Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор
Синтез, строение и химические превращения диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов 8
1.1. Методы синтеза диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов 9
1.1.1. Дегидратация диалкил-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфонатов и дезацилирование их ацильных производных 9
1.1.2. Денитрация фосфорорганических нитронитратов 13
1.1.3. Дегидрогалогенирование диалкил-1-галоген-2-нитроэтилфосфонатов 14
1.1.4. Конденсация триалкилфосфитов с 1-бром-1-нитроэтенами...15
1.2. Синтез 2-галоген- и І-ариламино(аминоарил)--нитроэтенилфосфонатов 16
1.3. Строение диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов и их замещенных 18
1.3.1. Диалкил-2-нитро- и 2-галоген-2-нитроэтенилфосфонаты 18
1.3.2. Диалкил-1 -ариламино-2-нитроэтенилфосфонаты 24
1.4. Химические превращения диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов 27
1.4.1. Галогенирование 28
1.4.2. Реакции с аминами и меркаптанами 29
1.4.3. Реакции с СН-кислотами ..31
1.4.4. Взаимодействие с сопряженными 1,3-алкадиенами в условиях реакции Дильса-Альдера 33
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов
2.1. Химия алкил-3-нитроакрилатов (краткая литературная справка).. 36
2.2. Сопряженные нитроалкены в реакциях с индолом и его замещенными (краткая литературная справка) 41
2.3. Синтез и строение бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-3-нитроакрилата и их бромпроизводных 46
2.4. Взаимодействие бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-нитроакрилата с индолом и его замещенными 54
2.5. Реакции бис(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-бром-3-нитроакрилата с индолом и его замещенными 63
2.6. Синтез дихлорэтоксифосфорил- и этоксикарбонилсодержащих триптаминов 83
2.7. Синтез и строение дихлорэтоксифосфорил- и этоксикар-бонилсодержащих нитровинилиндолов 90
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть
3.1. Условия физико-химических исследований 108
3.2. Получение и очистка реагентов и растворителей 113
3.3. Синтез бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-3-нитроакрилата и их бромпроизводных 115
3.3.1. Получение бис(2-хлорэтил)-2-нитро- и 2-бром-2-нитроэтенилфосфонатов 115
3.3.2. Получение этил-3-нитро- и З-бром-3-нитроакрилатов 116
3.4. Реакции бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-нитроакрилата с индолом и его замещенными 119
3.5. Взаимодействие бис(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-бром-З-нитроакрилата с индолом и его замещенными 123
3.6. Гидрирование индолилнитроэтилфосфонатов и индолилнитро- пропаноатов 131
3.7. Дегидрогалогенирование бромсодержащих индолилнитро-этилфосфонатов и индолилнитроакрилатов 133
3.7.1. Синтез дихлорэтоксифосфорилнитровинилиндолов 133
3.7.2. Синтез этоксикарбонилнитровинилиндолов 135
Выводы 137
Литература
- Дегидратация диалкил-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфонатов и дезацилирование их ацильных производных
- Синтез и строение бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-3-нитроакрилата и их бромпроизводных
- Синтез бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-3-нитроакрилата и их бромпроизводных
- Гидрирование индолилнитроэтилфосфонатов и индолилнитро- пропаноатов
Введение к работе
Химия сопряженных нитро- и галогеннитроалкенов является важным фундаментальным направлением современной органической химии. Благодаря сильному электроноакцепторному влиянию нитрогруппы и ее способности легко трансформироваться в другие функции, непредельные нитросоединения широко используются при конструировании практически значимых веществ с заданными свойствами [1-4].
Введение диалкоксифосфорильной или алкоксиксикарбонильной функций в молекулы нитро- и гел*-галогеннитроалкенов предопределяет значительное расширение диапазона синтетических возможностей этих соединений вследствие увеличения электрофильности кратной связи и позволяет рассматривать их как интересные модели для выявления особенностей реакционной способности функционализированных нитроэтенов по сравнению с простейшими представителями, а также для изучения проблем регио- и стереонаправ-ленности реакций с нуклеофилами.
