Содержание к диссертации
Введение 5
Глава 1 - Литературный обзор 9
1.1 Жидкофазное каталитическое гидрирование ароматических карбоновых кислот до циклогексанкарбоновых на гетерогенных катализаторах 9
1.2 Конфигурационная изомеризация дизамещенных циклогексанов 21
1.3 Биологическая активность соединений, содержащих циклогексаноильный фрагмент 27
1.4 Спектр фармакологической и биологической активности соединений, содержащих адамантильный радикал 29
Глава 2 - Жидкофазное каталитическое гидрирование алкил ароматических карбоновых кислот 32
2.1 Исследование влияния длины и строения алкильного радикала на скорость гидрирования я-алкилбензойных кислот и изомерный состав 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот з2
2.3 Характеристика и подготовка исходных веществ, методики проведения опытов, методы анализа 49
2.3.2 Аппаратура и методика проведения реакции жидкофазного каталитического гидрирования я-алкилбензойных кислот 51
2.4.5 Получение JV-ацилзамещенных аминокислот по Шоттену Бауману 60
2.4.6 Получение натриевых солей yV-ацилзамещенных аминокислот 62
2.4.7 Синтез 2-метилциклогексанкарбоновой кислоты 63
2.4.8 Получение хлорангидрида 2-метилциклогексанкарбоновой кислоты 63
2.4.9 Получение TV-ацилзамещенных аминокислот на основе 2 метил циклогексанкарбоновой кислоты 64
2.4.10 Получение амидов на основе 2 метилциклогексанкарбоновой кислоты 64
2.4.12 Получение хлорангидрида 4-{трет бутил)циклогексанкарбоновой кислоты 74
2.4.13 Получение Л -ацилзамещенных аминокислот по Шоттену Бауману 74
2.4.14 Получение амидов на основе 4-{трет бутил)циклогексанкарбоновой кислоты 74
2.5 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов 81
2.5.1 Потенциометрическое титрование 81
2.5.2 Установление структуры полученных продуктов методом ИК-спектроскопии 81
2.5.3 Установление структуры получаемых продуктов методом Н ЯМР-спектроскопии спектроскопии 81
2.5.4 Анализ исходных соединений методом газожидкостной хроматографии
Глава 3 - Литературный обзор 83
3.1 Биологическая активность насыщенных гетероциклических карбоновых кислот и их производных 83
3.2 Жидкофазное гидрирование азотсодержащих гетероароматических соединений, содержащих фрагменты пиридина и хинолина 85
Глава 4 - Жидкофазное гидрирование гетероароматических карбоновых кислот 94
4.1 Каталитическое гидрирование пиридинкарбоновых кислот 94
4.2 Синтез сульфонильных производных 4 пиперидинкарбоновой кислоты 96
4.3 Каталитическое гидрирование хинолина, 8-хинолинола и 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты 99
4.4 Характеристика и подготовка исходного сырья 101
4.5 Методики гидрирования пиридинкарбоновых кислот и их гидрохлоридов под давлением 102
4.5.1 Гидрирование 3-пиридинкарбоновой кислоты в присутствии Pt/АЬОз 102
4.5.2 Гидрирование гидрохлорида 3-пиридинкарбоновой кислоты под давлением в присутствии Pt/Al203 104
4.5.3 Кинетические исследования гидрирования 3 пиридинкарбоновой кислоты и ее гидрохлорида 104
4.6 Методики гидрирования хинолина, 8-хинолинола и 2-метил 4-хинолинкарбоновой кислоты 106
4.6.1 Гидрирование хинолина 10 6
4.6.2. Гидрирование 8-хинолинола 106
4.6.3. Гидрирование гидрохлорида хинолина 106
4.7 Методики синтеза производных 4-пиперидинкарбоновой кислоты 108
4.7.1 Получение сульфонильных производных 4 пиперидинкарбоновой кислоты 108
4.7.2 Получение гидрохлорида этилового эфира 4 пиперидинкарбоновой кислоты 109
4.7.3 Сульфонилирование гидрохлорида этилового эфира 4 пиперидинкарбоновой кислоты метансульфохлоридом 109
4.7.4 Получение ІУ-метилсульфонил -пиперидинкарбоновой кислоты 109
4.7.5 Получение амидов Л -сульфонил-4-пиперидинкарбоновых кислот 110
Выводы 112
Перечень использованных сокращений 113
Список использованных источников 114
Приложения 124
Приложение 1. Акт об испытаниях синтезированных продуктов 124
Приложение 2. Н ЯМР- и масс-спектры полученных соединений
Введение к работе
В современной органической химии среди большого разнообразия практически значимых направлений исследований не ослабевает интерес к изучению методов синтеза и функционализации насыщенных карбо- и гетероциклических карбоновых кислот. Этот интерес обуславливается несколькими причинами. Во-первых, данные соединения ввиду наличия карбоксильной группы могут являться эффективным звеном в синтетических схемах. Во-вторых, многие карбо- и гетероциклические соединения обладают биологической активностью, в связи с чем они используются в направленном синтезе лекарственных кандидатов различного действия. Достаточно часто в структуре известных биологически активных агентов содержатся циклические фрагменты адамантаиа, циглогексана, пиперидина, тетра- или декагидрохинолина.
Карбоновые кислоты с вышеперечисленными насыщенными фрагментами могут быть эффективно синтезированы с использованием реакции жидкофазного гидрирования ароматических предшественников в присутствии гетерогенных катализаторов на основе металлов платиновой группы. Несмотря на проведенные большие экспериментальные исследования в области гидрирования ароматических и гетероароматических карбоновых кислот, мало данных о влиянии заместителей в цикле на скорость и состав продуктов реакции, о путях образования конфигурационных изомеров, а также синтетических аспектах выделения индивидуальных изомеров продуктов гидрирования.
Работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР, проводимых по заданию федерального агентства по образованию, по теме "Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения" на 2006-2007 гг. (№ госрегистрации НИР: 0120.0 604209). Цели работы
1. Исследование путей образования цис- и транс-изомеров в реакции жидкофазного гидрирования w-алкилбензойных кислот с помощью кинетических и расчетных методов с целью уточнения механизма реакции.
2. Разработка метода синтеза и функционализации транс-Л-{\-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты.
3. Исследование жидкофазного гидрирования ряда гетероароматических карбоновых кислот, содержащих фрагменты пиридина и хинолина.
Научная новизна
При изучении влияния строения алкильного радикала на скорость в реакции жидкофазного гидрирования «-алкилбензойных кислот кинетическими методами показано, что с увеличением длины и разветвлениости алкильного радикала реакция замедляется. Установлено, что для кислот с радикалами линейного строения в продуктах реакции преобладает нис-изомер, а для кислот с разветвленными радикалами .
С помощью метода молекулярной механики показано, что при гидрировании серии я-алкилбензойных кислот образуется неравновесная смесь цис- и транс-изомеров, то есть в ходе реакции они образуются параллельно, и не происходит их взаимного превращения. Полученные экспериментальные данные позволили объяснить зависимость стереоселективности гидрирования от строения субстрата.
Разработан метод синтеза и выделения транс-Л-(\-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты.
Проведено гидрирование азотсодержащих гетероароматических карбоновых кислот и их гидрохлоридов. Показано, что для гидрохлоридов наблюдается гидрирование • цикла без побочных реакций и с наиболее высоким выходом.
