Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакционная способность 2-фурилазолов 6
1.1. Закономерности протонирования гетероциклов пиррольного типа в условиях кислотного катализа. 6
1.2. Реакция нитрования 10
1.2.1. Нитрование фурилилазолов 10
1.2.2. Нитрование фурилазинов 17
1.3. Реакция галогенирования 21
1.4. Реакция сульфирования 28
1.5. Реакция формилирования 30
1.6. Реакция ацилирования 33
1.7. Реакция аминометилирования 36
1.8. Реакция метаплирования 37
Глава 2. Синтез и свойства фурилимидазолов, аннелированных с ядрами бензола, бензимидазола, аценафтена и пиридина 40
Глава 3. Химические свойства конденсированных фурлимидазолов 45
3.1. Метилирование 45
3.2. Реакции электрофильного замещения 52
3.2.1. Реакция нитрования 59
3.2.2. Реакция бромирования 62
3.2.3. Реакция сульфирования 67
3.2.4. Реакция формилирования 69
3.2.5. Реакция ацилирования 73
Глава 4. Экспериментальная часть 80
4.1 .Физи ко-химические измерения 80
4.2. Синтез конденсированных 2-метил- и фурилимидазолов 80
4.3. Метилирование конденсированных фурилимидазолов 83
4.4. Реакции электрофильного замещения в ряду конденсированных фурилимидазолов. 8 7
4.4.1. Реакция нитрования 87
4.4.2. Реакция бромирования 89
4.4.3. Реакция сульфирования 98
4.4.4 Реакция формилирования 101
4.4.5. Реакция ацетилирования 105
4.4.6. Реакция бензоилирования 108
Глава 5. Практическое применение конденсированных фурилимидазолов
5.1. Фотолюминесцентные свойства карбонилпроизводных 2-фурилимидазолов
5.2. Физиологическая активность конденсированных фурилимидазолов
Выводы 118
Литература 120
- Нитрование фурилилазолов
- Синтез и свойства фурилимидазолов, аннелированных с ядрами бензола, бензимидазола, аценафтена и пиридина
- Реакции электрофильного замещения
- Синтез конденсированных 2-метил- и фурилимидазолов
Введение к работе
Среди многообразия гетероциклических систем, интенсивное изучение которых успешно развивается последние годы, еще остается достаточно много интересных и малоизученных областей, к числу которых можно отнести и бигетарилы. Взаимодействие различных по природе гетероциклических ядер, входящих в их состав, оказывает подчас весьма неожиданное влияние на реакционную способность таких соединений, придавая им новые свойства, не характерные для отдельно взятых гетероциклических компонентов. Это относится и к 2-гетарилзамещенным имидазолам. Следует отметить, что производные гетарилимидазолов представляют большой интерес с точки зрения их практического применения в медицине и технике. В частности к ним относятся лекарственные средства [1-4], органические люминофоры [5], антиоксиданты [6,7] фотоматериалы [8]. Поэтому разработка доступных и эффективных методов синтеза указанных гетероциклов и их производных, а также изучение их строения является важной задачей, как в теоретическом так и в прикладном отношении.
В настоящей работе решаются задачи по изучению реакционной способности и взаимного влияния, находящихся в непосредственном сопряжении фуранового ядра и имидазолов, конденсированных с различными ароматическими системами.
ї?одю
сн.
сн3 сн3
yCyu.TOjrj
сн3 сн3
СН3 снз
Среди производных данного класса бигетарилов были изучены методы
синтеза 2-фурилзамещенных имидазолов [9,10] и бензимидазолов [11-13]. Однако, учитывая, что проблема общих препаративных методов и строения указанных соединений достаточно актуальна [11], нами предпринята попытка, обобщить имеющиеся данные и на их основе провести сравнительный анализ реакционной способности соединений данного класса.
В работе рассмотрены методы синтеза указанных соединений, их реакционная способность по фурановому и конденсированным с имидазолом ядрам, осуществлены превращения, протекающие при действии электрофильных реагентов, а также, с использованием квантово-химических и спектральных методов, изучены различные свойства полученных соединений.