Нитро- и галогеннитроэтены с включенными в их молекулы фосфонатной или карбоксилатной группировками целесообразно использовать, в частности, для получения индолсодержащих веществ, практическая ценность которых определяется сочетанием в их молекулах фармакофорного индольного кольца и ряда групп [NO2, P(0)(OR)2, COOR], являющихся синтетическими предшественниками амино-, фосфоновой и карбоксильной функций. Достаточно отметить, что к лекарственным средствам индольного ряда относятся такие широко известные препараты как кавинтон, арифон, индопан, диазолин, мексамин, ти-моген; индольное кольцо входит в состав многих биологически активных веществ и алкалоидов, а значимость производных триптамина и богатый спектр применения аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот и их эфиров трудно переоценить [5,6].
В связи с вышеизложенным можно констатировать, что необходимость изучения реакций диалкил-2-нитроэтенилфосфоната, алкил-3-нитроакрилата и их бромсодержащих аналогов с нуклеофилами индольного ряда диктуется как
5 теоретическими, так и практическими задачами органической химии, а получение на основе функционализированных нитроэтенов новых производных трип-тамина, в том числе с фосфонатной и карбоксилатной функциями, является перспективным направлением при поиске веществ медицинского назначения.
Целью настоящего исследования является изучение реакций структурно-однотипных 2-нитроэтенилфосфоната, 3-нитроакрилата, а также их бромсодер-жащих аналогов с индолом и его производными, изучение тонкой структуры и некоторых химических превращений полученных веществ.
Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Литературное обобщение "Синтез, строение и химические превращения диалкил 2-нитроэтенилфосфонатов" является предметом рассмотрения первой главы.
Вторая глава посвящена исследованию реакций 2-нитроэтенилфосфонатов и 3-нитроакрилатов с индолом и его замещенными, изучению строения полученных продуктов и синтезу на их основе индолилнитро-этенилфосфонатов и -акрилатов, а также замещенных триптамина с фосфонатной и карбоксилатной функциями.
Третья глава включает описание экспериментальных методик и условий получения физико-химических характеристик.
В выводах сформулированы основные результаты проведенных исследований.
Диссертационное исследование выполнено в соответствии с заданиями Министерства образования РФ по темам кафедры органической химии и проблемной лаборатории нитросоединений РГПУ им. А.И. Герцена (номера гос. регистрации: 01.2.00100778, 01.20.03 04244), в рамках выполнения Гранта Министерства образования РФ (№ Е 02-5.0-102), а также персональных Грантов 2000 и 2003 гг для студентов и аспирантов по исследованиям в области естест-
венных наук Администрации Санкт-Петербурга, Министерства образования России и Российской Академии Наук (№ М.00-2.5Д-456, М03-2.5К-194).
*
Исследования, связанные с определением дипольных моментов изучаемых соединений и их расчетом по векторно-аддитивнои схеме проводились совместно с профессором Э.А. Ишмаевой (Казанский государственный университет), а рентгеноструктурный анализ - совместно с профессором И.А. Литвиновым с сотрудниками (КНЦ РАН), за что автор выражает им искреннюю благодарность.
В диссертации использована главным образом общепринятая номенклатура, соответствующая правилам IUPAC [7,8]. Например, соединения группы А, А' названы как производные фосфоновой [9], а группы Б, Б' как производные пропеновой (а) [10] или акриловой (б) [11] кислот. Префикс бис-применяется для обозначения двух идентичных, одинаково замещенных радикалов, приставка ди- используется для обозначения двух одинаковых незамещенных радикалов [7].
о (СНАО^Р^ ^н Бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфонат [7]
Н N02
А
*
Н5С2ООС н
с=с'
Н N02
Б 1
а. Этил-2-нитропропеноат [10]
б. Этил-р-нитроакрилат (этил 3-нитроакрилат) [11]
(Онао^р.
/С=сч
А'
N'
Бис(2-хлорэтил)-1 -(индол-3-ил)-2-нитроэтенил-фосфонат [7]
^^. rf 4N02 Диэтил-1-(индол-3-ил)-2-нитроэтенилфосфонат [7]
о (h5c2o)2p^c=c/H
V^N> A'
H5C2OOC N02
а. Этил-2-(индол-3-ил)-3-нитропропеноат [10]
^^^N Б' б. Этил-а-(индол-3-ил)-Р-нитроакрилат[11]
\^* ^CH-CH2NH2
^ ^1 ^ Бис(2-хлорэтил)-1 -(индол-3-ил)-2-аминоэтилфос-
N В
фонат [7]
Н5С2ООС
^CHCH2NH2
Г Этил-2-(индол-3-ил)-3-аминопропаноат [7]
В общем виде непредельные структуры типа А', Б' названы винил-индолами [12], а продукты восстановления В, Г - как фосфонат- и карбокси-латсодержащие триптамины или точнее - дихлорэтоксифосфорил- и этоксикар-бонилсодержащие триптамины.
