степень выраженности осложнений: нейтро- и тромбоцитопении, аллергических реакций при проведении системного лечения гемцитабин/цисплатин – были выше относительно больных, пролеченных с использованием схем паклитаксел/карбоплатин и доцетаксел/цисплатин. Такие симптомы, как тошнота/рвота, нефротоксичность, чаще встречались при использовании схем с включением цисплатина, лейкопения в основном выявлялась у больных, пролеченных с использованием таксанов. Выявлено, что химиотерапия в неоадъювантном режиме не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода и не приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного патоморфоза опухоли при неоадъювантном режиме системного противоопухолевого лечения. Показано, что независимо от схемы химиотерапии лекарственный патоморфоз III и IV степени преимущественно выявлен у больных с плоскоклеточным раком легкого высокой степени дифференцировки, при этом I и II степень наблюдалась у пациентов с аденокарциномой легкого и низкодифференцированным плоскоклеточным раком.
Впервые изучена возможность использования материалов на основе никелида титана для герметизации культи резецированного бронха и при бронхопластических операциях в условиях комбинированного лечения. Показано, что компрессионное устройство с эффектом термомеханической памяти формы позволяет сохранить биологическую герметичность культи бронха, а применение пористого мелкогранулированного никелида титана создает оптимальные условия для заживления ее первичным натяжением.
Впервые разработан и клинически апробирован комплексный подход к профилактике послеоперационных осложнений, сочетающий способ выполнения верхней лобэктомии справа и проведение медикаментозной коррекции в периоперационном периоде. Показано, что мобилизация бифуркации трахеи путем пересечения ее связочного аппарата изменяет углы отхождения главного и долевых бронхов справа, тем самым полностью предотвращает вентиляционные нарушения средней доли. Использование антиоксидантно-антипротеолитического комплекса уменьшает лейкоцитарный индекс интоксикации, индекс токсичности, нормализует коагуляционный гемостаз, что позволяет снизить число послеоперационных осложнений.
Впервые на большом клиническом материале в сравнительном аспекте показано, что использование комбинированного лечения с включением неоадъювантной химиотерапии позволяет улучшить безрецидивную и общую выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии по сравнению с группой контроля. Достоверных различий в выживаемости у больных в группах с предоперационной химиотерапией не выявлено. Выживаемость пациентов находится в прямой корреляционной зависимости от непосредственной эффективности химиотерапевтического лечения, гистологического типа опухоли и степени лекарственного патоморфоза, а также от характера метастатического поражения лимфатических узлов средостения.
По материалам исследования изучено качество жизни больных как критерий оценки переносимости и эффективности проводимого комбинированного лечения. Показано, что после химиотерапевтического лечения улучшается общее самочувствие, уменьшаются эмоциональные переживания больного, а также снижается степень выраженности симптомов заболевания. К первому году наблюдения выявлено ухудшение физического функционирования, общего статуса здоровья, что обусловлено хирургическим вмешательством, с тенденцией улучшения этих показателей во второй год наблюдения. Не получено статистически значимых различий показателей качества жизни в зависимости от используемой программы комбинированного лечения.
Практическая значимость. Внедрение в клиническую практику новых способов комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого позволяет уменьшить количество больных с прогрессированием заболевания на 22,6±3,4%, удлинить время безрецидивного периода до 24,8 мес относительно группы контроля – 17,1 мес и повысить общую выживаемость больных на 18,7±3,1%.
В выборе способа комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого следует руководствоваться тем, что при сопоставимой токсичности используемых схем химиотерапии отмечена тенденция к увеличению выживаемости при применении схемы гемцитабин/цисплатин, в связи с чем данная комбинация может рекомендоваться как предпочтительный вариант неоадъювантного режима.
Используемый комплексный подход к профилактике послеоперационных осложнений у больных раком легкого, включающий хирургический и медикаментозный способы их коррекции, снижает количество осложнений в 3,1 раза, позволяет сократить среднее пребывание больных в палате интенсивной терапии в 1,2 раза, а средний послеоперационный койко-день – в 1,5 раза.
Применение в клинической практике материалов на основе никелида титана для герметизации культи бронха и формирования межбронхиального анастомоза у больных раком легкого в условиях комбинированного лечения позволяет полностью предотвратить развитие бронхиального свища при условии, что длина культи бронха после пневмонэктомий должна быть не менее 5–8 мм. Разметка поля интраоперационной лучевой терапии материалами из никелида титана дает возможность точно обозначить поле послеоперационной дистанционной лучевой терапии, в случае развития рецидива заболевания, с учетом нарушенных топографо-анатомических взаимоотношений между органами средостения в результате хирургического вмешательства.
Применение разработанных модулей Европейской организацией исследования и лечения рака (EORTC QLQ–C30, version 3.0 и EORTC–LC13) в оценке качества жизни больных на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки в совокупности с объективными методами позволяет получить дополнительную информацию о психоэмоциональном, физическом состоянии пациента, а также определить частоту и степень выраженности симптомов, связанных как с основным заболеванием, так и с развившимися осложнениями проводимого лечения.
Использование разработанной нами математической модели с учетом непосредственной эффективности, степени лекарственного патоморфоза и гистотипа опухоли позволяет с высокой степенью чувствительности и специфичности определить вероятность 3-летней безрецидивной и общей выживаемости больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
По материалам работы получены 1 авторское свидетельство на полезную модель, 5 патентов и 1 положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение. Материалы настоящего исследования использованы в монографии «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований» (Томск: Изд-во НТЛ, 2006).
Апробация работы. Результаты работы доложены на межрегиональной конференции «Здравоохранение Республики Тыва» (Кызыл, 2004), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004), на заседаниях Томского областного общества онкологов (Томск, 2004–2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе» (Барнаул, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине» (Томск, 2007), на XI Российском национальном онкологическом конгрессе (Москва, 2007), на V региональной конференции «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости» (Санкт-Петербург, 2008), на Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (Москва, 2008), на V съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Ташкент, 2008), на научно-практической конференции «Современные принципы профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований» (Хабаровск, 2008).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликована 61 научная работа, из них – 10 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 241 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 37 рисунками. Библиографический указатель содержит 368 источников, из них 198 отечественных и 170 зарубежных авторов.
![Возможности использования и сравнительная характеристика различных типов хирургических лазеров в лечении больных хроническим гнойным средним отитом [Электронный ресурс]](/i/i/4237/184585.png "Возможности использования и сравнительная характеристика различных типов хирургических лазеров в лечении больных хроническим гнойным средним отитом [Электронный ресурс] Хон Елена Макаровна")