Диссертация состоит из пяти глав. В первой главе представлен литературный обзор, посвященный реакционной способности 2-фурилазолов и азинов, содержащих электроноакцепторную группу. Во второй главе описываются методы синтеза конденсированных фурилимидазолов. В главе III обсуждаются полученные результаты по строению и реакционной способности 2-фурилимидазолов. В главе IV содержится описание экспериментальной части работы. В пятой главе приведены данные о фотолюминесцентных свойствах, а в приложении- результаты биологических испытаний некоторых синтезированных соединений. В конце диссертации приведены выводы и список цитируемой литературы.
Нитрование фурилилазолов
Общие методы и закономерности нитрования пятичленных гетероциклов пиррольного типа во многом сохраняют свою актуальность при переходе к 2-фурилазолам. При нитровании 2-(фурил-2)-имидазо[1,2-а]пиридина нитрующей смесью в качестве основного продукта образуется 3,5-динитропроизводное [26,27]. / ,N0, Oto -п HN03 f N 1 і n HN3 _ Ґ У 1 [1 І1 -NO, W-kAJ Jl"4 kA AJ- Oa Кроме того, образуется 5-нитрозамещенное, нитросульфозамещенные, продукты окислительного замещения и полимеризации, соотношение которых зависит от продолжительности контакта исходного соединения с серной кислотой, ее концентрации, скорости добавления к нитрующей смеси и температуры реакции. Израильские ученые исследовали нитрование 3-(фурил-2)-5-Я-пиразолов в хлороформе эквимолекулярным количеством азотной кислоты [28,29]. Как и следовало ожидать, при -20 С в присутствии серной кислоты нитрованию подвергается только фурановыЙ цикл. 0 -20 "С, CHCL ,N jUo, R= Аг, Het I H Действие смеси концентрированных азотной и серной кислот на 3-метил и 3,4-диметил-5-(2-фурил)пиразолы является первым примером введения нитрогруппы гетарилфураны с помощью этого нитрующего агента. Выходы 5-нитрозамещенных по фурановому кольцу составляют соответственно 81 и 70 %. Пиразольный цикл при этом не затрагивается. Нитрование 3 метил-5-(2-фурил)пиразола ацетилнитратом сопровождается также ацилированием в положение 1 [30].
В тех же условиях, этиловый эфир 3(5)-(2-фурил)пиразол-5(3)-карбоновой кислоты с высоким выходом нитруется в положение 5 фуранового цикла [31]. Нитрование 3-(2-фурил)5-арил(гетарил)изоксазолов эквимолекулярным количеством дымящей азотной кислоты в хлороформе в присутствии небольших количеств H2SO4 приводит только к 5-нитрозамещенным по фурановому кольцу. Если заместителем в положении 5-изоксозольного цикла также является фурильная группа, то образуется смесь изомеров по обоим фурановым кольцам [29].
Действие на 4- алкоксикарбонил-3-метил-5-(2-фурил)изоксазолы смеси азотной кислоты и уксусного ангидрида при 40 С в присутствии треххлористой сурьмы в качестве катализатора приводит к 5-нитрозамещенному по фурановому кольцу с выходом 80 % [32]. Изомерные, описанным выше, 4-(2-фурил)-3-алкоксикарбонилизоксазолы нитруются при -30 С без катализатора в положение 5 фуранового цикла с выходом 72 % [31].
Наиболее изученными бигетарильными системами являются 2-гетарилбензимидазолы. Бензимидазольньш радикал настолько сильно пассивирует гетероциклы пиррольного типа, что очень многие реакции электрофильного замещения долго не удавалось провести. До семидесятых годов большинство производных фурилбензимидазола было получено конденсацией соответствующих о-фенилендиаминов и 5-замещенных фурфуролов. Так нитрование 2-(2-фурил)бензимидазола смесью азотной кислоты и уксусного ангидрида дает лишь небольшое количество 5-нитрозамещенного по фурановому кольцу [33].
В то же время, описанные в работах [10-12], реакции нитрования 1-метил-2-(2-фурил)бензимидазолов действием смеси дымящей азотной кислоты и уксусного ангидрида при 0 С протекают с выходами 60-80 % с образованием, как и следовало ожидать, 5-нитрозамещенного производного по фурановому ядру.