Дегидратация диалкил-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфонатов и дезацилирование их ацильных производных
Как показывает анализ литературных данных, наиболее разработанным и часто применяемым для синтеза простейших нитроэтенилфосфонатов является метод, основанный на использовании в качестве исходных соединений диал-кил-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфонатов. Последние могут быть получены двумя путями: 1) введение нитрогруппы в соединения, содержащие диалкоксифосфорильную группу (образование C-NO2 связи); 2) конденсация двух органических молекул, содержащих в одной нитро-, а в другой - фосфорильную функции (образование С-С связи).
Авторами работ [27-32] установлено, что при нитровании незамещенных диалкилвинилфосфонатов тетраоксидом диазота, протекающем по радикальному механизму, нитрогруппа всегда присоединяется к С2-атому кратной связи; в результате образуются соответствующие вторичные нитроспирты с выходами от 30 до 52%.
Выход целевых продуктов зависит как от природы алкоксигруппы в фос-фонатной функции, так и от условий проведения реакции. Так, при нитровании винилфосфоната в хлористом метилене при температуре 0С и последующей выдержке реакционной смеси в течение 3 часов при температуре 20С был получен диизопропил-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфонат с максимальным выходом (52%); проведение реакции в других условиях не позволило поднять выход выше 40% [15,28а,б]. Лишь позднее авторам работы [33] удалось увеличить выход бис(2-хлорэтил)-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфоната до 50% за счет использования в качестве растворителя хлороформа.
Наличие фенильного заместителя в вицинальном положении к фосфорильной группе в диметил-2-фенилэтенилфосфонате изменяет регионаправлен-ность процесса и приводит к нитроспирту, содержащему нитрогруппу при С1-атоме [27,286].
Оригинальный метод синтеза Р-нитроспирта, содержащего нитрогруппу в гам-положении к фосфорильной, предложен М.В. Васильевой с соавторами [34]; он основан на конденсации нитрометилфосфоната с бензальдегидом в присутствии пиперидина:
Конденсация ацилфосфонатов с нитроалканами в присутствии оснований [13,14,31,35-37] приводит к большой серии третичных фосфорилированных нитроспиртов, содержащих алкильные и арильные заместители в гем-по-ложении к фосфорильной или нитрогруппам; их выходы колеблются от 15 до 76%.
Детальное изучение этой реакции позволило Г.М. Баранову [35] найти оптимальные условия ее проведения, которые заключаются в следующем: 1) использование в качестве катализирующих агентов минимальных количеств органических аминов; 2) проведение реакции при температуре 30-3 5 С и завершение её при комнатной температуре в течение 2-3 дней или при нагревании в течение 2 часов при 45-50С; 3) обработка реакционной смеси раствором бисульфита натрия с последующей экстракцией продукта органическим растворителем (бензолом) и перекристаллизацией его из смеси четыреххлористого углерода и гексана.
Позднее А.В. Сердюковой был расширен ряд фосфорилированных нитро-спиртов, синтезированных этим способом [36,37]. Ею осуществлен синтез дии-зопропил-1-гидрокси-1-фенил-2-нитроэтилфосфоната с выходом 64% по несколько видоизмененной методике - конденсацией диизопропилбензоил-фосфоната с натриевым производным нитрометана в ледяной уксусной кислоте во избежание разрыва С-Р связи, часто наблюдаемого в условиях основного катализа [35].
Таким образом, благодаря работам Г.М. Баранова и В.В. Перекалина фосфорорганические 3-нитроспирты стали вполне доступными соединениями и были рекомендованы в качестве исходных реагентов для синтеза нитроэтенил-фосфонатов.
Теоретически нитроэтенилфосфонаты могут быть получены как дегидратацией нитроспиртов, так и путем дезацилирования их ацильных производных [19]. Однако в большинстве случаев осуществить синтез фосфорилированных нитроалкенов путем дегидратации диалкил-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфонатов пентаоксидом дифосфора, фталевым ангидридом и другими дегидратирующими агентами авторам работы [15] не удавалось, что по их мнению, связано с меньшей прочностью связи С-Р (271.7 кДж/моль) по сравнению с Р-О (359.48 кДж/моль) и С-0 (355.3 кДж/моль). Лишь при обработке третичных нитроспир-тов тионилхлоридом в присутствии пиридина был достигнут положительный результат [15,27]. В этом случае при любом соотношении взаимодействующих реагентов образуется нитроэтенилфосфонат с выходом 38-59%; продукт гало-генирования при этом не выделяют.
Большинство фосфорорганических нитроалкенов легко получается из соответствующих нитроспиртов двустадийно: проводят ацилирование нитро-спиртов уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты и их последующее дезацилирование [13-15,27,28а,31,38].
Процесс дезацилирования ацильных производных фосфорилированных нитроспиртов, приводящий к нитроэтенилфосфонатам с выходами до 90%, легко протекает в присутствии кальцинированной соды в безводном бензоле [15,35]. Применение в качестве дезацилирующих средств двууглекислой соды или органических аминов снижает выход нитроэтенилфосфонатов. К сожалению, этот способ не позволяет синтезировать нитроэтенилфосфонаты, имеющие заместители в гем-положении к нитрогруппе, что по данным работы [15] связано с трудностью получения соответствующих ацильных производных. Таким образом, для получения фосфорорганических нитроалкенов из третичных нитроспиртов предпочтительнее применять одностадийный метод дегидратации с использованием тионилхлорида и пиридина. Однако при использовании вторичных нитроспиртов в качестве исходных соединений, удобнее проводить синтез нитроалкенов через ацетильные производные. Этот способ, несмотря на двустадииность, позволяет получить широкий ряд целевых продуктов с достаточно хорошими выходами.
Синтез и строение бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-3-нитроакрилата и их бромпроизводных
Анализ приведенных в литературе способов получения диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов [15,21-23] позволяет отдать предпочтение при синтезе бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната (1) методу, разработанному ранее на кафедре органической химии РГПУ им. А.И. Герцена и включающему три стадии: 1) нитрование винил фосфоната тетраоксидом диазота; 2) ацилирование образующегося нитроспирта; 3) дезацилирование ацильного производного [33].
Синтез 2-бром-2-нитроэтенилфосфоната (2) осуществлялся в две стадии по методике [22]: 1) бромирование нитроэтенилфосфоната (1) в уксусной кислоте; 2) дегидрогалогенирование образующегося дибромида (самопроизвольно). Выходы полученных по этой схеме бис(2-хлорэтил)-2-нитро- и -2-бром-2-нитроэтенилфосфонатов (1,2) составляют 75 и 78%, а их спектральные характеристики идентичны описанным в литературе [22,23].
Существенно, что модификация условий нитрования этилакрилата (проведение реакции в дихлорэтане при -5-f- -10С, вместо абсолютного эфира при 0С по методике Г. Шехтера [65]) позволила увеличить выход нитроспирта (3) с 27 до 85%. Этил-3-нитроакрилат (5) был выделен с выходом -68% в результате дезацилирования этил-2-ацетокси-З-нитропропаноата (4). Последний получали путем кипячения нитроспирта (3) в уксусном ангидриде в течение 1.5 ч практически с количественным выходом и без предварительной очистки выдерживали в присутствии каталитических количеств карбоната натрия при температуре 110-120С в течение 15 мин. После отгонки уксусной кислоты в вакууме водоструйного насоса сырой продукт перегоняли на масляном насосе при остаточном давлении 1-2 мм.рт.ст. В результате получали чистый этил-3-нитроакрилат (5) с выходом 68%.
Параметры ИК и ПМР спектров полученного образца этил-3-нитроакри-лата (5) полностью соответствуют данным, приведенным в работе [63], причем они достаточно близки соответствующим спектральным характеристикам 2-нитроэтенилфосфоната (1) [23].
Бромирование этил-3-нитроакрилата в уксусной кислоте при 16-18С в течение 16 ч приводит к соответствующему дигалогениду (6), который в отличие от аналогичных фосфорилированных дигалогенидов, теряющих НВг при непродолжительной выдержке (при этой же температуре) [21,22], является достаточно устойчивым соединением и может храниться длительное время.