Введение аминогруппы в тиазольный цикл повышает его реакционную способность- Так, 2-амино-4-(2-фурил) и 2-амино-4-(5-нитрофурил-2) тиазолы при действии концентрированной азотной и серной кислот образуют 5,5;-динитропроизводньіе по фурановому и тиазольному циклам [37,38]. 2-Ацетамидо-4-(2-фурил)тиазол при внесении в нитрующую смесь образует динитрозамещенное по положениям 5 фуранового и тиазольного циклов [38], что доказано встречными синтезами: нитрованием в тех же условиях 2-ацетамидо-4-(5 -нитрофурил-2 )тиазола, а также реакцией 5-бромзамещенного последнего с нитритом натрия в уксусной кислоте [39J.
Нитрование амино-, ацетамино-, гидроксиметил, алкоксиметил-(фурил-2)-1,2,4-оксодиазолов смесью азотной кислоты и уксусного ангидрида дает высокие выходы нитрозамещенных по положению 5 фуранового кольца независимо от использования борного ангидрида в качестве катализатора. Одновременно происходит ацетилирование первичной аминогруппы [47-49].
Синтез и свойства фурилимидазолов, аннелированных с ядрами бензола, бензимидазола, аценафтена и пиридина
В большинстве методов, лежащих в основе получения 2-фурилимидазолов различного строения лежит конденсация соответствующих о-диаминов и альдегидов ряда фурана и его изологов, с последующим дегидрированием промежуточно образующихся, имидазолинов. Однако, применение различных дегидрирующих агентов в ходе проведения реакции по разному сказывается на выходе конечных продуктов. Так, простейший представитель конденсированных имидазолов- 2-(2-фурил)бензимидазол и некоторые его производные были синтезированы ранее путем взаимодействия о-фенилендиамина с фурфуролом в водно-спиртовых растворах в присутствии в качестве окислителя ацетата меди (II) [126]. Этот метод синтеза гетарилимидазолов, впервые предложенный Вейденхагеном, имеет ряд недостатков и ограничений: во-первых, требуется большое количество сероводорода для разложения образующейся медной соли и, во-вторых, он может быть успешно применим только в случае достаточно хорошей растворимости в водном спирте образующегося на первой стадии реакции альдимина.
Позже нами был разработан общий метод [127] получения конденсированных 2-гетарилимидазолов из соответствующих диаминов и альдегидов в присутствии ацетата или сульфата меди путем кипячения в 50%-ной уксусной кислоте, с последующим разложением медной соли, действием на ее суспензию в 50% уксусной кислоте тиосульфата натрия при 100 С. Эти условия значительно повышают экологическую чистоту и технологичность процесса.
В работе был предложен метод получения фурилбензимидазолов, заключающийся в кипячении смеси о-фенилендиамина с фурфуролом в среде диметилформамида в присутствии пиперидина [128,129], однако, как показали исследования, применение данного метода для синтеза конденсированных гетарилимидазолов весьма ограниченно. Помимо этого, были предложены методики [130-131], где в качестве дегидрирующего агента применялся нитробензол.
Среди иных способов получения различных гетарилзамещенных имидазолов, качественно отличающихся от предложенных выше, следует отметить модифицированную реакцию Филлипса, нашедшую свое применение в синтезе 2-(2-фурил)имидазола и его тиоаналога, а так же при получении 2-(2-фурил)имидазо[4,5-і]хинолинов. В основе данных методов синтеза лежит реакция соответствующих о-диаминов с карбоновыми кислотами, либо с хлоргидридами иминоэфиров фуран-2-карбоновых кислот [132]. Как показали наши исследования, применение данных методов для синтеза конденсированных гетарилимидазолов нецелесообразно вследствие низкой устойчивости исходных соединений, сложности их получения и незначительности выходов конечных продуктов реакции. Нами экспериментально доказано, что наиболее удобным является метод Б, позволяющий получать указанные 2-фурилимидазолы с выходами 60-70%.
Получение 1,2-диметилимидазо[4,5-і]бензимидазола (9) оказалось возможнымпо методу Г взаимодействием 1,2-диметил-5,6-диамино-бензимидазола с муравьиной кислотой с выходом 67 %. Синтез 2-[Р-(2-фурил)винил]-7-метилимидазо[4,5-г]бензимидазола (10) был осуществлен путем конденсации соединения (9) с фурилакролом сплавлением (способ Д) или кипячением в уксусном ангидриде (способ Е). Ранее Сиркаром и Сееном было изучено взаимодействие 9,10 аценафтенхинона с ароматическими альдегидами в аммиачной среде. Они нашли,что различные ароматические альдегиды при низкой температуре образуют только оксазолы, а при высокой имидазолы или смесь тех и других. П-нитро-, п-окси- и п-метоксибензальдегиды в аммиачной среде дают только имидазолы как при низкой так и при более высокой температуре. Однако получить таким способом ранее не описанный 2 фурилаценафто[9,10]имидазол нам не удалось ни при низких, ни при высоких температурах.