Данные элементного анализа дигалогенида (6) подтверждают его состав, а параметры ИК и ЯМР Н спектров соответствуют приписываемой структуре. Так, в ИК спектре дибромида (6) (рис. 1) присутствуют полосы антисимметричных (1580 см"1) и симметричных (1350 см"1) колебаний несопряженной нит-рогруппы, а также полоса валентных колебаний карбонильной группы сложно-эфирной функции при 1750 см"1. Спектр ЯМР Н этил-2,3-дибром-3-нитропропаноата (6) содержит сигналы протонов этоксигруппы при 4.25 м.д. (ОСН2), 1.25 м.д. (СНз), а также дублеты метановых протонов при 4.85 м.д. (СН-СООС2Н5) и 6.20 м.д. (CHN02) /рис. 21.
Спектр ЯМР Н этил-2,3-дибром-3-нитропропаноата (6) (CDC13) Дегидрогалогенирование этил-2,3-дибром-3-нитропропаноата (6), осуществляемое триэтиламином в абсолютном эфире при температуре 0С, позволило получить этил-3-бром-З-нитроакрилат (7) с выходом 73%. Соединение (7) является сильным лакриматором и представляет собой желтоватое подвижное масло с резким запахом. Масс-спектр гем-бромнитроакрилата (7) обнаруживает присутствие соответствующего молекулярного иона (М 224/М+ 225, 223); данные элементного анализа подтверждают его состав, а параметры ИК, УФ и ЯМР ]Н спектров (табл. 7, рис 3,4) соответствуют приписываемой структуре. Так, ИК спектр этил-3-бром-З-нитроакрилата (7) содержит полосы поглощения, соответствующие колебаниям сложноэфирного карбонила при 1735 см"1 и кратной связи при 1630 см"1, а также полосы при 1560 см"1 и 1310 см"1, обусловленные валентными колебаниями сопряженной нитрогруппы (табл. 7, рис. 3).
Спектр ЯМР !Н этил-3-бром-З-нитроакрилата (7) (CDCb) Увеличенное значение AVNO2 ( 250 СМ"1), вызванное повышением частоты антисимметричного и понижением частоты симметричного колебаний нитрогруппы (по сравнению с численным значением этого параметра у исходного этил-3-нитроакрилата (5) AVNOI 190 СМ" ), связано с влиянием атома галогена и характерно для аналогичных структур, содержащих в гем-положении к нитрогруппе ещё одну акцепторную функцию [50]. Спектр ЯМР !Н соединения (7) (табл. 7, рис. 4) содержит слабопольный синглетный сигнал олефинового протона при 7.65 м.д., а также мультиплеты протонов этоксикарбонильной группы при 1.35 м.д. (т, СНз) и 4.30 м.д. (кв, 0(). Сопоставление величин химсдвигов сигналов протонов НА И НВ (табл. 7) в ряду исследуемых нами соединений (1,5 и 2,7) и слабопольное расположение олефинового протона Нв (7.65 м.д.) в спектре вещества (7) указывает на его цис - ориентацию по отношению к нитрогруппе. Этот критерий широко используется при определении геометрии функционали-зированных нитроалкенов, поскольку для конкретных изомерных пар нитроал-кенов было замечено, что переход от транс- к ї/ис-расположению вицинального олефинового протона по отношению к нитрогруппе сопровождается существенным слабопольным смещением его сигнала [111-114].
В УФ спектре гети-бромнитроакрилата (7) имеется полоса поглощения при А-макс 265 нм (є 4400); в той же области поглощает и Z-бромнитроэте-нилфосфонат (2), геометрия которого ранее однозначно установлена авторами работы [23]. Совокупность приведенных спектральных данных позволяет приписать гам-бромнитроакрилату (7) Z-конфигурацию, т.е. /иранс-расположение нитро- и карбоксилатной функций.
Следовательно, полученные по известным (1,2), модифицированным (5) или впервые разработанным нами (7) методикам 2-нитроэтенилфосфонат (1), 3-нитроакрилат (5) и их гем-бромнитропроизводные (2,7) являются вполне доступными соединениями; они получаются с хорошими выходами при простом аппаратурном оформлении синтезов.
Синтез бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-3-нитроакрилата и их бромпроизводных
К раствору 23.30 г (0.1 моль) винилфосфоната в 30 мл абсолютного хлороформа при интенсивном перемешивании прибавляли по каплям раствор 9.20 г (0.1 моль) тетраоксида диазота в 25 мл абсолютного хлороформа при 0 -s- -3С. Реакционную смесь выдерживали 0.5 часа при указанной температуре; далее 3 часа при 18-20С и затем к ней прибавляли 20 мл метанола. После выдержки раствора в течение 1 часа при той же температуре растворитель отгоняли на роторном испарителе, к остатку добавляли четыреххлористый углерод до полного растворения масла и оставляли на сутки в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, сушили и получали 13.62 г (46%) белых кристаллов бис(2-хлорэтил)-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфоната, т.пл. 85-86С (из смеси хлороформ : гексан 2:1). Лит. т.пл. 86-88С (из смеси хлороформ : гексан 2:1), выход 40% [29].
Реакционную смесь, состоящую из 10.36 г (0.035 моль) бис(2-хлорэтил)-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфоната, 7.14 г (0.07 моль) свежеперегнанного уксусного ангидрида и 2 капель серной кислоты, нагревали на кипящей водяной бане в течение 3 часов, затем охлаждали до 20С и добавляли 5 мл ледяной воды. Органический слой отделяли; водный слой трижды экстрагировали бензолом. Бензольные вытяжки соединяли с органическим слоем, промывали 2%-ным раствором соды, водой и сушили сульфатом магния. Растворитель отгоняли и после перекристаллизации остатка из смеси хлороформтексан (2:1) получали 9.46 г (80%) бис(2-хлорэтил)-1-ацетокси-2-нитроэтилфосфоната в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 55-57С (лит. т.пл. 56-57С, выход 60% [15]).
К раствору 10.82 г (0.032 моль) бис(2-хлорэтил)-1-ацетокси-2-нитро-этилфосфоната в 85 мл абсолютного бензола добавляли 2.9 г безводного карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивали 1 час при 30-3 5 С (до окончания выделения СОг). Полученный раствор промывали водой и сушили сульфатом магния. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, а остаток хроматографировали на кремниевой кислоте. Из фракций, вымываемых бензолом и хлороформом, выделяли 6.67 г (75%) бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната (1) в виде малоподвижного желтого масла, которое при хранении в холодильнике закристаллизовалось, т.пл. 28-30С. (Лит. т. пл. 26-28С, выход 72% [15]). Бис(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенилфосфонат(2) К раствору 5.00 г (0.018 моль) бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната (1) в 20 мл ледяной уксусной кислоты прибавляли 2.88 г (0.018 моль) брома и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 суток. Затем раствор упаривали на роторном испарителе, остаток экстрагировали бензолом, промывали водой, сушили безводным сульфатом магния. После удаления растворителя оставшееся масло (6.90 г) хроматографировали на силикагеле и из фракции, вымываемой смесью бензол:хлороформ (1:1), выделяли 5.01 г (78%) бис(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенилфосфоната (2) в виде светло-оранжевого масла, которое при хранении закристаллизовалось, т.пл. 30-31 С (лит. т.пл 31-32С, выход 78% [22]). 3.3.2 Получение этил-3-нитро- и З-бром-3-нитроакрилатов Этил-2-гидрокси-З-нитропропаноат (3) (по аналогии с модифицированной методикой [65])