Для получения 2-гетарилаценафто[9,10-ё]имидазолов нами впервые применен способ, состоящий в нагревании хинона и альдегида в растворе ледяной уксусной кислоты в присутствии ацетата аммония. Промежуточным соединением в этой реакции является дииминоацетат. Вероятно, образование диимина является необходимой стадией синтеза имидазола, тогда как образование хинонимина- необходимая стадия при получении оксазола. Стадия 1 заключается в обратимом присоединении диимина к альдимину по типу альдольной конденсации. Стадии 2 и 3 иллюстрируют таутомерные превращения образовавшейся системы. Стадия 4 представляет реакцию обычной циклизации моноацетильного производного о-диамина, дающий дигидроимидазол, который теряет молекулу воды и переходит в имидазол.
При этом мы полагаем, что выход продуктов реакции во многом зависит от степени ацидофобности альдегидов. Так, выход целевого имидазол а (1.1) не превысил 50% вследствие образования значительного количества смолы и побочного продукта красного цвета, который был выделен в чистом виде и по данным спектра ЯМР Н оказался не фурилаценафтооксазолом, как следовало ожидать, а 9,10-аценафтодиимином, что подтверждает предложенный механизм реакции. Так, сигналы иминогруппы в спектре проявляются в виде удвоенного дублета дублетов при 8,58 и 8,35 м.д, с J=8,75 и 8,82 Гц. Ароматические протоны 2 и 7 имеют резонансный сигнал в виде неразделенного дублета дублетов с центром при 8,07 м.д. с J=4,17 Гц, а протоны 3-6 проявляются в виде мультиплета при 7,72 м.д.
Реакции электрофильного замещения
В качестве объектов для изучения реакций электрофильного замещения нами были выбраны соединения (1-6). Но прежде чем приступить к изучению их свойств представлялось интересным рассмотреть особенности строения этих систем, с целью определения степени электрофильного влияния конденсированных имидазолов на л-избыточное фурановое ядро.
Большинство физико-химических и математических методов исследования органических соединений, помимо прикладных задач по установлению структуры веществ, имеет целью изучение и прогнозирование возможного поведения систем в условиях проведения различных по природе реакций. В данной главе предпринята попытка обобщить, полученные с помощью метода спектроскопии ЯМР Н и квантово-химических расчетов, результаты исследования фурилимидазолов, конденсированных с различными ароматическими системами, и на их основе сделать основные теоретические выводы о характере и степени взаимного влияния различных по природе гетероциклов, входящих в состав изучаемых соединений. Основные направления исследований соединений ряда фурана методом спектроскопии ЯМР основываются на сравнении химических сдвигов и констант спин-спинового взаимодействия исходных гетероциклов и их производных. На основании подобного сравнения можно сделать выводы о характере ароматичности фундаментальных гетероциклов пиррольно-го типа, а также, при рассмотрении бигетарилов, оценить влияние различных гетероциклических заместителей в системе.
Для изучения данного явления Паскаль и соавт. [149-150] избрали относительные сдвиги протонов Н (3) и Н (4). Авторы считают, что влияние акцепторных заместителей на химический сдвиг Н (4) складывается из индукционного и мезомерного эффектов, а для Н (3) необходимо учитывать и эффекты анизотропии. Главный вклад электронодонорных заместителей в изменение химических сдвигов Н (3) происходит за счет электростатического индукционного эффекта. Гроновиц с соавт. [151] показали, что влияние заместителей на химические сдвиги протонов Н (3), Н (4) и Н (5) в фуране аналогично их воздействию на сдвиги орто-, мета- и пара-протонов в монозамещенных бензолах и определяется в обоих случаях одними и теми же факторами, что также подтверждается наличием корреляций между относительными сдвигами протонов производных фурана и бензола. На сдвиги Н (5) мало влияют эффекты поля , а мезомерное влияние очень эффективно [151,152]. В то же время, судя по сдвигам Н (3) производных фурана с сильным электроноакцепторным заместителем, мезомерное влияние гетероатома кольца по сравнению с соответствующим N-метилпирролом и тиофеном незначительно [152]. Расчеты показывают, что около 70 % индукционного влияния заместителя в положении 2 передается на Н (5) через пространство, около 20 % - через атом кислорода и лишь несколько процентов - через диеновую систему [153].