К раствору 30.00 г (0.3 моль) этилового эфира акриловой кислоты в 33 мл абсолютного дихлорэтана прибавляли по каплям раствор 27.60 г (0.3 моль) тет раоксида диазота в 22 мл абсолютного дихлорэтана. Смесь выдерживали при интенсивном перемешивании и температуре -5-Ї—10С в течение 5 ч. Затем медленно повышали температуру до 18-20С, перемешивание продолжали при этой температуре еще 2-2.5 ч. и прибавляли 30 мл метанола. После выдержки полученного раствора в течение часа растворитель отгоняли на роторном испарителе, остаток растворяли в эфире (75 мл), эфирный раствор промывали 20%-ым водным раствором мочевины и сушили безводным сульфатом магния. Эфир удаляли на роторном испарителе и после выдержки масла в течение 10-12 ч. при температуре О-s—2С получали 41.56 г (85%) этил-2-гидрокси-З-нитропро-паноата (3) в виде белых кристаллов с т.пл. 35-36С. Найдено, %: С 36.78, 36.76; Н 5.48, 5.50; N 8.50, 8.54. C5H9N05. Вычислено, %: С 36.81; Н 5.52; N 8.59. ИК спектр, СИСЬ, v, см"1: 1570, 1380 (N02), 1750 (С=0), 1010, 1170 (С-О-С), 3150-3570 (ОН). Спектр ПМР, CDC13, 5, м.д.: 1.24 (СН3), 3.36 (СН), 4.19 (ОСН2), 4.62 (CH2N02). Этил-2-ацетокси-3-нитропропаноат(4) (по модифицированной методике [65])
Реакционную смесь, состоящую из 5.70 г (0.035 моль) этил-2-гидрокси-З-нитропропаноата (3) и 7.14 г (0.070 моль) свежеперегнанного уксусного ангидрида, кипятили в течение 1.5 часов. К охлажденной смеси добавляли 40 мл бензола; бензольный раствор промывали водой (2 30 мл), сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток (5.9 г) перегоняли под вакуумом и выделяли 4.30 г (60%) этил-2-ацетокси-З 20 нитропропаноата (4), т.кип. 90С/2-3 мм. рт. ст.; nD 1.4565. ИК спектр, СНСЬ, v, см"1: 1570,1380 (N02), 1750-1800 (С=0), 1020, 1180 (С-О-С). Найдено, %: С 40.88,40.90; Н 5.27, 5.30; N 6.75, 6.77. C7H„N06. Вычислено, %: С 40.98; Н 5.37; N 6.83. Этил-3-нитроакрилат (5)
Реакционную смесь, состоящую из 20.50 г (0.1 моль) этил-2-ацетокси-З-нитропропаноата (4) и каталитического количества карбоната натрия (20 мг) нагревали на масляной бане 15 минут, затем охлаждали и растворяли в 50 мл бензола; бензольный раствор промывали водой и сушили над безводным суль 118 фатом магния. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток (10.40 г) перегоняли под вакуумом и выделяли 9.86 г (68%) этил-3 нитроакрилата (5) в виде подвижного желтого масла, т.кип. 68-69С/2-3 мм. рт.
К раствору 0.73 г (0.005 моль) этил-3-нитроакрилата (5) в 7 мл ледяной уксусной кислоты прибавляли 0.80 г (0.005 моль) брома. Реакционную смесь выдерживали при 18-20С в течение 16 часов. Затем растворитель отгоняли на роторном испарителе, остаток (1.50 г) хроматографировали на силикагеле и из фракции, вымываемой смесью бензолгхлороформ (1:1), выделяли 1.49 г (98%) этил-2,3-дибром-3-нитропропаноата (6) в виде подвижного желтого масла (Rf 0.94).
Гидрирование индолилнитроэтилфосфонатов и индолилнитро- пропаноатов
К раствору 0.68 г (0.002 моль) этил-3-бром-2-(индол-3-ил)-3-нитропро-паноата (20а,б) в 7 мл абсолютного бензола добавляли 0.16 г (0.002 моль) пиридина. Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при температуре 16-18С. Затем растворитель отгоняли на роторном испарителе и остаток хроматографи-ровали на силикагеле. Різ фракции, вымываемой бензолом, выделяли 0.50 г смеси исходного вещества (20а,б) и продукта дегидрогалогенирования (по данным ЯМР Н); смесь не удалось разделить при повторном хроматографирова-нии.
Исчерпывающее дегидрогалогенирование не удается провести в бензоле при-сутствии пиридина при увеличении продолжительности реакции до 48 ч, а также и при использовании этилового эфира в качестве растворителя.
К раствору 1.36 г (0.004 моль) этил-3-бром-2-(индол-3-ил)-3-нитропро-паноата (20а,б) в 10 мл абсолютного эфира прикапывали при перемешивании раствор 0.40 г (0.004 моль) триэтиламина в 5 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь кипятили в течение 2.5 часов. Затем отфильтровывали бромистово-дородную соль триэтиламина, отгоняли растворитель на роторном испарителе и к остатку добавляли 3-4 мл абсолютного эфира. Выделившиеся оранжевые кристаллы промывали эфиром и отделяли на пористой пластинке. Получали 0.57 г (55%) оранжевых кристаллов этил-2-(индол-3-ил)-3-нитроакрилата (33), т.пл. 168-169С (из метанола).
К раствору 1.78 г (0.005 моль) этил-3-бром-2-(1-метилиндол-3-ил)-3-нитропропаноата (21а,б) в 10 мл абсолютного эфира прикапывали при перемешивании раствор 0.51 г (0.005 моль) триэтиламина в 5 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь кипятили в течение 2 часов. Затем отфильтровывали бро-мистоводородную соль триэтиламина, отгоняли растворитель на роторном испарителе и к остатку добавляли 2-3 мл абсолютного эфира, выделяли 0.20 г желтых кристаллов; остаток 0.76 г хроматографировали на силикагеле. Из первой фракции бензола выделяли 0.67 г маслообразного вещества, (Rf 0.81), которое при добавлении 3-4 мл абсолютного метанола закристаллизовалось. Общий выход этил-2-(1-метилиндол-3-ил)-3-нитроакрилата (34) после перекристаллизации из метанола составлял 0.87 г (64%). Это ярко-красные кристаллы с т.пл. 120-121 С (из метанола).
Найдено, %: С 61.74, 61.70; Н 5.62, 5.61; N 10.15, 10.17. СмН О Вычислено, %: С 61.31; Н 5.11; N 10.22.
К раствору 0.36 г (0.001 моль) этил-3-бром-2-(2-метилиндол-3-ил)-3-нитропропаноата (23а,б) в 10 мл абсолютного эфира прибавляли при пер-мешивании раствор 0.10 г (0.001 моль) триэтиламина в 10 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь кипятили в течение 2 часов. Затем отфильтровывали бромистоводородную соль триэтиламина, отгоняли растворитель на роторном испарителе и выделяли 0.22 г (79%) этил-2-(2-метилиндол-3-ил)-3-нитро-акрилата (35) в виде бордовых кристаллов с т.пл. 164-165С (из метанола). Найдено, %: С 61.53, 61.52; Н 5.18, 5.20; N 10.37, 10.35. Ci4H,4N204. Вычислено, %: С 61.31; Н 5.11; N 10.22.
1. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия структурно однотипных бис(2-хлорэтил)2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-нитро акрилата, а также их бромпроизводных с индолом и его 1- и 2 алкилзамещенными. Найдены оптимальные условия осуществления этих ре акций и выявлены основные закономерности:
реакции идут при эквимольном соотношении реагентов в среде органических растворителей при комнатной температуре в отсутствие катализаторов;
все процессы протекают регионаправленно с участием атома С3 индоль-ного кольца и (3-углеродного атома нитровинильного фрагмента изучаемых нитроалкенов;
наибольшую активность в ряду исследуемых нитроэтенилфосфонатов и нитроакрилатов проявляют их бромсодержащие представители;
продукты взаимодействия 2-бром-2-нитроэтенилфосфонатов и З-бром-3-нитроакрилатов с индолами образуются, как правило, в виде смеси эритро-и /ярео-диастереомеров с преимущественным (особенно для фосфорилиро-ванных аддуктов) содержанием эритро-формы.
2. Разработан препаративно удобный метод синтеза этил-3-бром-З-нитро-акрилата и установлена его Z-конфигурация; усовершенствован способ получения этил-3-нитроакрилата.
3. Впервые синтезированы оригинальные представители нитроэтенов индоль-ного ряда с фосфонатной и карбоксилатной функциями, которые могут быть рекомендованы в качестве перспективных электронодефицитных синтонов для конструирования разнообразных потенциально биологически активных структур с целью создания препаратов медицинского назначения.
![Синтез, строение и реакции бордифторидных комплексов производных дегидрацетовой кислоты и пиридо [1,2-a] индола](/i/i/4400/477630.png "Синтез, строение и реакции бордифторидных комплексов производных дегидрацетовой кислоты и пиридо [1,2-a] индола Тамбов, Константин Викторович")
![Синтез 2,6-дигидронафто[1,2,3-sd]индол-6-онов](/i/i/4322/391024.png "Синтез 2,6-дигидронафто[1,2,3-sd]индол-6-онов Береснев Вячеслав Александрович")
![Новые реакции 2,3-дигидрофуро[3,2-С]кумарин-3-ОНА, его арилиден- и циннамилиден-производных](/i/i/4432/382125.png "Новые реакции 2,3-дигидрофуро[3,2-С]кумарин-3-ОНА, его арилиден- и циннамилиден-производных Кондратова Наталья Анатольевна")