На этом фоне большой интерес представляют данные спектров ЯМР Н различных бигетарильных систем (табл. 2). Сравнительный анализ сдвигов протонов фуранового кольца позволяет судить о характере элек-троиоакцепторного влияния азольных заместителей. Как видно из таблицы, величины сдвигов во многом сопоставимы с действием в аналогичных условиях сильных электрофильных частиц ( N02, СООН и т.д.), в тот время как сдвиги протонов в самих азольных заместителях изменяются незначительно.
С целью определения степени влияния различных производных имидазола на фурановое ядро нами был выбран следующий ряд конденсированных 2-фурилимидазолов. Как показали результаты экспериментальных исследований, реакционная способность данных соединений по отношению к электрофиль-ным агентам различна и во многом зависит от ароматической системы, ан-нелированной с имидазольным циклом.
Большинство систем ряда имидазола, как известно, являются типичными представителями я-амфотерных гетероциклов. Таким образом, при рассмотрении особенностей строения изучаемых систем, наибольший интерес представляет определение степени делокализации избыточного л-заряда между находящимся в непосредственном сопряжении фурановым ядром и конденсированными имидазолами. Известно [9-12], что для большинства соединений данного ряда характерно вступление электрофильных заместителей в свободное а-положение фуранового цикла, что может являться критерием оценки электронной плотности в этом фрагменте молекулы. Для решения данного вопроса нами была поставлена задача, колим ственно определить степень электроноакцепторного влияния различных имидазольных заместителей, что, в свою очередь, может стать подтверждением различия реакционной способности изучаемых соединений.
Наиболее ярко данные изменения выражены при рассмотрении 1-метил-2-(2-фурил)имидазо[4,5-і]пиридина (5). Наличие я-избыточного фу-ранового ядра в молекуле способствует увеличению электронной плотности на 5 углеродном атоме пиридинового фрагмента, что в свою очередь находит подтверждение при проведении некоторых электрофильных реакций. Так, например, бромирование в дихлорэтане протекающее, повиди-мому, через нейтральную молекулу идет в 5 положение пиридинового кольца. В кислой среде электрофильной атаке подвергается только фура-новое ядро, однако вследствие его сильной дезактивации дважды протони-рованным имидазопиридиновым фрагментом реакции нитрования и аци-лирования идут с низкими выходами и в чрезвычайно жестких условиях.
Результаты спектроскопии ЯМР Н показывают, что наименьшее воздействие на фурановый цикл проявляется в случае соединения (3). Сопоставление поведения фурилимидазо[4,5-г]бензимидазола (1) с его ви-нильным аналогом (3) в реакциях электрофильного замещения показывает, что они образуют З -замещенные по фурановому кольцу, но превращения соединения (3) протекают значительно быстрее и в более мягких условиях. По-видимому, включение виниленовой группы между ядрами приводит к ослаблению влияния имидазобензимидазольного фрагмента на ядро фура-на. Данные квантово-химических расчетов по методу HF/6-31Y с помощью программы GAMESS [157] электронной плотности на атомах соединений (1) и (3) подтверждают это предположение. Так суммарный отрицательный заряд на фурановом ядре фурилимидазобензимидазола равен (-0,454) в то время как на фурановом кольце соединения (3) он почти вдвое больше (-0,795). Будучи наиболее приближенным по электронным свойствам к не 58 замещенному фурану соединение (3) способно вступать в реакции даже со слабыми электрофильными реагентами, например, реагентом Вильсмайера.
Синтез конденсированных 2-метил- и фурилимидазолов
Спектры ЯМР Н соединений регистрировались на приборе Varian VXR-300 (300 МГц). ИК спектры сняты на приборе Specord М-40. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений проводили методом ТСХ на пластинах с AI2O3 II степени по Брокману (проявление парами иода). Температуры плавления измерялись в капиллярах на приборе ПТП и не подвергались исправлению. К раствору 40 ммоль 1-метил-5,6-диаминобензимидазола в 100 мл 50 % уксусной кислоты добавляют 16 г (80 ммоль) ацетата меди в 200 мл воды и 3.84 г (40 ммоль) фурфурола кипятят 2ч. Реакционную массу охлаждают, осадок медной соли отделяют. Медную соль разлагают действием на ее суспензию в 50%-ной уксусной кислоте тиосульфата натрия при 100 С.
Отфильтровывают сульфид меди. Фильтрат нейтрализуют раствором аммиака, отделяют выпавшее соединение, которое кристаллизуют из изопропилового спирта. Метод Вейденхагена [126]. В раствор 40 ммоль о-фенилендиамина в 75 мл изопропилового спирта вносят раствор 80 ммоль ацетата меди в 200 мл воды, затем прибавляют 40 ммоль фурфурола и нагревают смесь 2 ч на кипящей водяной бане. Образовавшийся осадок медного комплекса отфильтровывают и суспендируют в 100 мл изопропилового спирта. Для его разложения в полученную суспензию в течение 2 ч пропускают ток сероводорода. После чего, удалив сероводород кратковременным кипячением, сульфид меди отфильтровывают и упаривают фильтрат до половины объема. Остаток охлаждают и сильно разбавляют холодной водой. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из спирта.
Смесь 10 ммоль 1-метил-5,6-диаминобензимидазола, 12 ммоль фурфурола, 10 мл диметилформамида и 2-3 капли пиперидина кипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, разбавляют вдвое водой. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Продукт реакции кристаллизуют из водного спирта.
Смесь 50 ммоль 1,2-диметил-5,6-диаминобензимидазола, 33 мл (75 ммоль) муравьиной кислоты и 1-2 мл конц. НО кипятят 2 ч, разбавляют 60 мл воды, нейтрализуют водным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровы вают.
Соединение (9) получено также конденсацией 1,2-диметил-5,6-диаминобензимидазола с уксусным альдегидом по методу В. 1-Метил-2[Р-(2-фурил)винил] 1Н-имидазо[4,5-і]-бензнмидазола (10) сн=с о К раствору 10 ммоль соединения 2,7-диметил-имидазо[4,5-т]бензимидазола в 40 мл уксусного ангидрида добавляют 12 ммоль фурфурола, кипятят 6 ч. Охлаждают, выливают в воду и нейтрализуют раствором аммиака. Выпавший осадок отделяют и высушивают.
Соединение (10) получено также по методу Вейденхагена [126]. Синтез 2-(2-фурил)- и 2-(2-тиенил)-аценафто[9Д0-димидазола (ИД2) Х-О; 12 X=S ГС кипящему раствору 10 ммоль аценафтенхинона в 50 мл уксусной кислоты быстро добавляют 200 ммоль ацетата аммония и 14 ммоль соответствующего альдегида в 10 мл уксусной кислоты. Смесь кипятят 1.5-2 ч и оставляют стоять при комнатной температуре на 2-3 ч. Осадок промежуточного продукта отфильтровывают и промывают 10 мл уксусной кислоты. Фильтрат разбавляют 100 мл холодной воды и нейтрализуют водным раствором аммиака. Кристаллы отделяют, высушивают.
К смеси 10 ммоль фурилимидазола (7-13), 0,62 г (11 ммоль) измельченного в порошок КОН и 10 мл ацетона или диметилсульфоксида (для 7,8,10,13) или N-метилпирролидона (для 9,11,12) при 15-20 С и интенсивном перемешивании прибавляют по кагшям0,68 г (11 ммоль) йодистого метила. Смесь перемешивают при указанной температуре 2 ч, затем выливают реакционную массу в 100 мл воды. Выделившийся продукт отфильтровывают или экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат СаСЬ, и хроматографируют на колонке с окисью алюминия» элюируя хлороформом (дихлорметаном) с целью очистки продуктов реакции или разделения изомеров.
К раствору 10 ммоль соединений (1,2,4,6) в 15 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида при 0 С по каплям добавляют 9,5 г (150 ммоль) азотной кислоты (d 1,5). Реакционную массу перемешивают 1-2 ч, выливают в 100 мл холодной воды и нейтрализуют водным раствором аммиака до рН =7. Выделившийся продукт реакции отделяют, тщательно промывают водой, сушат и хроматографируют на колонке с окисью алюминия, элюируя хлороформом.
